19.2. Створення умов для виробництва стерильної продукції

Для створення оптимальних умов, що забезпечують випуск високоякісних лікарських препаратів, останнім часом роз­роблені вимоги до виробництва стерильної продукції, що викла­дені в GMPВсесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) «Sterilepharmaceuticalproducts» (1992),GMPЄвропейського Союзу (ЄС) «Manufactureofsterilemedicinalproducts» (1997),методичних вказівках (MB) 64У-1—97 «Производство лекарственных средств. Надлежащие правила и контроль качества»,галузевому нормати­вномудокументі (ГНД) 01.001.98GMP«Належна виробнича прак­тикаGMP» (1998), книгах «Надлежащая производственная прак-тикалекарственных средств» (1999, 2001),Настанові 42—01—2001тощо.

Належна виробнича практика (НВП) —це частина системи забезпечення якості, яка гарантує, що продукція виробляється і контролюється за стандартами якості і відповідає її призначенню.

В Україні схвалений до виконання варіант, основою якого є GMPЄС, а перехід до виробництва лікарських засобів у відповід­ності з принципами і правилами GMPу нашій країні проходить поетапно.

Для забезпечення всіх показників якості готової стерильної продукції мають створюватись спеціальні умови, рекомендовані для проведення технологічного процесу, чистоти виробничих при­міщень, роботи технологічного устаткування, вентиляції і чисто­ти повітря, системи підготовки основної сировини і допоміжних матеріалів для зниження до мінімуму ризику контамінації мікро­організмами, частинками або пірогенними речовинами. Висува­ються також певні вимоги до персоналу, спецодягу і виробничої санітарії.

Дотримання цих правил залежить, у першу чергу, від належ­ної кваліфікації, освіти, рівня практичного досвіду і виробничої дисципліни всього персоналу.

19.2.1. ЗАГАЛЬНІ ВИМОГИ ДО ВИРОБНИЦТВА СТЕРИЛЬНОЇ ПРОДУКЦІЇ. КЛАСИ ЧИСТОТИ ВИРОБНИЧИХ ПРИМІЩЕНЬ

Виробництво ПЛЗ здійснюють на спеціальних, тіль­ки для цих цілей призначених ділянках. Обладнання цих примі­щень має забезпечувати мінімум можливого забруднення готово­го продукту виробництва, тобто мінімум місць скупчення пилу, подачу повітря контрольованої чистоти, підтримку підвищеного

436

437

тиску повітря. За необхідністю в приміщенні підтримують певну температуру і вологість. Такі приміщення називають «чистими». «Чистим» приміщенням або «чистою» кімнатою назива­ється приміщення, в якому облікова концентрація аерозольних частинок і число мікроорганізмів у повітрі підтримується в суво­ро визначених межах. Під частинкою розуміється твердий, рід­кий або багатофазний об'єкт або мікроорганізм»із розмірами від 0,005 до 100 мкм. При класифікації «чистих» приміщень розгля­даються частинки від 0,1до 5мкм.

«Чисте» приміщення може містити одну або декілька «чис­тих» зон. «Чисті» зони можуть бути і поза «чистим» приміщен­ням. «Чисті» зони можуть створюватися в локальних об'ємах: ламінарні шафи, модулі, ізолятори, блоки та ін.

Важливою характеристикою «чистого» приміщення є його клас. Клас «чистого» приміщення характеризується класифікаційним числом, що визначає максимально допустиму облікову концент­рацію аерозольних частинок зазначеного розміру в 1м³ повітря. Для одержання повітря з необхідними характеристиками по­винні бути використані способи, що пройшли валідацію, унесені в технологічний регламент і дозволені в установленому порядку уповноваженим державним органом.

Вологість і температура повітря можуть змінюватися залежно від вимог технологічного процесу. Однак при вологості вище 50 %починається корозія металевих деталей, тому що гігроскопічні частинки поглинають із повітря стільки вологи, що стають ініці­аторами корозії. При низькій відносній вологості на діелектрич­них металах може накопичуватися статичні заряди, а отже, мо­жуть утримуватися частинки пилу.

Виробництво стерильних лікарських засобів має здійснювати­ся в «чистих» виробничих зонах, а доступ персоналу, обладнання і матеріалів до них може відбуватися лише через повітряні шлю­зи. У цих зонах має підтримуватися належний ступінь чистоти, що регламентується правилами GMP,а вентиляційне повітря, яке надходить,— проходити очищення з використанням фільтрів від­повідної ефективності. Різні операції з підготовки компонентів, готування продукту і наповнення посудин повинні виконуватися в окремих зонах усередині «чистого» приміщення.

Для виробництва стерильних лікарських засобів відповідно до необхідних характеристик повітря у функціонуючому і оснаще­ному стані виділяють чотири класи (табл. 19.1).

«Оснащений» стан — це стан, при якому система «чистого» приміщення виробничого обладнання повністю підготовлена до роботи, але персонал відсутній.

«Функціонуючий» стан —це стан, при якому система «чисто­го» приміщення й обладнання функціонує в установленому режи­мі з певним числом працюючого персоналу.

Таблиця 19.1 Класифікація чистих зон за максимально допустимою кількістю частинок в повітрі, шт./м³

КласА. Локальні зони для технологічних операцій, що потре­бують найменшого ризику контамінації, наприклад зони приго­тування лікарських форм, наповнення, закупорки, вскриття сте­рильних ампул і флаконів, змішування інґредієнтів в асептичних умовах. Умови класу А передбачають робоче місце з ламінарним потоком повітря (0,45±20 %)м/с.

Клас В. Навколишнє середовище для зони А в разі приготу­вання, наповнення первинної тари та герметизації її в асептич­них умовах.

Класи C і D. «Чисті» зони для ведення технологічних опера­цій, які допускають більш високий ризик контамінації при вироб­ництві стерильної продукції, що доцускає стерилізацію в первин­ній упаковці.

Допустима кількість частинок у 1м³ повітря «чистого» примі­щення в оснащеному стані повинна досягатися після короткого періоду санітарного прибирання протягом 15—20хв після завер­шення технологічних операцій за відсутності персоналу. Допус­тима кількість частинок для «чистої» зони класу А у функціону­ючому стані має підтримуватися в зоні, що безпосередньо оточує продукцію, і коли на продукцію або відкриту ємкість впливає навколишнє сереДовище.

Виробництво стерильної продукції в залежності від cп о cо б у д о cя г н eн н я cт epи л ь н о cт і поділяють (табл. 19.2):

• на виробництво, що передбачає фінішну стерилізацію, при якому продукція остаточно стерилізується в герметичній первин­ній тарі;

• виробництво, яке здійснюють в асептичних умовах на одно­му або всіх етапах приготування препарату.

Для досягнення відповідних класів чистоти потрібна така крат­ність повітрообміну, яка враховує розмір приміщення, кількість наявного в ньому устаткування та чисельність персоналу.

Для підтвердження класу чистоти зон у функціонуючому ста­ні необхідно періодично здійснювати мікробіологічний контроль

438

439

Таблиця 19.2

Приклади операцій, які потрібно виконувати в зонах різних типів

із використанням методу седиментації на пластини, добору проб як повітря, так і з поверхонь обладнання (табл. 19.3).

Таблиця 19.3 Рекомендовані межі для підтвердження класу чистоти при мікроскопічному контролі «чистих» зон у функціонуючому стані в колонієутворюючих одиницях (КУО) ,

19.2.2. ВИМОГИ ДО ВИРОБНИЧИХ ПРИМІЩЕНЬ

Виробничі приміщення необхідно проектувати, роз­ташовувати, пристосовувати, оснащувати, обслуговувати таким чином, щоб вони відповідали своєму призначенню, забезпечували можливість проведення ефективного прибирання й експлуатації для запобігання мікробної і перехресної контамінації, а також інших чинників, що можуть негативно вплинути на якість про­дукції.

При проектуванні, будівництві й реконструкції виробничих приміщень їхнє об'ємно-планувальне вирішення і розташування

устаткування мають відповідати вимогам державних будівельних норм (ДБН) та інших законодавчих актів України.

Приміщення (у тому числі виробничі, склади для зберігання, санітарно-побутові) мають бути об'єднані в окремі функціонально-технологічні блоки, а за необхідності —з автономними системами інженерного забезпечення. Приміщення для виробництва мають використовуватися суворо за призначенням і бути досить просто­рими, щоб звести до мінімуму ризик змішування різних лікар­ських засобів, перехресне забруднення або пропуск однієї зі стадій технологічного процесу. Вони повинні містити мінімально необхід­ну для ведення виробничого процесу кількість устаткування.

Приміщення слід розташовувати відповідно до послідовності технологічного процесу і класів чистоти. Не допускається при­лягання приміщень класів чистоти А, В, C,Dдо зовнішніх огоро-джувальних конструкцій. Приміщення більш високого класу чи­стоти необхідно розташовувати всередині приміщень більш низького класу. «Чисті» зони треба проектувати так, щоб запобіг­ти можливості вільного доступу до них персоналу, який спостері­гає за процесом або його контролює.

Доступ персоналу і (або) надходження вихідної сировини, ма­теріалів, напівпродуктів і устаткування в «чисті» приміщення до­зволяється тільки через повітряні шлюзи, які забезпечуються подачею стерильного повітря в напрямку «вниз». Різні операції з підготовки компонентів, приготування продукту і наповнення посудин мають виконуватися в окремих зонах усередині «чисто­го» приміщення.

Різні двері повітряних шлюзів не можна відчиняти одночас­но. Щоб запобігти відчиненню більш ніж одних дверей установ­люють системи блокування або звукової сигналізації. Суміжні приміщення з іншими класами чистоти повинні мати різницю в тискові 10—15Па. У кожному «чистому» приміщенні має функ­ціонувати сигнальна система, що попереджує про порушення або припинення процесу подачі стерильного повітря.

Стіни, підлога, стеля мають бути гладкими, легко очищатися, а сполучення стін між собою і стін із підлогою повинні мати зао­круглення радіусом 300мм, а для надійної герметизації стиків усіх конструктивних елементів слід використовувати пружні про­кладки і спеціальні будівельні герметики,що не виділяють пилу. Стіни «чистих» приміщень можуть покривати пластмасами або емалями.

У «чистих» зонах усі відкриті поверхні повинні бути гладкими, непроникними і неушкодженими, щоб звести до мінімуму утворен­ня і накопичення пилу і мікроорганізмів, а також забезпечити можливість багаторазового застосування очищувальних і дезінфі-кувальних засобів. Матеріали, які використовуються при оздоб­ленні виробничих приміщень, мають бути такими, що не порошать,

440

441

не горять, легкомиються і стійкі до впливу дезінфікувальних ре­човин. Після завершення технологічних робіт приміщення слід об­робляти дезінфікувальними засобами й УФ-опроміненням.

До систем комунікацій виробничих приміщень висуваються також певні вимоги: проектування систем внутрішнього водо­постачання, каналізації тощо слід виконувати відповідно до дію­чих норм і правил. Так, трубопроводи мають бути виготовлені з нержавіючої сталі або інших корозійностійких матеріалів з ура­хуванням можливості їхньої стерилізації; мати нахил униз для повного стікання рідини і не містити ділянок, в яких може застою­ватися рідина, що переміщається. Стаціонарні трубопроводи по­винні бути чітко марковані з указівкою їхнього вмісту, а за необ­хідності має бути зазначений напрямок потоку.

Заборонено встановлювати раковини і стоки в зонах класу А/В, в інших зонах між устаткуванням і раковиною або стоком повин­ні бути повітряні простори. Підлогові стоки мають бути обладна­ні сифонами або водяними затворами для запобігання зворотного потоку.

Приміщення для підготовки до роботи персоналу повинні бути сконструйовані як повітряні шлюзи і використовуватись таким чином, щоб забезпечити розподіл різних етапів перевдягання і тим самим звести до мінімуму можливість забруднення технологічно­го одягу мікроорганізмами і механічними частинками. У таких санпропускниках мають знаходитися ємкості, що закриваються, для використаного технологічного одягу, а також мийні і дезінфі-кувальні засоби для миття й обробки рук. Остання частина кімна­ти для перевдягання в оснащеному стані повинна мати той же клас чистоти, що й зона, в яку вона веде.

Підготовка виробничих приміщень —одне з найважливіших заходів щодо забезпечення чистоти і зведення до мінімуму меха­нічних і мікробних забруднень. Під санітарною підготовкою ви­робничих приміщень мають на увазі комплекс заходів, що скла­дається з вологого прибирання, дезінфекції й УФ-опромінення, спрямований на досягнення відповідного класу чистоти. Приби­рання виробничих приміщень слід проводити щозміни, а гене­ральне прибирання —один раз у 5—6днів або негайно на вимогу бактеріолога.

Дезінфекція приміщень і поверхонь обладнання приводить, як правило, до зниження мікроорганізмів на 40—60 %від їх по­чаткового вмісту. При виборі дезінфікувальної речовини необхід­но враховувати не тільки її бактерицидні властивості і спектр дії, але й можливу токсичність для людини. Рекомендується під час прибирання застосовувати 2—6 % -вий розчин водню пероксиду, 1 %-вий розчин дегміну, 0,5 %-вий розчин хлорогексидину бі-глюконату, розчини рецептури «C4» і «Стериліум» або інші спе­ціальні дезінфектанти і детергенти. Однак тривале використання

якогось дезінфікувального засобу призводить до утворення стій­ких штамів мікроорганізмів. Тому рекомендують дезінфікуваль-ний засіб змінювати кожні 10—14днів або застосовувати декіль­ка типів.

Мийні та дезінфікувальні засоби, які використовуються в зо­нах А і В, мають бути стерильними, а для зниження мікробіоло­гічної контамінації в недоступних місцях може бути використана фумігація «чистих» зон.

19.2.3. ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ ВИРОБНИЧИХ ПРИМІЩЕНЬ ЧИСТИМ ПОВІТРЯМ

Повітря виробничих приміщень —потенційне дже­рело забруднення ліків, тому його очищення є одним із ключових завдань підготовки виробництва. Рівень чистоти повітря, що зна­ходиться в приміщенні, визначає клас чистоти.

Для одержання повітря з необхідними характеристиками ма­ють використовуватись способи, які пройшли валідацію, унесені в технологічний і технічний регламенти і дозволені за встановле­ним порядком уповноваженим державним органом.

Для забезпечення виробництва стерильних препаратів знепи-леним стерильним повітрям використовують як звичайні системи турбулентної вентиляції, які забезпечують стерильність повітря в приміщенні, так і системи з ламінарним потоком повітря по всій площі приміщення або в певних робочих зонах.

При турбулентному потоці очищене повітря містить до 1000частинок у 1л, при подачі повітря ламінарним потоком по всьому об'єму приміщення вміст частинок у повітрі в 100разів менше.

Приміщення з ламінарним потоком —це такі приміщення, в яких повітря подається в напрямку до робочої зони через фільт­ри, що займають усю стіну або стелю, і видаляється через поверх­ню, протилежну входові повітря.

Розрізняють дві системи: вертикальний ламінарний потік, при якому повітря рухається в приміщення крізь стелю й вихо­дить через решітчасту підлогу, та горизонтальний ламінарний потік, при якому повітря надходить через одну, а виходить через протилежну перфоровану стінку. Ламінарний потік виносить із кімнати всі завислі в повітрі частинки, що надходять із будь-яких джерел (персонал, устаткування та ін.).

У «чистих>> приміщеннях має створюватися ламінарний по­тік. Системи ламінарного повітряного потоку повинні забезпечу­вати рівномірну швидкість руху повітря: близько 0,30м/с для вертикального і близько 0,45м/с для горизонтального потоків. Більш точна швидкість повітря залежить від типу використаного на підприємстві устаткування.

442

443

Очищення припливного пові­тря, яке подається в приміщен­ня класу чистоти C,може бути двоступінчастим, а в приміщен­ня А і В класу чистоти —лише триступінчастим. У приміщення класу Dможуть подавати повіт­ря, очищене фільтрами першого ступеня.

На Iступені використову­ють, як правило, осередкові фільтри попереднього очищен­ня типу ФЯП, ФЯВ або ФЯУБ, передфільтри «PREFIL»і «KOFIL»,які очищають (звільняють) повітря від механічних частинок. їх установлюють на вході в кон­диціонер або в припливну камеру.

2. ступінь підготовки повітря здійснюється фільтрами типу ФР5,ФПП, «Лайк», а також фільтрами типу «MULTISACK»і «MULTIGLAS»і т. ін., що встановлюються безпосередньо перед повітророздавальним пристроєм та призначені для тонкої фільт­рації повітря від бактерій і твердих домішок при концентрації пилу 0,5мг/м³.

3. ступінь здійснюється стерилізаційними повітряними фільт­рами різних конструкцій, наприклад «ABSOFIL»,«НЕРА», «SUPER-ULPA»(з ефективністю очищення 99,999 995 %),що вста­новлюють безпосередньо в місці подачі повітря в робочу зону.

Для забезпечення необхідної чистоти повітря в системах «вер­тикальний ламінарний потік» і «горизонтальний ламінарний по­тік» у вітчизняній промисловості застосовують фільтрувальні уста­новки, що складаються з фільтрів попередньої грубої очистки повітря та фільтра тонкої очистки (рис. 19.2.).

Для остаточної очистки повітря від частинок, що містяться в ньому, і мікрофлори застосовують фільтр типу «Лаік». Як фільт­рувальний матеріал у ньому використовується ультратонке волок­но з перхлоровінілової смоли. Цей матеріал гідрофобний, стійкий до хімічно агресивних середовищ і може експлуатуватися при тем­пературі не вище 60 °Сі відносній вологості до 100 %.Останнім часом великого поширення набули високоефективні повітряні фільтри НЕРА, VERA,ULPA.

Очистка витяжного повітря також має здійснюватися через фільтри тонкої очистки для захисту навколишнього середовища від можливих шкідливих викидів із виробничих приміщень. Сис­теми забезпечення повітрям в приміщеннях виробництва бета-

лактамних антибіотиків пови­нні бути цілком ізольованими від повітряних систем виробни­цтва інших лікарських засобів.

За необхідності будівля по­винна мати систему забезпечен­ня стиснутим повітрям, азотом тощо, а також технологічну схему їх розподілу по всіх ви­робничих приміщеннях, де це потрібно. Для очистки стисну­того повітря й інших газів мо­жуть бути використані фільтри типу ФЕП із фторопластовою фільтрувальною перегородкою. Надійні й економічні в експлу­атації фільтри Aervent 50 фір­ми «МіПіроге» призначені для стерильної фільтрації повітряних і газових потоків малого масштабу. Гідрофобна поліпропіленова мембрана Aervent фільтра Opticap 0,2 мкм призначена для сте-рильноїфільтрації газів або рідин, що не містять воду. Патронні фільтри Opticap із мембраною Durapore із полівініліденфториду видаляють забруднення частинками найменших розмірів (нижче 0,1 мкм), а фільтри типу Optiseal стерилізують повітряні або газо­ві потоки у ферментерах, біореакторах, ліофілізаторах, стериліза­торах, стерильних газових процесах.

Усередині приміщення додатково можуть установлюватися пересувні рециркуляційні повітроочисники ПОПР-0,9 і ПОПР-1,5, які забезпечують швидку й ефективну очистку повітря завдяки його механічній фільтрації через фільтр з ультратонких волокон і ультрафіолетової радіації. Повітроочисники можуть використо­вуватися під час роботи, тому що не впливають на персонал і не викликають неприємних відчуттів.

Для створення «надчистих» приміщень або окремих зон усе­редині їх розміщується спеціальний блок, в який подається авто­номно ламінарний потік стерильного повітря.

Вітчизняна промисловість випускає «чисті» камери типу M825.000.000,призначені для виконання робіт у стерильному мікрокліматі. Конструктивні особливості камери дозволяють ство­рювати з елементів камери блоки будь-якої довжини, можливе використання фільтрувальної комірки як самостійного пилозахи-сного пристрою, підвішеного над робочою зоною. Знепилений мік­роклімат в камері досягається завдяки безперервному продуванню робочого об'єму камери вертикальним ламінарним потоком зне­пиленого повітря.

444

445

19.2.4. ВИМОГИ, ПОСТАВЛЕНІ ДО ПЕРСОНАЛУ IСПЕЦОДЯГУ

Оснащення виробництва системами з ламінарним потоком і подача в приміщення чистого й стерильного повітря ще не вирішують проблеми чистого повітря, тому що працюючий у приміщенні персонал також є активним джерелом забруднен­ня. Тому в «чистих» виробничих приміщеннях під час роботи має перебувати мінімальна кількість робітників, передбачена відпо­відними інструкціями. Персонал повинен чітко знати свої інди­відуальні обов'язки і бути ознайомленим із правилами НВП на своїй ділянці роботи.

Протягом однієї хвилини людина, не рухаючись, виділяє 100тис. частинок. Ця цифра зростає до 10 млн під час інтенсив­ної роботи. Середня кількість мікроорганізмів, що виділяються людиною за 1 хв, досягає 1500—3000. Тому захист ліків від за­бруднень, джерелом яких служить людина, є однією з основних проблем технологічної гігієни; і вирішується вона, як правило, завдяки особистій гігієні співробітників і використанню техноло­гічного одягу.

Персонал, що входить у виробниче приміщення, повинен бути одягненим у спеціальний одяг, який відповідає виконуваній ви­робничій операцій. Технологічний одяг персоналу має відповіда­ти класу чистоти тієї зони, в якій він працює, тобто максимально захищати продукт виробництва від частинок, що виділяються людиною.

До персоналу і технологічного одягу, призначеного для зон різних типів, висуваються такі вимоги:

Клас чистоти D. Голова має бути покритою. Слід одягти за­хисний костюм загального призначення з відповідним взуттям або бахілами.

Клас чистоти C. Голова покрита. Костюм із штаньми (суціль­ний або із двох частин), що щільно облягає зап'ястя, із високим коміром і відповідним взуттям або бахілами. Одяг і взуття не повинні виділяти ворс або частинки.

У приміщеннях класу чистоти А/В слід носити стерильний брючний костюм або комбінезон, головний убір, бахіли, маску, ґумові або пластикові рукавички. Якщо це можливо, то слід ви­користовувати одноразовий або спеціалізований технологічний одяг і взуття з мінімальним ворсовиділенням і пилемісткістю. Нижня частина штанів має бути захованою всередину бахіл, а рукави —у рукавички. Головний убір повинен повністю закривати волосся і бути вставленим у комір костюма.

Важливе значення має тканина, з якої виготовляється техно­логічний одяг. Вона повинна мати мінімальні ворсовиділення, пи-лемісткість, пилепроникність, а також повітропроникність —не

нижче 300м³/(м² •c),гігроскопічність —не менше 7 %,не нако­пичувати електростатичний заряд. За кордоном для технологіч­ного одягу використовують тканини з поліестерних, поліпропі­ленових або поліалкідних волокон, у нас —тканину з лавсану і бавовни (артикул 82138).

Багато важить і частота зміни одягу, що залежить від кліма­тичних умов і пори року. За наявністю кондиційного повітря одяг рекомендується міняти не рідше 1разу на день, а захисну мас­ку —кожні 2год. Ґумові рукавички міняють після кожного кон­такту зі шкірою обличчя, а також у будь-якому разі, коли виник­ла небезпека їх забруднення.

До працівників у «чистих» зонах висуваються жорсткі вимоги відносно їх особистої гігієни та чистоти. У «чистих» приміщен­нях забороняється носити наручні годинники, ювелірні вироби, косметику.

Весь персонал (включаючи зайнятих складанням і технічним обслуговуванням), працюючий у «чистих» зонах, має проходити систематичне навчання щодо правильного виробництва стериль­них продуктів, гігієни й основ мікробіології.

19.2.5. ВИМОГИ ДО ТЕХНОЛОГІЧНОГО ПРОЦЕСУ

Виробництво стерильних лікарських засобів здійсню­ється за методиками, чітко викладеними у технологічних регла­ментах і виробничих інструкціях, з урахуванням принципів і пра­вил належної виробничої практики, як необхідна умова для отримання готової продукції потрібної якості відповідно до реєст­раційної та ліцензійної документації.

Не допускається виготовляти різні лікарські засоби одночасно або послідовно в тому самому приміщенні за винятком тих випад­ків, коли відсутні ризик перехресної контамінації, а також мож­ливість змішування та переплутування різних видів вихідної си­ровини, напівпродуктів, матеріалів, проміжної і готової продукції.

Контроль у процесі виробництва, що здійснюється у виробни­чих приміщеннях, не повинен впливати негативно на технологіч­ний процес і якість продукції.

На всіх стадіях технологічного процесу, включаючи стадії, що передують стерилізації, необхідно проводити заходи, які зводять до мінімуму мікробну контамінацію.

Проміжки часу між початком приготування розчинів і їх сте­рилізацією або стерилізаційною фільтрацією повинні бути міні­мальними і мати обмеження (ліміти) у часі, установлені в процесі валідації.

Препарати, що містять живі мікроорганізми, забороняється виготовляти і фасувати в приміщеннях, призначених для вироб­ництва інших лікарських засобів.

446

447

Джерела води, устаткування для обробки води й оброблену водупотрібно регулярно контролювати на хімічну й мікробіоло­гічну контамінацію, а також за необхідності на контамінацію ендотоксинами, щоб якість води відповідала вимогам норматив­но-технічної документації.

Будь-який газ, що контактує під час технологічного процесу з розчинами або іншою проміжною продукцією, має пройти сте­рилізаційне фільтрування.

Матеріали, яким властиве утворення волокон з їхнім можли­вим викидом у навколишнє середовище, як правило, не повинні застосовуватися в «чистих» приміщеннях; а при здійсненні тех­нологічного процесу в асептичних умовах їх використання повні­стю забороняється.

Після стадій (операцій) остаточного очищення первинної упа­ковки й обладнання при подальшому проведенні технологічного процесу вони мають використовуватися таким чином, щоб не від­бувалася їхня повторна контамінація.

Ефективність будь-яких нових методик, заміни обладнання та способів проведення технологічного процесу повинна підтверджу­ватися при валідації, яку регулярно повторюють за розробленими графіками.

При виробництві продукції, що стерилізується в первинній упаковці, підготовку вихідної сировини і первинної упаковки, а також готування багатьох видів лікарських засобів необхідно проводити в «чистих» зонах з класом чистоти не нижче D,щоб забезпечити досить низький рівень ризику контамінації частин­ками і мікроорганізмами, який вимагається для фільтрації і сте­рилізації. Якщо мікробна контамінація становить особливий ри­зик для продукції (наприклад, коли вона є прекрасним живильним середовищем для росту мікроорганізмів, або до стерилізації про­ходить досить тривалий період часу), то її виробництво має відбу­ватися в зоні з класом чистоти C.

Фасовка продукції в первинну упаковку перед остаточною сте­рилізацією повинна здійснюватися в зоні з класом чистоти не менше C.

Якщо існує підвищений ризик контамінації продукції з нав­колишнього середовища (наприклад, наповнення первинної упа­ковки відбувається повільно або первинна упаковка має широке горло, або заповнена первинна упаковка знаходиться відкритою більше декількох секунд перед герметизацією), фасування прово­дять в зоні з класом чистоти А і навколишнім середовищем не менше класу C.

Суспензії, емульсії та мазі необхідно виготовляти і фасувати перед остаточною стерилізацією в приміщеннях з якістю повітря, що відповідає класу чистоти C.

У виробництві продукції, отримуваної в асептичних умовах, вимита первинна упаковка повинна знаходитися в «чистій» зоні

з навколишнім середовищем не менше класу чистоти D.Обробка стерильної вихідної сировини і первинної упаковки, якщо в по­дальшому не передбачена стерилізація або стерилізаційна фільт­рація, мають здійснюватися в робочій зоні з класом чистоти А і навколишнім середовищем класу чистоти В.

Приготування розчинів, що під час технологічного процесу підлягають стерилізаційній фільтрації, проводять в навколишньо­му середовищі з класом чистоти C.Якщо стерилізаційна фільтра­ція розчинів не передбачена, обробку вихідної сировини і продук­ції проводять в зоні з класом чистоти А при класі чистоти В навколишнього середовища.

Технологічні операції з приготування і фасування продукції в асептичних умовах повинні здійснюватися на робочому місці з класом чистоти А при класі чистоти В навколишнього середо­вища.

Передача (транспортування) не повністю закупорених первин­них упаковок із продукцією, наприклад ліофілізованою, повинна до завершення процесу закупорювання проводитись або в зоні з класом чистоти А, або в герметичних передавальних пристроях у навколишньому середовищі з класом чистоти В.

Приготування і фасування стерильних суспензій, емульсій, мазей і кремів мають проводитися в робочій зоні з класом чисто­ти А, коли їх приготування відбувається у відкритих ємкостях і не передбачена подальша стерилізаційна фільтрація.

Останнім часом намітилася тенденція до створення локальних «чистих» зон завдяки використанню новітніх технологій і облад­нання, що зводять до мінімуму або виключають присутність персо­налу у виробничих приміщеннях (наприклад, повністю замкнуті й автоматизовані системи).

Використання ізолюючих технологій зменшує потребу в при­сутності людини у виробничих зонах, у результаті чого значно снижується ризик мікробної контамінації продукції, виробленої в асептичних умовах, із навколишнього середовища. Ізолюючі технології передбачають використання різних типів герметизова­них систем, модулів, ізоляторів тощо, що включають спеціальні передавальні пристрої і навіть устаткування для стерилізації. Ізо­лятор і навколишнє його середовище мають бути спроектовані таким чином, щоб у відповідних робочих зонах досягалася необ­хідна якість повітря.

19.2.6. ВИМОГИ ДО ТЕХНОЛОГІЧНОГО ОБЛАДНАННЯ

Для створення умов, що запобігають можливому мі­кробному обсіменінню ПЛЗ, важливе значення має обладнання, яке реалізує технологічні процеси і визначає низку вимог до конст­рукції, вибору форм, матеріалів і покриття його деталей.

448

449

Виробниче обладнання не повинне негативно впливати на якість продукції. Частини або поверхні устаткування, що контактують з продукцією, виготовляються з матеріалів, які не вступають з нею в реакцію, не мають абсорбційних властивостей і не виділя­ють речовин в такій кількості, щоб це могло вплинути на якість продукції.

Обладнання, яке використовується для роботи в «чистих» при­міщеннях, має бути сконструйованим і розміщеним таким чи­ном, щоб його експлуатацію, обслуговування та ремонт можна було б проводити за межами «чистих» зон. Воно також повинно мати реєструючі пристрої для контролю параметрів процесу.

Для уникнення забруднення ін'єкційних препаратів у процесі їх виробництва необхідно, щоб використане обладнання мало гладкі обтічні поверхні без виступів, ґрат і щілин, де можливе скупчен­ня пилу, з відповідними аеродинамічними властивостями, що виключають утворення турбулентних потоків повітря.

Одним із шляхів вирішення цих завдань є застосування сучас­них автоматичних ліній ампулування ін'єкційних препаратів. Такі потоково-автоматичні лінії мають очевидні переваги над устатку­ванням, призначеним для виконання тільки однієї якоїсь опера­ції. Використання автоматичних ліній дозволяє практично повні­стю виключити фізичну працю людини через застосування приладів, автоматів і машин, об'єднаних автоматичним засобом транспортування предметів праці й автоматизації всього виробни­чого процесу.

Останнім часом у всьому світі намітилася тенденція до обме­женого об'єму зон з очищеним повітрям. Зменшення об'єму зон очищення не тільки підвищує якість оброблюваного повітря, але й найбільш доцільне з економічної точки зору. Тому проектанти обладнання пішли шляхом створення спеціальних умов у самому устаткуванні. Це дозволяє створити особливу чистоту в обмеже­ному об'ємі, безпосередньо в зоні обробки матеріалу, унаслідок чого зберігаються санітарно-гігієнічні умови у всьому виробничо­му приміщенні. Ізолювання зон розфасовки ін'єкційних розчинів від обслуговуючого персоналу, основного джерела механічних і мікробних забруднень, вирішується через застосування різних типів ізоляторів і спеціальних передавальних пристроїв.

Передача вихідної сировини та матеріалів усередину і назовні виробничих зон є одним із найбільше серйозних джерел контамі­нації. Тому конструкції передавальних пристроїв можуть варіювати від пристроїв з одинарними або подвійними дверима до повністю герметизованних систем із зоною їх стерилізації (стерилізаційний тунель).

Ізолятори можуть бути введені в роботу тільки після відповід­ної валідації, яка має враховувати всі критичні чинники ізолюю­чої технології (наприклад, якість повітря всередині і назовні ізо­лятора, технології передачі й цілісність ізолятора).

19.2.7. ВИМОГИ ДО КОНТРОЛЮ ЯКОСТІ

Кожне підприємство-виробник повинне мати незале­жну службу контролю якості і контрольну (дослідну) лаборато­рію, штат і оснащення якої дозволяють проводити всі необхідні дослідження. Така лабораторія має бути відокремленою від вироб­ничих приміщень та інших лабораторій (біологічної, мікробіоло­гічної тощо).

Під час технологічного процесу виробництва ПЛЗ обов'язково проводять проміжний (постадійний) контроль якості, тобто після кожної технологічної стадії (операції) проводиться бракераж ам­пул, флаконів, гнучких контейнерів тощо, що не відповідають зазначеним вимогам. Так, після розчинення (ізотонізації, стабілі­зації і т. под.) лікарської речовини контролюється якісний і кіль­кісний склад, pH розчину, густина і т. ін.; після операції напов­нення перевіряється вибірково об'єм наповнення посудин тощо.

Сировина, що надійшла, матеріали, напівпродукти, а також виготовлена проміжна або готова продукція відразу ж після над­ходження або закінчення технологічного процесу до ухвалення рішення про можливе подальше використання повинні перебува­ти в карантині. Готова продукція не допускається до реалізації доти, доки її якість не буде визнана задовільною.

Рідкі лікарські засоби для парентерального застосування за­звичай контролюються за такими показниками якості: опис, іден­тифікація, прозорість, забарвленість, pH,супутні домішки, об'єм, стерильність, пірогени, аномальна токсичність, механічні вклю­чення, кількісне визначення діючих речовин, антимікробних кон­сервантів і органічних розчинників.

Методи оцінки якості парентеральних лікарських засобів за перерахованими параметрами подані в ДФУ і будуть описані далі.

Таким чином, важливими питаннями для всіх видів лікар­ських засобів парентерального призначення є якнайшвидше впро­вадження і точне дотримання належних правил виробництва, які забезпечують захист стерильної продукції від різного роду забруд­нень, що гарантує високу якість вітчизняної фармацевтичної про-дукції.