21.3. Способи одержання супозиторіїв

У ПРОМИСЛОВИХ УМОВАХ.

ТЕХНОЛОГІЧНЕ ОБЛАДНАННЯ ВИРОБНИЦТВА

Супозиторії у промисловому виробництві виготовляють двома методами —виливанням розплавленої маси у форми і пресуван­ням на спеціальному обладнанні.

Метод виливання. Промислове виробництво супозиторіїв цим способом проводиться найчастіше за технологічною схемою, яка складається з таких стадій:

1. приготування основи;

2. підготовка лікарських речовин і одержання концентрату;

612

613

3. введення лікарських речовин в основу;

4. формування (і упаковка) супозиторіїв;

5. пакування супозиторіїв.

Спочатку готують до роботи реактори, різноманітні ємкості, збірники, насоси та інше обладнання шляхом ретельної оброб­ки гарячою парою, водою з мийними засобами, ополіскуванням і сушінням. Проводять санітарну обробку приміщень і підготовку робочого персоналу.

Приготування основи. Спочатку зважують компоненти осно­ви. У реакторі з нержавіючої сталі з паровою оболонкою і мішал­кою сплавляють компоненти основи при температурі 60—70 °С і перемішуванні протягом 40 хв. Основу фільтрують через друк-фільтр, використовуючи латунну сітку або бельтинг, і аналізують за температурою плавлення, застигання і часом повної деформа­ції і передають в апаратне відділення.

Потім основу за допомогою стиснутого повітря подають у реак­тор, в якому готується супозиторна маса. Після цього в масу вво­дять лікарські речовини.

Введення лікарських речовин в основу. Лікарські речовини вводять в основу у вигляді водних розчинів (водорозчинні), жиро­вих розчинів (жиророзчинні) або суспензій розтертих порошків в основах (нерозчинні у воді і жирах). Отримані розчини або сус­пензії називають концентратами.

Водорозчинні компоненти розчиняють у воді, нагрітій до 45 °С,жиророзчинні —у частині розплавленої жирової основи. Отрима­ні концентрати фільтрують через бязь, а потім змішують із залиш­ком основи.

Речовини, нерозчинні у воді та основі, вводять у вигляді су­спензії. Попередньо подрібнені лікарські речовини змішують у реакторі з рівною або полуторною кількістю основи, нагрітої до температури 40—50 °С. Отриманий концентрат охолоджують і роз­мелюють на колоїдних млинах або для термолабільних речовин — за допомогою тривалкових мазетерок. Крім того, для одержання якісних суспензій можуть використовуватися роторно-пульсацій-ні апарати, ротаційно-зубчасті насоси та інше обладнання. Час розтирання концентрату триває від 2до 4год для одержання не­обхідного ступеня дисперсності лікарської речовини, який уво­дять в основу за типом суспензії.

Готовий концентрат за допомогою насоса (через шланг із кап­роновим ситом) зливається в реактор (із турбінною або якірною мішалкою) для змішування із залишком основи. Операція приго­тування супозиторної маси проводиться при постійному пере­мішуванні і температурі 45—50 °С. Після позитивного аналізу (однорідність змішування компонентів, температура застигання і плавлення, час повної деформації) маса подається на стадію ви­ливання супозиторіїв.

Потім супозиторії формують та упаковують.

Для виливання супозиторіїв використовуються автоматич­ні лінії типу «Sarong 200 S» (рис. 21.1)із безпосереднім дозуван­ням маси у сформовані комірки з полівінілхлоридної плівки з по­дальшою укладкою продукції в пачки.

3 двох рулонів (позиція 1) подаються по одній вертикально поставленій стрічці алюмінієвої фольги або полівінілхлоридної плівки. Обидві стрічки спочатку проходять роздільно і у різаль- •ному блоці (позиція 2) розрізаються у вертикальному напрямі, щоб виконати бездоганне формування. Крім того, завдяки розрі­зам полегшується наступний відрив упакованих супозиторіїв із смуги. У позиції 3 обидві стрічки формуються (чеканяться) у ча-шеподібні половинки, які надалі (позиція 4) з'єднуються в комп­лектну форму та у позиції 5 термозварюються. При цьому зверху кожної форми залишається відкритим наповнювальний отвір, через який наповнювальна голка (позиції 6, 7) вливає розплавлену cy-позиторну масу. Таким чином, сформована з фольги упаковка одночасно служить ливарною формою. Наповнювальна двостінна

614

615

ємкість 7містить майже 30л маси. Необхідна температура маси підтримується постійно за допомогою водяного обігріву при без­перервно діючій мішалці. Дозування проводиться за допомогою насоса. На наступній позиції 8 упаковка герметично закриваєть­ся і оснащується (позиція 9) між окремо звареними супозиторія­ми додатковими поперечними ребрами жорсткості (холодне тис­нення). Далі (позиції 10 і 11) від стрічки нарізають смужки за певною кількістю супозиторіїв (5, 6, 10). Відрізана смужка надхо­дить на охолоджувальну ділянку (позиція 12), після проходжен­ня якої утворюється готова упаковка. Зовнішня поверхня фольги (товщина 40 мкм) покрита розтягнутою поліпропіленовою плів­кою (12,5 мкм), а внутрішня — полірована під зварювання при нагріванні або нашарована поліетиленом високого тиску масою 20 г/м².

Продуктивність лінії 16 000—20 000 штук за годину.

Для виливання супозиторіїв використовується також автома­тична лінія «Farmo Dui FD 22/U» (Італія), яка має приблизно таку ж схему. Продуктивність 22000—25000штук за годину.

Іноді виливання супозиторіїв здійснюють на автоматах із роз­дільними операціями відливання та пакування. У таких випад­ках використовуються напівавтоматичні пристрої «Франко-Кре-спі». Виливання ректальних і вагінальних свічок тут відбувається без операції пакування. Пристрій оснащений:

• двома живильними бункерами із паровим обігрівом і лопа­тевими мішалками (70—600об/год), в які подається супозиторна маса;

• приймачами-дозаторами;

• дозувальними насосами;

• трьома синхронно обертовими дисками;

• гніздами металевих форм (форми кількістю по 36штук роз­ташовуються на двох крайніх обертових дисках);

• холодильною установкою;

• ножем, який підігрівається, для зняття надлишку маси;

• пристроєм для виштовхування супозиторіїв у приймальні збірники і лотки.

Після формування супозиторії відбраковуються за зовнішнім виглядом, проводиться їх аналіз. Сушать супозиторії при темпе­ратурі 10—15 °Спротягом 2—3год із додатковим обдуванням по­вітрям для видалення охолоджувальних і змазувальних компо­нентів.

Готові супозиторії надходять на фасовку та упаковку за допо­могою напівавтоматів.

Напівавтомат для пакування супозиторіїв діє за такою схе­мою. Супозиторії вручну вкладаються в комірки обертового дис­ка, із якого горизонтальним штовхачем вони виштовхуються че­рез вхідний отвір, утворений целофановими стрічками. Свічки

приймаються утримувачем, пресувальні штампи покривають і за­паковують свічки в целофан. За допомогою відсікального при­строю, відбувається їх розподіл по 5штук і відрізання.

Запаковані свічки надходять на автомати, де вкладаються по 10штук у картонні коробки, куди вкладають листок-вкладиш, проставляють на етикетці номер серії і термін придатності.

Зберігають готову продукцію в сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 20 °С,у щільно закритих контей­нерах. На етикетці додатково зазначають: назву діючої речовини і її вміст в одиниці дозованого лікарського засобу; спосіб застосу­вання; умови зберігання; термін придатності.

При приготуванні супозиторіїв методом виливання їх маса залежить від розміру гнізда форми (об'єму), питомої маси вико­ристаних лікарських речовин і основи.

По-перше, коли лікарські речовини входять до складу супози­торіїв кількістю до 5 %,або добре розчинні в основі, можна не брати до уваги цей незначний об'єм, що вони займуть у формах.

По-друге, коли речовини входять у супозиторні основи у вели­ких кількостях, не можна нехтувати тим об'ємом основи, який витісниться при виливанні у форми. У цих випадках необхідно знайти точне співвідношення між об'ємом, який займають лікар­ські речовини, і об'ємом основи, інакше точність дозування буде порушена. Це співвідношення виражається «коефіцієнтом замі­щення» і «оберненим коефіцієнтом заміщення».

Коефіцієнтом заміщення Е_ж називають кількість лікарської речовини, що заміщає одну масову частину жирової основи з пи­томою масою 0,95,тобто ця кількість лікарської речовини займає такий же об'єм, як і одна масова частина жирової основи.

Оберненим коефіцієнтом заміщення 1/£_ж називають кількість жирової основи, що заміщає одну масову частину лікарської ре­човини. Тобто кількість жирової основи еквівалентна за об'ємом 1,0г лікарської речовини.

У табл. 21.1наведені значення E і 1/Е_Ж для лікарських речо­вин, що найчастіше використовуються в супозиторних лікарських формах.

Вадою методу виливання є те, що може відбутись розшаруван­ня маси під час дозування і застигання особливо в тих випадках, коли до складу супозиторної маси включені нерозчинні інґредієн-ти з великою густиною чи рідини, які погано змішуються з во­дою. Щоб запобігти цьому, необхідно збільшити в'язкість основи, уникати високої температури при виливанні маси і проводити перемішування маси перед виливанням у форми.

Важливе значення в удосконалюванні технології виготовлен­ня супозиторіїв має спосіб нетермічного приготування пресуван­ням композицій охолоджених і здрібнених основ із лікарськими речовинами.

616

617

Таблиця 21.1 Коефіцієнт заміщення жирових і желатин-гліцеринових основ для деяких лікарських речовин

Закінчення табл. 21.1

618

619

Методом пресування на ексцентрикових таблеткових маши­нах при охолоджуванні пуансона, матриці та кожуха можна одер­жувати від 40до 100тис. супозиторіїв за годину. Супозиторну масу зазвичай охолоджують у холодильній камері до 3—5 °С,по­дрібнюють і просівають. До складу грануляту вводять лактозу, сахарозу, аеросил, крохмаль для коригування технологічних вла­стивостей.

Перевага цього методу полягає в можливості запобігти де­струкції термолабільних лікарських речовин, відсутності седимен­тації діючої речовини і уникнути її можливої несумісності з роз­плавленою супозиторною основою.

Цей метод може застосовуватись при використанні пластич­них основ. Оскільки маса дозується за об'ємом, потрібно викори­стовувати коефіцієнт заміщення лікарських речовин.

У процесі виготовлення пресованих супозиторіїв непотрібно прикладати значні зусилля для виштовхування, тому що частин­ки жирової основи відіграють роль ефективного мастила у присті-ночному шарі внаслідок їх інтенсивного пластичного витікання.

Метод пресування є особливо придатним у виробництві супо­зиторіїв із серцевими глікозидами, деякими термолабільни­ми гормональними препаратами, біогенними стимуляторами, тому що в процесі приготування забезпечується висока точність дозу­вання, термостабільність лікарських речовин.

21.4. СТАНДАРТИЗАЦІЯ СУПОЗИТОРІЇВ. НОМЕНКЛАТУРА

Відповідно до Державної фармакопеї України супози­торії контролюють за такими показниками: опис, ідентифікація діючих речовин і антимікробних консервантів, середня маса і од­норідність маси, розпадання, однорідність вмісту, температура пла­влення або час повної деформації, розчинення, супровідні доміш­ки, мікробіологічна чистота, кількісне визначення діючих речовин і антимікробних консервантів. При необхідності додатково контро­люють кислотне та перекисне числа, а також розмір частинок.

Супозиторії мають бути однорідними. Однорідність визнача­ють візуально, на поздовжньому зрізі мають бути відсутні вкрап­лення.

Однорідність маси чи середню масу визначають зважуванням 20супозиторіїв з точністю до 0,01г. Відхилення в масі не повинне перевищувати ±5 %.Якщо немає інших зазначень, супозиторії з вмістом діючої речовини менше 2мг або менше 2 %від загаль­ної маси мають витримувати випробування на однорідність вмісту діючої речовини в одиниці дозованого лікарського засобу.

620

Для супозиторіїв, виготовлених на ліпофільних основах ви­значають температуру плавлення, яка не повинна перевищувати 37 °С.Температуру плавлення вимірюють відкритим капілярним методом (ДФУ, п. 2.2.15).

Якщо визначити температуру плавлення важко, визначають час повної деформації, який має становити не більше 15хв.

Визначення часу повної деформації проводять згідно з методи­кою додатка 1до статті «Лікарські засоби для ректального засто­сування» (ДФУ).

Для супозиторіїв, які виготовлені на гідрофільних основах, визначають час розчинення за методикою тесту «Розчинення» для твердих дозованих форм (ДФУ, п. 2.9.3).Час розчинення має бути не більше 60хв.

Тест на розпадання супозиторіїв проводять за методикою «Роз­падання супозиторіїв і песаріїв» (ДФУ, п. 2.9.2).Супозиторії на жирових основах повинні розпадатися за 30хв, а на гідрофіль­них —через 60хв.

Номенклатура супозиторіїв. У номенклатуру супозиторіїв і піхвових кульок промислового виробництва включені такі на­йменування (приклади прописів):

Цефекон (Suppositoria«Cefeconum»).Склад: саліциламіду 0,6г, амідопірину 0,2г, фенацитину 0,2г, кофеїну (або кофеїн-бензо-ату натрію) 0,05 г.

Бетіол (Suppositoria «Bethiolum»). Склад: екстракту беладо­ни 0,15 г, іхтіолу 0,2 г.

Анузол (Suppositoria«Anusolum»).Склад: екстракту бела­дони 0,02г (або 0,015г), ксероформу 0,1г, цинку сульфа­ту 0,05г, гліцерину 0,12г.

Анестезол (Suppositoria«Anaesthesolum»).Склад: анестези­ну 0,1г, дерматолу 0,04г, ментолу 0,004г, цинку оксиду 0,02г.

Супозиторії з гліцерином (SuppositoriacumGlycerino).Склад: гліцерину 1,44г (або 2,46г), кислоти стеаринової 0,12г (або 0,25г), натрію вуглекислого кристалічного 0,06г (або 0,13г) .

Супозиторії з дигітоксином (SuppositoriacumDigitoxino)містять дигітоксину 0,00015г.

Свічки антисептичні біологічні (Suppositoria antiseptica biologica). Склад: сухої суміші бичачої плазми і тромбопластину 0,9г, левоміцетину 0,02г, новокаїну 0,12г, екстракту беладони

0,015 г.

Свічки апілаку (Suppositoria«Apilacum»)містить апілаку ліо-філізованого 0,005г (або 0,01г).

Нео-Анузол (Suppositoria «Neo-Anusolum»). Склад: цинкуок-сиду 0,2г, бісмуту нітрату основного 0,075г, таніну 0,05г, йоду 0,005г, резорцину 0,005г, метиленового синього 0,003г.

621

Свічки з іхтіолом (SuppositoriacumIchthyolo)містять іхтіо­лу 0,2 г.

Осарбон (Giobuli«Osarbonum»).Склад: осарсолу 0,35г, кис­лоти борної 0,3г, глюкози 0,3г.

Осарцид (globuli«Osarcidum»).Склад: осарсолу 0,3г, глюкози 0,2г, кислоти борної 0,3г, стрептоциду 0,3 г.