Возможности коррекции l-name-индуцированной эндотелиальной

ДИСФУНКЦИИ АТОРВАСТЛТИНОМ И ЕГО КОМБИНАЦИЯМИ

С МОДУЛЯТОРАМИ СИНТЕЗАОКСИДА АЗОТА

Корогодииа Т. В., Долженкова И. Г., Якушев В. И.

Научный руководитель: к.м.н., старший преподаватель Т. А. Гримова

Госодарственное образовательное учреждение

высшего профессионального обоазования

«Курский государственный медицинский университет»

г. Курск, Российская Федерация

Введение

По современным представления, ведущим фактором этиопатогенеза сердечно-сосудистых заболеваний выступает эндотелиальная дисфункция (ЭД). Основным механизмом, лежащим в основе ЭД является снижение образования и биодоступности оксида азота (NО), следовательно, одной из важнейших точек приложения фармакологического воздействия при ЭД является восстановление дефицита эндогенного NО [1, 4, 5].

Цель исследования

Исследовать эндотелиопротективные свойства аторвастатина и его комбинаций с модуляторами синтеза оксида азота, резвератролом и L-аргинином, в условиях дисфункции эндотелия, вызванной блокадой фермента эндотелиальной NО-синтазы. Материалы и методы исследования. Опыты проводились на белых крысах самцах линии Wistar массой 200–250 г. Для моделирования эндотелиальной дисфункции N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводился внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. В эксперименте были использованы следующие группы животных:

1) интактные внутрижелудочное введение 1 % крахмального раствора в дозе 10 мл/кг в течение 7 суток (n= 10);

2) контрольные — внутрибрюшинное введение L-NAME в дозе 25 мг/кг 1 раз в су гки в течение 7 суток (n= 10);

3) аторвастатин в дозе 2,2 мг/кг (n= 10);

4) аторвастатип в дозе 2,2 мг/кг в комбинации с резвератролом в дозе 2 мг/кг (n = 10);

5) аторвастатин в дозе 2,2 мг/кг в комбинаиии с L-аргинином в дозе 200 мг/кг (n = 10).Аторвастатин в данных группах животных вводили в виде раствора внутрижелудочно в течение 7 суток, за 30 минут до введения L-NAME, один раз в день. Резвератрол L-аргинин вводили внутрибрюшинно в течение 7 суток, за 30 минут до введения L-NAMEодин раз в день. На X день от начала эксперимента под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводили катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей гемодинамики: систолического артериального давления (САД), диастолического артериального давления (ДАД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Показатели гемодинамики измеряли непрерывно посредством датчика ТSD104А и аппаратно-програмного комплекса МР100, производства Biopac System, Inc., США. Для изучения реактивности сосудистого русла осуществляли функциональные тесты на эндотелийнезависиму и эндотелийзависимую вазодилатацию.

Эндотелийнезависимая вазодилатация осуществлялась посредством болюсного введения нитропруссида натрия (30 мкг/кг) в правую бедренную артерию, эндотелийзависимая введением ацетилхолина (40 мкг/кг) [3]. Далее высчитывали коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД) по формуле: КЭД = 8АД НП/ SАД АХ, где SАД НП площадь треугольника над кривой восстановления АД, причём точками меньшею катета являются точка максимального падения АД и точка выхода уровня АД на плато при проведении функциональной пробы с введением нитропруссида, SАД АХ площадь треугольника над кривой восстановления АД при проведении пробы с ацетилхолином, причeм за меньший из катетов принимают разность между точкой окончания брадикардитического кардиального компонента и точкой восстановления АД. Этот показатель отражает изменение реактивности сосудистого русла при моделировании дефицита оксида азота и позволяет оценить степень коррекции эндотелиальной дисфункции [2]. Статистическую обработку результатов исследования проводили по общепринятым методам, рассчитывая средние значения показателей (М) и ошибку средней арифметической (±m). Достоверность различий между средними определяли по непарному t-критерию Стьюдента.

Результаты исследования

Моделирование патологии с помощью блокады эндотелиальной NО-синтазыN-нитро-L-аргинин метиловым эфиром (L-NAME) приводило к развитию артериальной гипертензии (САД — 190,3 ± 6,7; ДАД — 145,01 ± 3,9 мм рт. ст.). Тогда, как у интактных животных значения САД и ДАД находились в пределах физиологической нормы. Влияние аторвастатина и его комбинаций на исходные показатели артериального давления и коэффициента эндотелиальной дисфункции у наркотизированных крыс при моделированием L-NAME-индуцированной патологии представлены в таблице 1.

Таблица 1 — Показатели артериального давления и коэффициента эндотелиальной дисфункции при моделировании и коррекции L-NAME индуцированного дефицита оксида азота (n = Т0, М ± m)

Примечание: САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическос артериальное давление, ЧСС — частота сердечных сокращений, * достоверное различие с фушюй интактных животных (р < 0,05); ** достоверное различие с контрольной группой (р < 0,05).

Обнаружено, что как аторвастатин, так и его комбинации е резвератролом и L-аргинином не предотвращали развития выраженной гипертензии, и значения СЛД и ДЛД были достоверно выше соответствующих значений интактных животных во всех еериях экспериментов (таблица 1). Установлено, что аторвастатин в комбинации с резвератролом наиболее выражено снижает КЭД, по сравнению монотсрапией данным препаратом и его комбинацией с L-аргинином (таблица 1). Полученные результаты позволяют констатировать выраженную коррекцию эндотелиальной дисфункции при применении аторвастатина. При этом использование аторвастатина в комбинациях с резвератролом и L-аргинином считается более целесообразным и эффективным, так как это приводит к наиболее мыраженной коррекции эндотелиальной дисфункции. Это связано с аддитивным воздействием данных комбинаций на основные звенья патогенеза дисфункции сосудистого эндотелия.