23.4. Пропеленти, які застосовуються для створення лікарських засобів, що знаходяться під тиском

Важливе значення для видачі аерозольного продукту мають розсіювальні або евакуюючі гази, за допомогою яких усере­дині ємкості створюється тиск. Ці гази називаються пропелентами.

642

643

Пропеленти класифікуються за величиноютиску насиченої пари, заагрегатним станом принормальних умовах і за хімічною природою.

У залежності від т и с к у н а с и чeн иxпapі в їх поділя­ють надві великі групи: основні, здатні створювати самостійно тиск не менше 0,2МПа, і допоміжні, що створюють тиск менше 0,1МПа.

За а г peг а т н и м cт а н о м вони підрозділяються на три групи:

1. зріджені гази: фторорганічні сполуки (хладони або фрео­ни); вуглеводні пропанового ряду (пропан, бутан, ізобутан); хло­ровані вуглеводні (вініл- і метилхлорид та ін.);

2. стиснуті (важкозріджені) гази (азот, нітрогену (I)оксид, карбону діоксид);

3. легколеткі органічні розчинники (метиленхлорид, етилен-хлорид та ін.).

У лікарських засобах, які знаходяться під тиском, найчасті­ше застосовуються зріджені гази —хладони-11, -12, -22, -114.Це газоподібні або рідкі речовини, добре розчинні в органічних роз­чинниках і багатьох оліях, практично нерозчинні у воді, негорю­чі, не утворюють вибухонебезпечних сумішей із повітрям і від­носно хімічно інертні. Найпоширенішими у світі є фреон-11 (CCl₃F)і фреон-12 (CCl₂F₂),що застосовуються як холодоагенти в холо­дильниках.

23.5. ТИПИ АЕРОЗОЛЬНИХ СИСТЕМ

23.5.1. ДВОФАЗНІ СИСТЕМИ

У контейнері пропелент може знаходитися в газопо­дібному та рідкому стані. Якщо концентрат утворює із рідким пропелентом розчин, то систему називають двофазною (див. рис. 23.1,а). Газове середовище у контейнері складається із парів пропеленту, стиснутого газу і летких компонентів концентрату.

Тиск газової фази пропеленту поширюється однаковою мірою на всі внутрішні стінки упаковки. Видавання вмісту можливе в тому разі, якщо атмосферний тиск буде нижчим від внутріш­нього тиску в контейнері. При видачі зріджений пропелент швид­ко випаровується і викликає розпилення продукту у вигляді дріб­них крапельок, туману або піни.

Для більшості систем застосовуються такі розчинники: спирт етиловий, жирні та рослинні олії, етилацетат, ацетон. Якщо в системі як пропелент використовують стиснутий газ, то розчин-

644

ником можуть служити вода, гліцерин, гліколі, поліетиленокси-ди та ін.

У залежності від п pи pо д и pо з ч и н н и кі в концентра-ти-розчини підрозділяються: на водні, спиртові, водно-спиртові та неводні. Прикладом аерозолів-розчинів можуть служити пре­парати інгаліпт, каметон, камфомен, ефантин та ін.

Двофазні системи можуть бути виведені з упаковки у вигляді розчину з подальшим утворенням плівки, піни або крему.

У світовій практиці відома велика кількість плівкоутворюваль­них лікарських засобів, що знаходяться під тиском. їх застосову­ють у гінекології, ветеринарії, педіатрії, отоларингології, дермато­логії. У контейнері плівкоутворювального препарату зазвичай знаходиться розчин полімеру, лікарської речовини, пластифікатору і пропеленту, при розпиленні яких на поверхні шкіри або ткани­ни утворюється плівка, яка щільно прилягає і швидко висихає.

Кополімери типу вінілпіролідону з вінілацетатом, ацетобути-лат целюлози, полівінілпіролідон та інші використовують як водорозчинні плівкоутворювальні речовини. Для неводних плів­коутворювальних систем застосовують, наприклад, кополімер гід-роксивінілхлориду ацетату і кислоти себацинової, модифікований малеїновою смолою, вінілацетат, бензойну смолу, метакрилову смолу, ацетобутилат целюлози, поліметакрилати, акрилати, етил­целюлозу, полікрилати, різні хірургічні клеї на основі естерів кислоти ціанокрилової, желатинорезорциновий клей та інші ре­човини, які при наявності вологи полімеризуются. Ix застосовують для склеювання країв шкіри, стінок слизових оболонок шлунка, кишечнику, нирок, печінки, легень та інших органів.

Речовини, що застосовуються як плівкоутворювачі, не повин­ні подразнювати шкіру і бути токсичними. Утворена плівка має бути непроникною для мікроорганізмів, еластичною, міцною; з високим ступенем адгезії, вираженими бактеріостатичними влас­тивостями; без різкого або неприємного запаху.

До переваг плівкоутворювальних речовин належать: ізоляція ушкодженої поверхні від інфікування і тканин одягу постражда-лого, економія часу при масовій обробці хворих, зручність, прос­тота і легкість застосування.

23.5.2 ТРИФАЗНІ СИСТЕМИ

Більшість лікарських засобів, що знаходяться під тиском, є системами, в яких концентрат-розчин, емульсія або су­спензія не змішуються з рідким пропелентом і в контейнері зна­ходяться три окремі фази: газоподібна, тверда і рідка (див. рис. 23.1,б).

645

-

Як емульгатори для таких емульсій, як і для звичайних емуль­сій, використовуються найрізноманітніші поверхнево-активні речовини (ПАР), які в силу своїх фізико-хімічних властивостей у комбінації з пропелентами утворюють піни.

Пінні препарати мають багато сфер застосування в медицині. У гінекології — для лікування запалення матки, для особистої гігієни жінок і як протизаплідні засоби, а також як препарати для запобігання захворювань венеричними хворобами.

У проктології пінні препарати показані як ефективні засоби при лікуванні геморою, тріщин заднього проходу, проктитів, ко­літів та ін.

Для одержання піноутворювальних лікарських засобів, що зна­ходяться під тиском, потрібні ефективні піноутворювачі, які в ма­лих концентраціях забезпечують одержання рясної стійкої піни.

До складу піни можна вводити стероїди, речовини фунгіцид­ної дії, діуретики, антибіотики, гормони, вітаміни, антитоксини, антигени, судинозвужувальні, кровоспинні, гістамінні, седатив­ні, протиревматичні засоби.

Представниками трифазних систем є також лікарські засоби, що знаходяться під тиском, у вигляді суспензій. Це гетерогенні ди­сперсні системи, що характеризуються присутністю твердої фази, нерозчинної в рідкому концентраті. Пропелент може бути включе­ний або в дисперсну фазу, або в дисперсійне середовище. У будь-якому випадку діюча речовина диспергована в нелеткому розчин­нику.

Труднощі, які зустрічаються при створенні суспензійних лі­карських засобів, що знаходяться під тиском, пов'язані з агрега­цією порошкоподібних частинок, рекристалізацією та осаджен­ням їх на стінках контейнера. У залежності від цього змінюється якість розпилювання, ефективність його при нанесенні на поверх­ню, порушується точність дозування лікарського засобу при його застосуванні та ін.

Останнім часом суспензійні лікарські засоби використовують­ся в медичній практиці досить широко. Прикладом їх є оксицик-лозоль, алудрин, оксикорт, астмопент, алупент та ін.

• Перевагами цієї групи препаратів можна вважати: можливість використання речовин, як розчинних, так і нерозчинних у цьому середовищі, лікарські речовини мають виражений пролонгований ефект, тривалість їх дії можна регулювати зміною розміру час­тинок.

Основна вада суспензійних лікарських засобів, що знаходять­ся під тиском,— це їх термодинамічна нестійкість, яка є зви­чайним станом суспензій. Згодом усі без винятку суспензії розша­ровуються, тому основною характеристикою їх є дисперсність і наявність агрегативної й кінетичної (седиментаційної) стійкості.

23.6. ТЕХНОЛОГІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ

Лікарські засоби, що знаходяться під тиском, скла­даються з нелетких (одного або декількох) компонентів і леткого пропеленту. Діюча речовина, як правило, або розчинена, або дис­пергована в розчиннику. Тому впорядкування рецептури аерозо­лю полягає в розробці технології приготування бажаної комбіна­ції нелеткого та леткого компонентів.

Залежно від cт у п eн я з м і ш у в а н о cт і к о м п о н eн т і в основної рецептури з пропелентом лікарські засоби, що знахо­дяться під тиском, поділяються на розчини, піни, суспензії і ком­біновані системи.

23.6.1. РІДКІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

У рідких лікарських засобах активна речовина роз­чинена або в пропеленті, або в співрозчиннику, що добре змішу­ється з пропелентом. Після видавання вмісту з контейнера пропе­лент випаровується, а активна речовина залишається у вигляді туману в чистому вигляді або розчиненою в співрозчиннику.

Під час приготування концентратів можуть бути використані різні за своїми властивостями хімічні сполуки та їх суміші. Най­частіше концентрат складається з декількох індивідуальних ре­човин, які повинні мати певну в'язкість, бути сумісними з про­пелентом, стійкими до дії низьких і високих температур і не взаємодіяти з деталями контейнера. Як співрозчинники переваж­но застосовують неполярні речовини, оскільки навіть мала кіль­кість води може викликати гідроліз деяких пропелентів, що при­зводить до виділення хлороводню, розкладанню активних речовин і корозії металевих деталей контейнерів.

Виробництво лікарських засобів, що знаходяться під тиском, у вигляді розчинів складається з декількох стадій: приготування розчину активного компонента (концентрату), звільнення його від нерозчинних домішок, фасовки в контейнери, герметизації, запов­нення пропелентом, перевірки на міцність і герметичність, стан­дартизації, оформлення упаковки для подальшого транспорту­вання.

Концентрати-розчини готуються, як і звичайні розчини лікар­ських речовин, у реакторах з теплообмінником і мішалкою. Звіль­нення розчинів від домішок здійснюється відстоюванням, фільт­рацією або центрифугуванням.

Якщо концентрати-розчини одержують за допомогою в'язких розчинників (жирних олій), то розчинення проводять при нагрі­ванні, очищення — під тиском. У разі застосування летких роз­чинників (спирту етилового) розчинення речовин проводять у за-

646

647

Вирішальним чинником у технології лікарських засобів, що знаходяться під тиском, у вигляді розчинів є тиск усередині кон­тейнера, контроль за яким може служити кількісною характери­стикою деяких фізико-хімічних властивостей: повноти видачі вмісту, дисперсності, а також розчинності пропеленту в концент­раті. Чим більша спроможність концентрату до розчинення про­пеленту, тим нижчий тиск в контейнері.

Розчинність пропелентів у водних середовищах можна підви­ щити не тільки введенням P,MUai . . _R

*■ співрозчинників, що доб-

ре поєднуються з ними, але й за рахунок ПАР, які можуть солюбілізувати їх у процесі змішування. Чим більша здатність роз­чину ПАР до солюбіліза-ції хладону, тим нижчий тиск усередині упаковки виявляє суміш їхніх парів (рис. 23.4). Ступінь солю-білізації, стійкість отри­маних систем і їх основ­ні фізико-хімічні влас-

— вода-хладон-12 ТИВОСТІ ЗуМОВЛЄНІ ВИДОМ

Q—Q -оксанолО-18 ПрОПЄЛЄНТ_У І ТИПОМ ПАР

(табл. 23.1).

О—О — препарат ОС-20

Таблиця 23.1 Тиск усередині контейнера залежно від виду пропеленту і типу ПАР

648

23.6.2. СУМІШІ, ЯКІ ВИДАЮТЬСЯ 3КОНТЕЙНЕРІВ У ВИГЛЯДІ ПІН

Значна кількість лікарських засобів, що знаходять­ся під тиском,—це емульсійні системи, які видаються у вигляді пін. Вони складаються в основному з водної фази, яка містить поверхнево-активні речовини (ПАР) і заемульгований пропелент. Концентрація останнього коливається від 3,5до 89 %,а для біль­шості з них вона складає 10—20 %.

Піна позбавлена ряду вад, властивих іншим лікарським фор­мам. Вона забезпечує економічне дозування, краще контактує зі слизовою оболонкою, надає лікам пролонгованості дії. Під дією температури тіла піна збільшується в об'ємі, заповнює всі вільні місця і канали в прямій кишці або в піхві. Установлено, що піна може переміщатися в проксимальному напрямку і протягом 4год забезпечувати високу концентрацію лікарської речовини.

Для одержання піноутворювальних сумішей потрібні ефек­тивні піноутворювачі, що в малих концентраціях забезпечують одержання рясної стійкої піни.

Стійкість пін залежить від багатьох чинників, основними з яких є: концентрація піноутворювача, наявність електроліту, pHсередовища, в'язкість розчину, концентрація і тип пропелен­ту, наявність добавок.

Піни, отримані під тиском, оцінюють за такими показника­ми: зовнішнім виглядом піни, типом видавання її з контейнера (плавний, переривчастий, гучний), стабільністю і часом життя, пружними властивостями піни, висиханням у відсотках у часі, її змочувальними властивостями, щільністю, в'язкістю і дисперс­ністю.

Піни поділяються на три класи: водні, водно-спиртові і невод­ні піни, що містять органічну рідину типу гліколей або мінераль­ного масла.

3 огляду на різноманітні терапевтичні й фізико-хімічні влас­тивості лікарських речовин, необхідно мати цілий набір різних основ і ПАР для створення найбільш раціональної рецептури пін­них препаратів.

Водні піни становлять найбільшу групу препаратів, що знахо­дяться в контейнерах під тиском. Вони складаються з водної фази, ПАР і пропеленту. При видачі рідкий пропелент бурхливо скипає та утворює піну.

Концентрація пропеленту у водних пінах залежить від його типу. Найчастіше застосовують хладон-114, хладон-12, їх суміші (40 : 60), рідше — хладони-142, -152.

Хладон-11 у водних системах не застосовується у зв'язку з його легкою гідролізованістю в присутності води.

649

Клас водно-спиртових пін —це система, що складається з води, спирту етилового, піноутворювача і пропеленту в таких співвід­ношеннях, в яких вони взаєморозчинні.

Під час приготування водно-спиртових пін піноутворювач по­винен бути частково розчинним у системі вода—спирт і повністю у системі вода—спирт—пропелент.

Клас неводних пін дозволяє вводити до складу інґредієнти, чутливі до вологи. Властивості їх можна змінювати залежно від тцпу і концентрації ПАР, пропеленту й неводної фази.

У неводних пінах фазою служать мінеральні масла або рос­линні олії, гліколі та ін. Такі піни дрібнопористі, щільні, більш однорідні за розміром бульбашок газу, у деяких випадках вони наближаються до кремів.

Суміш пропеленту та олії (масла) значно впливає на тиск усе­редині контейнера, знижуючи його, тому для забезпечення пов­ної евакуації вмісту, добір пропеленту відіграє вирішальну роль.

23.6.3. ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ-СУСПЕНЗІЇ, ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ

Це гетерогенні дисперсні системи, що характеризу­ються присутністю, нерозчинної в рідкому концентраті, твердої фази.

У суспензіях, що знаходяться під тиском, пропелент може бути включений у дисперсну фазу або в дисперсійне середовище. У будь-якому разі діюча речовина диспергована в нелеткому розчиннику.

Основними чинниками, що впливають на якість лікарських засобів-суспензій, є: фізико-хімічні властивості речовин, що вхо­дять до складу; співвідношення між компонентами наповнювача; конструктивні особливості упаковки; температурні умови експлу­атації контейнерів.

У суспензії, як правило, вводять речовини інертні в хімічному відношенні, що зводить до мінімуму процеси взаємодії і підвищує стійкість при зберіганні. Деякі суспензії можуть зберігатися три­валий час і не поступаються тривалості зберігання активної речо­вини в сухому вигляді.

Як переваги препаратів у вигляді суспензій, що знаходяться під тиском, можна виділити такі: можливість використання ре­човин як розчинних, так і нерозчинних у цьому середовищі; ви­ражений пролонгований ефект; регулювання дії зміною розміру частинок.

Основна вада лікарських засобів-суспензій, що знаходяться під тиском,—термодинамічна нестійкість, що є їх природним ста­ном. Згодом усі суспензії розшаровуються, тому головними харак-

650

теристиками цих систем є дисперсність і наявність агрегативної і кінетичної (седиментаційної) стійкості.

На стабільність суспензій також впливають густина та в'яз­кість рідкої фази.

Для підвищення агрегативної й кінетичної стійкості суспен­зій застосовуються різні технологічні прийоми та методи.

Найбільш ефективним способом стабілізації суспензій є знижен­ня поверхневого натягу на межі утворюючих суспензію фаз дода­ванням поверхнево-активних речовин. У якості таких речовин додають спирти жирного ряду, деякі естери, що перешкоджають злипанню частинок і змазуванню одночасно клапанної системи. Застосовують іноді й співрозчинники для пропеленту (мінеральні масла, неіоногенні ПАР, гліколі).

У лікарські засоби-суспензії, що знаходяться під тиском, уво­дять речовини, як правило, полярні, суспендовані в хладонах, що можуть утворювати агрегати.

На агрегацію частинок впливає також і матеріал упаковки. Найменше агрегування частинок відбувається в металевих кон­тейнерах, найбільше —у скляних.

Для аерозольних суспензій розмір частинок не має перевищу­вати 40—50мкм, а для інгаляційних —найкращий ефект отри­маний при розмірі частинок 5—10мкм. При цьому концентрація порошку складає не більше 10 %.Порошок не повинен бути гід­рофобним, тому що з часом частинки його збільшуватимуться врозмірах.