Генные болезни

Генные болезни обусловлены мутациями на генном уровне. Генные болезни очень разнородны по клиническим проявлениям. В настоящее время известно около 4500 таких болезней.

Наследование генных болезней происходит по правилам, впервые описанным Грегором Менделем. Генные болезни могут иметь различные типы наследования: аутосомно-доминантный (табл. 28-1), аутосомно-рецессивный (табл. 28-2), Х-сцепленный доминантный и рецессивный, Y-сцепленный и митохондриальный. Тип наследования мутаций в митохондриальной ДНК непохож на классические варианты.

Многие гены влияют на формирование нескольких признаков (плейотропия), поэтому при мутации какого-либо гена часто наблюдают поражение многих органов. Например, мутация гена HGD (3q21-q23) при алкаптонурии приводит к отсутствию оксидазы гомогентизиновой кислоты и увеличению содержания гомогентизиновой кислоты в организме. При выделении кислоты в большом количестве с мочой последняя становится очень тёмной. Гомогентизиновая кислота откладывается в тканях, придавая синевато-серую окраску склерам и коже. Накопление кислоты в хрящах приводит к развитию тяжёлой артропатии и инвалидизации пациентов.

Напротив, в ряде случаев одинаковая клиническая картина возможна при мутациях различных генов. Известно около 80 локусов изолированной тугоухости с разными типами наследования. Аутосомно-рецессивная тугоухость обычно проявляется тяжёлой степенью потери слуха с рождения ребёнка (полная детская глухота). Она может быть обусловлена мутациями более чем в 30 локусах, многие из них в настоящее время картированы и клонированы.

Мутация гена приводит к нарушению синтеза полипептидов. Основные варианты — количественные аномалии (отсутствие синтеза, его избыток или недостаток) и качественные нарушения — синтез аномальной полипептидной цепи. Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать структурные, транспортные, эмбриональные белки и ферменты. В зависимости от того, контроль какого продукта осуществляет конкретный ген и каков характер нарушений при мутации, соответствующим образом развёртывается патогенез болезни.

В зависимости от нарушенного в результате мутации первичного продукта гена выделяют следующие группы генных болезней.

● Нарушение функций ферментных систем (ферментопатии). Количественный или качественный дефект фермента может вызвать накопление первичного субстрата или промежуточных субстанций, уменьшение количества конечного продукта, усиленное образование продуктов побочных путей метаболизма. Группа наследственных ферментопатий очень велика: лизосомные болезни, гликогенозы, синдромы мальабсорбции, фенилкетонурия и другие заболевания.

● Болезни, связанные с мутациями генов, участвующих в образовании структурных белков — синдромы Марфана, Элерса–Данло, несовершенный остеогенез.

● Болезни, обусловленные патологией транспортных белков. Например, серповидно-клеточная анемия, её причина — мутация, вызывающая замену глутаминовой кислоты на валин в структуре глобина. Это изменяет свойства гемоглобина, он не может присоединять кислород и кристаллизуется при его недостатке. Эритроциты приобретают серповидную форму, возникает их сладж и тромбоз капилляров.

● Патология рецепторов лежит в основе семейной гиперхолестеринемии, витамин-D-резистентного рахита и других болезней.

● Заболевания, обусловленные нарушениями транспорта электролитов через мембранные ионные каналы (наследственные аритмии, муковисцидоз).

● Мутации генов морфогенетического контроля приводят к многообразным врождённым порокам развития. В процессе внутриутробного развития дифференцировка клеток, а затем органогенез происходят путём смены активации и выключения определённых генов в строго ограниченные промежутки времени. При мутации гена морфогенетического контроля нарушена необходимая дифференцировка клеток.