2.2. Физиология женской репродуктивной системы. Менструальный цикл

репродуктивная функция женщин осуществляется прежде всего благодаря деятельности яичников и матки, так как в яичниках созревает яйцеклетка, а в матке под влиянием гормонов, выделяемых яичниками, происходят изменения по подготовке к восприятию оплодотворенного плодного яйца, репродуктивный период характеризуется способностью организма женщины к воспроизводству потомства; продолжительность данного периода от 17—18 до 45—50 лет. Репродуктивному, или детородному, периоду предшествуют следующие этапы жизни женщины: внутриутробный; новорожденное™ (до 1 года); детства (до 8—10 лет); препубертатного и пубертатного возраста (до 17—18 лет). Репродуктивный период переходит в климактерический, в ко­тором различают пременопаузу, менопаузу и постменопаузу.

• Менструальный цикл — одно из проявлений сложных биологических процессов в организме женщины. Менструальный цикл характеризу­ется циклическими изменениями во всех звеньях репродуктивной системы, внешним проявлением которых является менструация.

• Менструации — это кровянистые выделения из половых путей жен­щины, периодически возникающие в результате отторжения функци­онального слоя эндометрия в конце двухфазного менструального цикла. Первая менструация (menarhe) наблюдается в возрасте 10—12 лет, но в течение 1—1,5 года после этого менструации могут быть нерегулярными, а затем устанавливается регулярный менстру­альный цикл.

Первый день менструации условно принимается за первый день мен­струального цикла. Следовательно, продолжительность цикла составляет время между первыми днями двух последующих менструаций. Для 60 % женщин средняя продолжительность менструального цикла составляет 28 дней с колебаниями от 21 до 35 дней. Величина кровопотери в менструаль­ные дни 40—60 мл, в среднем 50 мл. Продолжительность нормальной менструации от 2 до 7 дней.

Яичиики. Во время менструального цикла в яичниках происходит рост фолликулов и созревание яйцеклетки, которая в результате становится го­товой к оплодотворению. Одновременно в яичниках вырабатываются поло­вые гормоны, обеспечивающие изменения в слизистой оболочке матки, способной воспринять оплодотворенное яйцо.

Половые гормоны (эстрогены, прогестерон, андрогены) являются сте­роидами, в их образовании принимают участие гранулезные клетки фолли­кула, клетки внутреннего и наружного слоев. Половые гормоны, синтези­руемые яичниками, влияют на ткани- и органы-мишени. К ним относятся половые органы, в первую очередь матка, молочные железы, губчатое ве­щество костей, мозг, эндотелий и гладкие мышечные клетки сосудов, мио­кард, кожа и ее придатки (волосяные фолликулы и сальные железы) и др. Прямой контакт и специфическое связывание гормонов на клетке-мишени является результатом взаимодействия его с соответствующими рецепторами.

Биологический эффект дают свободные (несвязанные) фракции эстра-диола и тестостерона (1 %). Основная масса яичниковых гормонов (99%)

50

Рис. 2.12. Этапы развития доминантного фолликула.

а — примордиальный фолликул; б — преантральный фолликул; в — антральный фол­ликул; г — преовуляторный фолликул: 1 — овоцит, 2 — гранулезные клетки (зернис­тая зона), 3 — тека-клетки, 4 — базальная мембрана.

находится в связанном состоянии. Транспорт осуществляется специальными белками — стероидосвязывающими глобулинами и неспецифическими транспортными системами — альбуминами и эритроцитами.

Эстрогенные гормоны способствуют формированию половых органов, развитию вторичных половых признаков в период полового созревания. Анд-рогены оказывают влияние на появление оволосения на лобке и в подмы­шечных впадинах. Прогестерон контролирует секреторную фазу менструаль­ного цикла, подготавливает эндометрий к имплантации. Половые гормоны играют важную роль в процессе развития беременности и родов.

Циклические изменения в яичниках включают три основных процесса:

1. Рост фолликулов и формирование доминантного фолликула.

2. Овуляция.

3. Образование, развитие и регресс желтого тела.

При рождении девочки в яичнике находятся 2 млн фолликулов, 99 % которых подвергаются атрезии в течение всей жизни. Под процессом атре-зии понимается обратное развитие фолликулов на одной из стадий его развития. Ко времени менархе в яичнике содержится около 200—400 тыс. фолликулов, из которых созревают до стадии овуляции 300—400.

Принято выделять следующие основные этапы развития фолликула (рис. 2.12): примордиальный фолликул, преантральный фолликул, антраль­ный фолликул, преовуляторный фолликул.

Примордиальный фолликул состоит из незрелой яйцеклет­ки, которая расположена в фолликулярном и гранулезном (зернистом) эпи­телии. Снаружи фолликул окружен соединительной оболочкой (тека-клет­ки). В течение каждого менструального цикла от 3 до 30 примордиальных фолликулов начинают расти, и из них формируются преантральные, или первичные, фолликулы.

51

Преантральный фолликул. С началом роста примордиальный фолликул прогрессирует до преантральной стадии, а овоцит увеличивается и окружается мембраной, называемой блестящей оболочкой (zona pellucida). Клетки гранулезного эпителия подвергаются размножению, а слои текц образуется из окружающей стромы. Этот рост характеризуется повышением продукции эстрогенов. Клетки гранулезного слоя преантрального фолликула способны синтезировать стероиды трех классов, при этом эстрогенов син­тезируется гораздо больше, чем андрогенов и прогестерона.

Антральный, или вторичный, фолликул. Характеризуется дальнейшим ростом: увеличивается число клеток гранулезного слоя, проду­цирующих фолликулярную жидкость. Фолликулярная жидкость накаплива­ется в межклеточном пространстве гранулезного слоя и образует полости. В этот период фолликулогенеза (8—9-й день менструального цикла) отме-чается синтез половых стероидных гормонов, эстрогенов и андрогенов.

Согласно современной теории синтеза половых гормонов, в тека-клет-ках синтезируются андрогены — андростендион и тестостерон. Затем андро-гены попадают в клетки гранулезного слоя, и в них ароматизируются в эстрогены.

Доминантный фолликул. Как правило, один такой фолликул образуется из множества антральных фолликулов (к 8-му дню цикла). Он является самым крупным, содержит наибольшее число клеток гранулезного слоя и рецепторов к ФСГ, Л Г. Доминантный фолликул имеет богато вас-куляризированный тека-слой. Наряду с ростом и развитием доминантного преовуляторного фолликула в яичниках параллельно происходит процесс атрезии остальных (90 %) растущих фолликулов.

Доминантный фолликул в первые дни менструального цикла имеет диаметр 2 мм, который в течение 14 дней к моменту овуляции увеличивается в среднем до 21 мм. За это время происходит 100-кратное увеличение объема фолликулярной жидкости. В ней резко возрастает содержание эстрадиола и ФСГ, а также определяются факторы роста.

Овуляция — разрыв преовулярного доминантного (третичного) фол­ликула и выход из него яйцеклетки. Ко времени овуляции в овоците про­исходит процесс мейоза. Овуляция сопровождается кровотечением из раз­рушенных капилляров, окружающих те ка-клетки. Полагают, что овуляция происходит через 24—36 ч после формирования преовуляторного пика эст­радиола. Истончение и разрыв стенки преовуляторного фолликула проис­ходят под влиянием фермента коллагеназы. Определенную роль играют также простагландины F_2ft и Е₂> содержащиеся в фолликулярной жидкости; протеолитические ферменты, образующиеся в гранулезных клетках; оксито-Цин и релаксин.

После выхода яйцеклетки в полость фолликула быстро врастают обра­зующиеся капилляры. Гранулезные клетки подвергаются лютеинизации: в них увеличивается объем цитоплазмы и образуются липидные включения-Л Г, взаимодействуя с белковыми рецепторами гранулезных клеток, стиму­лирует процесс их лютеинизации. Этот процесс приводит к образованию желтого тела.

Желтое тело — транзиторная эндокринная железа, которая функци­онирует в течение 14 дней независимо от продолжительности менструаль­ного цикла. При отсутствии беременности желтое тело регрессирует.

S52

23 28 5 14 21 28 5

Дни менструального цикла

Рис. 2.13. Содержание гормонов в плазме крови в течение менструального цикла.

Таким образом, в яичнике синтезируются основные женские половые стероидные гормоны — эстрадиол и прогестерон, а также андрогены.

В I фазу менструального цикла, который длится от первого дня менс­труации до момента овуляции, организм находится под влиянием эстроге­нов, а во II (от овуляции до начала менструации) к эстрогенам присоеди­няется прогестерон, выделяющийся клетками желтого тела. Первая фаза менструального цикла называется также фолликулиновой, или фолликуляр­ной, вторая фаза цикла — лютеиновой.

В течение менструального цикла в периферической крови отмечаются два пика содержания эстрадиола: первый —выраженный преовуляторный цикл, и второй, менее выраженный, —в середине второй фазы менструаль­ного цикла. После овуляции во второй фазе цикла основным является прогестерон, максимальное количество которого синтезируется на 4—7-й день после овуляции (рис. 2.13).

Циклическая секреция гормонов в яичнике определяет изменения в слизистой оболочке матки.

Циклические изменения в слизистой оболочке матки (эндометрии). Эндо­метрий состоит из следующих слоев.

1. Базальный слой, который не отторгается во время менструации. Из его клеток в течение менструального цикла образуется слой эндо­метрия.

2. Поверхностный слой, состоящий из компактных эпителиальных кле­ток, которые выстилают полость матки.

3. Промежуточный, или спонгиозный, слой.

Последние два слоя составляют функциональный слой, подвергающий­ся основным циклическим изменениям в течение менструального цикла и отторгающийся в период менструации.

54

В 1 фазе менструального цикла эндометрий представляет собой тонкий слой, состоящий из желез и стромы. Выделяют следующие основные фазы изменения эндометрия в течение цикла;

1) фаза пролиферации;

2) фаза секреции;

3) менструация.

Фаза пролиферации. По мере увеличения секреции эстрадио-ла растущими фолликулами яичников эндометрий претерпевает пролифера-тивные изменения. Происходит активное размножение клеток базального слоя. Образуется новый поверхностный рыхлый слой с вытянутыми труб­чатыми железами. Этот слой быстро утолщается в 4—5 раз. Трубчатые железы, выстланные цилиндрическим эпителием, удлиняются.

Фаза секреции. В лютеиновую фазу яичникового цикла под вли­янием прогестерона увеличивается извилистость желез, а просвет их посте­пенно расширяется. Клетки стромы, увеличиваясь в объеме, приближаются друг к другу. Секреция желез усиливается. В просвете желез находят обиль­ное количество секрета. В зависимости от интенсивности секреции железы либо остаются сильно извитыми, либо приобретают пилообразную форму. Отмечается усиленная васкуляризация стромы. Различают раннюю, сред­нюю и позднюю фазы секреции.

Менструация. Это отторжение функционального слоя эндометрия. Тонкие механизмы, лежащие в основе возникновения и процесса менструа­ции, неизвестны. Установлено, что эндокринной основой начала менструа­ции является выраженное снижение уровней прогестерона и эстрадиола вследствие регрессии желтого тела.

Существуют следующие основные локальные механизмы, принимающие участие в менструации:

1) изменение тонуса спиральных артериол;

2) изменение механизмов гемостаза в матке;

3) изменения в лизосомной функции клеток эндометрия;

4) регенерация эндометрия.

Установлено, что началу менструации предшествует интенсивное суже­ние спиральных артериол, приводящее к ишемии и десквамации эндомет­рия.

В течение менструального цикла изменяется содержание лизосом в клетках эндометрия. Лиэосомы содержат ферменты, некоторые из которых участвуют в синтезе простагландинов. В ответ на снижение уровня прогес­терона усиливается выделение этих ферментов.

Регенерация эндометрия наблюдается с самого начала менструации. К концу 24-го часа менструации отторгается ²/з функционального слоя эндометрия. Базальный слой содержит эпителиальные клетки стромы, яв­ляющиеся основой для регенерации эндометрия, которая обычно к 5-му Дню цикла полностью завершается. Параллельно завершается ангиогенеэ с восстановлением целости разорванных артериол, вен и капилляров.

Изменения в яичниках и матке происходят под влиянием двухфазной деятельности регулирующих менструальную функцию систем: кора большо­го мозга, гипоталамус, гипофиз. Таким образом, выделяются 5 основных звеньев репродуктивной системы женщины: кора большого мозга, гипота­ламус, гипофиз, яичник, матка (рис. 2.14). Взаимосвязь всех звеньев репро­

55

дуктивной системы обеспечива­ется наличием в них рецепторов как к половым, так и к гонадо-тропным гормонам.

О роли ЦНС в регуляции функции репродуктивной систе­мы известно давно. Об этом сви­детельствовали нарушения овуля­ции при различных острых и хро­нических стрессах, нарушение менструального цикла при пере­мене климатогеографических зон, ритма работы; хорошо известно прекращение менструаций в ус­ловиях военного времени. У пси­хически неуравновешенных жен­щин, страстно желающих иметь ребенка, менструации также могут прекратиться.

В коре большого мозга ив экстрагипоталами-ческих церебральных структурах (лимбической системе, гиппо-кампе, миндалине и др.) выявле­ны специфические рецепторы для эстрогенов, прогестерона и андрогенов. В этих структурах происходят синтез, выделение и метаболизм нейропептидов, ней-ротрансмиттеров и их рецепто­ров, которые в свою очередь из­бирательно влияют на синтез и выделение рилизинг-гормона ги­поталамуса.

Во взаимосвязи с половыми стероидами функционируют ней-ротрансмиттеры: норадреналин, дофамин, гамма-аминомасляная кислота, ацетИлхолин, серотонин и мелатонин. Норадреналин сти­мулирует выброс гонадотропин-рилизинг-гормона (ГТРГ) из нейронов переднего гипоталаму­са. Дофамин и серотонин умень­шают частоту и снижают ампли­туду выработки ГТРГ в различ­ные фазы менструального цикла. Яейропептиды (эндогенные опиоидные пептиды, нейропептид Y, кор-тикотропин-рилизинг-фактор и галанин) также влияют на функцию репро­дуктивной системы, а следовательно, на функцию гипоталамуса. Эндоген-

Рис. 2.14. Функция репродуктивной системы (схема).

РГЛГ — рилизинг-гормоны; ОК. — оксито-иин, Прл — пролактин; ФСГ — фолликуло-стимулирующий гормон; П — прогестерон; Э — эстрогены; А — андрогеиы; Р — релак­син; И — ингибин; ЛГ — лютеинизирующий гормон.

56

ные опиоидные пептиды трех видов (эндорфины, энкефалины и динорфи-ны) способны связываться с опиатными рецепторами мозга. Эндогенные опиоидные пептиды (ЭОП) модулируют влияние половых гормонов на содержание ГТРГ по механизму обратной связи, блокируют секрецию ги­пофизом гонадотропных гормонов, особенно ЛГ, посредством блокады се­креции ГТРГ в гипоталамусе.

Взаимодействие нейротрансмиттеров и нейропептидов обеспечивает в организме женщины репродуктивного возраста регулярные овуляторные циклы, влияя на синтез и выделение ГТРГ гипоталамусом.

В гипоталамусе имеются пептидергические нейронные клетки, которые секретируют стимулирующие (либерины) и блокирующие (статины) нейрогормоны — нейросекреция. Эти клетки обладают свойствами как ней­ронов, так и эндокринных клеток, и отвечают как на сигналы (гормоны), поступающие из кровотока, так и на нейротрансмиттеры и нейропептиды мозга. Нейрогормоны синтезируются в рибосомах цитоплазмы нейрона, а затем транспортируются по аксонам к терминалям.

Гонадотропин-рилизинг-гормон (либерин) — нейрогормон, регулирую­щий гонадотропную функцию гипофиза, где синтезируются ФСГ и Л Г. Рилизинг-гормон ЛГ (люлиберин) выделен, синтезирован и подробно опи­сан. Выделить и синтезировать рилизинг-фолликулостимулирующий гор­мон, или фоллиберин, до настоящего времени не удалось.

Секреция гонадолиберина имеет пульсирующий характер: пики усилен­ной секреции гормона продолжительностью несколько минут сменяются 1 — 3-часовыми интервалами относительно низкой секреторной активности. Час­тоту и амплитуду секреции гонадолиберина регулирует уровень эстрогенов.

Нейрогормон, который контролирует секрецию пролактнна аденогипо-физом, называется пролактинингибирующим гормоном (фактором), или дофамином.

Важным звеном в системе репродукции является передняя доля ги­пофиза — аденогипофиз, в котором секретнруются гонадотропные гор­моны, фодликулостимулирующ(7Й гормон (ФСГ, фоллитропин) люгеинизи-рующий гормон (ЛГ, лютропин) и пролактин (Прл), регулирующие функ­цию яичников и молочных желез. Все три гормона являются белковыми веществами (полипептидами). Железой-мишенью гонадотропных гормонов является яичник.

В передней доле гипофиза синтезируются также тиреотропный (ТТГ) и адренокортикотропный (АКТГ) гормоны, а также гормон роста,

ФСГ стимулирует рост и созревание фолликулов яичника, способствует образованию рецепторов ФСГ и ЛГ на поверхности гранулезных клеток яичника, увеличивает содержание ароматаз в зреющем фолликуле и, стиму­лируя процессы ароматизации, способствует превращению андрогенов в эстрогены, стимулирует продукцию ингибина, активина и инсулиноподоб-ного фактора роста-1, которые играют ингибирующую и стимулирующую роль в росте фолликулов.

Л Г стимулирует:

• образование андрогенов в тека-клетках;

• овуляцию совместно с ФСГ;

• ремоделирование гранулезных клеток в процессе лютеинизации;

• синтез прогестерона в желтом теле.

Гипофиз ФСГ

i Л ' ч _t

Андрогены Эстрогены

пмоль/мг

II

6

Менструация <^>аза пролиферации

Фаза секреций"

VI

[т1ш 110 см

4с_м 1 см

14 10 6 6 4