14.11. Формовані (тритураційні) таблетки

Таблетки, одержані формуванням зволожених мас, називаються формованими (тритураційними) таблетками

(TabulettaeTriabiles).На відміну від пресованих формовані таблет­ки не піддаються дії тиску; зчеплення частинок цих таблеток здійс­нюється в результаті автогезії при висушуванні, тому таблетки досить міцні.

Формовані таблетки виготовляють у тих випадках, коли за­стосування тиску через якісь причини небажане, або дозування лікарської речовини мале, а додавання великої кількості допо­міжних речовин недоцільне. Виготовити такі таблетки через не­великий розмір (1—4мм) і незначну масу лікарської речовини (20—40мг) на серійних таблеткових пресах технічно складно, а в більшості випадків неможливо. Формовані таблетки доцільно виготовляти в тих випадках, коли потрібні таблетки, що швидко і легко розчиняються у воді (для приготування очних крапель та ін'єкційних розчинів), оскільки для них не потрібні антифрик­ційні речовини — здебільшого нерозчинні у воді сполуки.

Формовані таблетки одержують із здрібнених лікарських і до­поміжних речовин, як такі використовують лактозу, сахарозу, глюкозу, крохмаль та їхні суміші. Порошкоподібну суміш зволо­жують найчастіше етанолом (40—95 %-вим), який беруть у точно визначеній кількості до одержання пластичної, але не в'язкої маси.

Для формування цих таблеток створені спеціальні досить склад­ні машини з продуктивністю до 200тис. таблеток за зміну. Заван­тажувальний бункер цих машин заповнюється кашкоподібною масою, яка за допомогою крильчастої мішалки втирається в пер­форовані пластини — наскрізні, циліндричної форми отвори, ви­готовлені з хімічно стійкого матеріалу (пластмаси, ебоніту, нер­жавіючої сталі). Далі втерта маса виштовхується з пластинок системою невеликих пуансонів; і таблетки, що утворилися, вису­шуються безпосередньо в матриці, на повітрі або на транспортній стрічці передаються на сушіння в сушильні шафи (температура сушіння 30—40 °С).

Формовані таблетки стандартизують за вмістом діючих речо­вин і фізико-хімічними показниками згідно з фармакопейною стат­тею «Таблетки». Формовані таблетки не випробовують на меха­нічну міцність, а визначення здатність розпадатися і розчинність має деяке значення.

Слід розрізняти поняття тритураційні таблетки і тритурацій-ний спосіб уведення діючих речовин до складу таблеток, що до­сить часто зустрічається на виробництві. Цей метод застосовують тоді, коли доза препарату становить 0,01г і менше. Діючі речови­ни вводять у вигляді тритурацій, як у процесі підготовки маси до таблетування, так і при обпудрюванні готового грануляту.

358

359

Суть іншого способувведення великихкількостей препарату до складу таблетокполягає в розчиненні лікарської речовини впридатному для цього розчиннику або в розчині гранулюваль-ного агента. Потім отриманим розчином зволожують суміш ком­понентів рецептури у відповідному змішувачі з подальшим вису­шуванням. Одночасно з розчиненням препарату можна розчиняти допоміжні речовини, які забезпечують одержання твердодиспер-сійних систем. Уведення препарату цим методом забезпечує одно­рідність дозування в процесі виробництва таблеток.

Таким чином, формовані таблетки перспективні для швидко­го виготовлення з них розчинів для ін'єкцій, очних крапель, роз­чинів для зовнішнього застосування.

14.12. КОНТРОЛЬ ЯКОСТІ ТАБЛЕТОК

Однією з основних умов промислового виробництва таблеток є відповідність готової продукції вимогам чинної норма­тивно-технічної документації.

Якість таблеток, що випускаються, визначається різними по­казниками, які поділяються на такі групи:

1. органолептичні;

2. фізичні;

3. хімічні;

4. бактеріологічні;

5. біологічні.

Визначення якості таблеток починається з оцінки їх зовніш­нього вигляду (органолептичних властивостей), на який вплива­ють такі чинники:

• умови пресування;

• адгезійні і когезійні властивості таблетованої маси, її воло­гість;

• гранулометричний склад;

• поверхня і точність прес-інструмента;

• спосіб покриття та ін.

До фізичних показників якості належать геометричні (форма таблетки, геометричний вигляд поверхні, відношення товщини таблетки до її діаметра тощо) і власне фізичні показники (маса таблетки, відхилення від заданої маси, показники міцності, по­ристості, об'ємної густини, а також показники зовнішнього ви­гляду —забарвленість, плямистість, цілісність, наявність знаків або написів, відсутність металічних включень тощо).

До хімічних показників належать: розпадання, розчинність і незмінність хімічного складу, активність лікарської речовини,

360

термін придатності таблеток, їх стабільність під час зберігання

тощо.

До бактеріологічних показників якості належать контаміна­ція таблеток мікроорганізмами, спорами і бактеріями непатоген-ного характеру з вмістом не більше встановленої кількості.

Контроль якості готових таблеток проводять згідно з вимога­ми фармакопейної статті «Таблетки», а також окремими фарма­копейними статтями за такими показниками:

• органолептичні властивості —ДФУ (c. 527);

• розпадання —ДФУ (вид. 1,п. 2.9.1);

• розчинність —ДФУ (вид. 1,п. 2.9.3);

• середня маса таблеток і відхилення в масі окремих табле­ток —ДФУ (c. 527);

• однорідність вмісту діючої речовини ДФУ (вид. 1,п. 2.9.6);

• однорідність маси —ДФУ (вид. 1,п. 2.9.5);

• визначення тальку, аеросилу —ДФУ (c. 527);

• стираність —ДФУ (вид. 1,п. 2.9.7);

— стійкість до роздавлювання —ДФУ (вид. 1,п. 2.9.8).Деякі додаткові вимоги до якості таблеток викладені в окре­ мих нормативних документах.

Оцінювання зовнішнього вигляду таблеток. Переглядають 20таблеток і роблять висновок стосовно дефектів поверхні або їх відсутності. Визначають за допомогою штангенциркуля розміри таблетки (діаметр, висоту), тип таблетки згідно з ОСТ 64-072—89,а також колір і роздільну риску. При цьому на таблетках не повин­но бути таких дефектів розміру, кольору, покриття, шрифту на­пису, роздільної риски:

• виступи (поверхня у виступах, наявність частинок порош­ку, що прилипли);

• заглибини (лунки, викришені частини таблеток);

• бруд або пил на таблетках;

• мармуровість (нерівномірний колір, локальна, місцева змі­на кольору);

• відколи (відшарування або відколи таблетки, зменшення

товщини);

— злипання (злипання двох таблеток разом або їх з'єднання

зруйнованими поверхнями);

• кришіння;

• деформація (порушення округлості форми);

• подряпини (нанесення риски —подряпини на поверхні таб­леток);

• дефект покриття (поверхня покриття нерівномірна, неодна­кова за товщиною, зміщена відносно ядра).

Таблетки повинні мати круглу або іншу форму з плоскими або двоопуклими поверхнями, суцільними краями; поверхня має бути

361

гладкою та однорідною, колір —рівномірним, якщо в окремих статтях немає інших указівок.

14.13. ФАСУВАННЯ, ПАКУВАННЯ I МАРКУВАННЯ ТАБЛЕТОК

Таблетки випускаються в різних упаковках, розра­хованих для придбання хворими або лікувальними закладами. Використання оптимальних упаковок є основним шляхом запобі­гання зниження якості таблетованих препаратів при зберіганні. Тому вибір виду упаковки і пакувальних матеріалів вирішується в кожному конкретному випадку індивідуально в залежності від фізико-хімічних властивостей речовйн, що входять до складу таб­леток.

Однією із найважливіших вимог, поставлених до пакуваль­них матеріалів, є захист таблеток від дії світла, атмосферної воло­ги, кисню повітря, мікробної контамінації.

Для упаковки таблеток нині використовуються такі традицій­ні пакувальні матеріали, як папір, картон, метал, скло.

Поряд із традиційними матеріалами широко використовуються плівкові упаковки з целофану, поліетилену, полістиролу, поліпро­пілену, полівінілхлориду та різноманітних комбінованих плівок на їхній основі. Найбільш перспективні плівкові контурні упаковки, отримувані на основі комбінованих матеріалів методом термозва-рювання: безкоміркова (стрічкова) і коміркова (блістерна).

Для виготовлення стрічкової упаковки широко використову­ються в різних комбінаціях: ламінована целофанова стрічка, алю­мінієва фольга, ламінований папір, ламінована поліестером або нейлоном полімерна плівка. Упаковка утворюється термозварю-ванням двох суміщених матеріалів. Таке упаковування викону­ють на спеціальних автоматах (Al-АУЗ-Т і А1-АУ4-Т). Коміркова упаковка складається з двох основних елементів: плівки, з якої термоформуванням одержують комірку, і термозварювальної або самосклеювальної плівки для заклеювання комірок після запов­нення таблетками. Як термоформувальна плівка найчастіше за­стосовується жорсткий (непластифікований) або слабопластифі-кований полівінілхлорид (ПВХ) завтовшки 0,2—0,35 мм і більше. Плівка ПВХ добре формується і термосклеюється з різними мате­ріалами (фольгою, папером, картоном, вкритими термолаковим шаром). Це найбільш поширений матеріал, використовуваний для упаковки негігроскопічних таблеток.

Покриття плівки полівінілхлоридом або галогенованим етиле­ном зменшує газо- і паропроникність. Ламінування полівінілхло-

риду поліестером або нейлоном застосовується для одержання коміркових упаковок, безпечних для дітей.

Для гігроскопічних лікарських препаратів рекомендується використовувати поліпропілен, але він важче піддається форму­ванню, крім того, він жорсткіший за ПВХ. Полістирол також добре формусться, але через високу вологопроникність викорис­товується рідко.

Для закривання комірок найчастіше використовують алюмі­нієву фольгу. 3внутрішнього боку вона покрита клеєм або термо-склеювальною плівкою, із зовнішнього —лаком. Алюмінієва фольга не проникна для водяної пари і газів, добре захищає пре­парати від проникнення запахів. Упаковка, один шар якої — алю­мінієва фольга, відзначається меншою проникністю, а якщо вона цілком з алюмінієвої фольги — забезпечує високу герметичність.

Для пакування таблеток у блістерну упаковку використову­ються вітчизняні автомати 379 і 557, розроблені СПКБ «Медпром» і виготовлені серійно Маріупольським ЗТО, та автомати «Servac 80», «Servac 160» фірми «Hofliger-Harg» (ФРН). У зазначених апара­тах здійснена технологічна схема безперервного формування.

Плівка, що піддається термоформуванню, з рулону безупинно змотується і надходить на обертовий барабан формування, де вона розігрівається інфрачервоними випромінювачами до пластичного стану і потім за допомогою вакууму присмоктується до комірок барабана, набуваючи необхідної форми. Далі плівка надходить на напрямний стіл, де відбувається заповнення комірок плівки таб­летками. Потім плівка зверху покривається алюмінієвою фоль­гою (або папером), що змотується з рулону, і за допомогою двох приводних барабанів термосклеювання — холодного і гарячого, які вільно обертаються, склеюється з нею. Отримана стрічка з таб­летками вирубується на вирубному штампі. Готові упаковки по лотку сходять з автомата, а вирубана стрічка, що залишилася, змотується в рулон, який потім видаляється з машини.

Продуктивність автоматів 3600—9600упаковок за годину. На всі види упаковок наносять такі відомості: міністерство, завод-виробник, найменування таблетованого препарату українсь­кою і латинською мовами, кількість таблеток, склад і номер серії

та ін.

Коробку склеюють бандероллю з обгорткового паперу або стріч­кою поліетиленовою з липким шаром. На коробці наклеюють ети­кетку з паперу етикеточного або писального із зазначенням това­ру, заводу-виробника, номера серії, кількості упаковок.

Коробки укладають в контейнер або упаковують у ящик фанер­ний або дощаний. Дно і стінки ящика вистилають папером обгор­тковим, вільний простір заповнюють лігніном. В ящик кладуть пакувальний листок.

362

363

14.14. УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ ТАБЛЕТОК

Умови зберігання багато в чому впливають на ста­більність лікарських речовин у таблетках і на їх фізико-хімічні показники (міцність, розпадання).

При зберіганні в надмірно сухому повітрі таблетки втрачають вологу, що є однією з основних причин їх цементації, і, як наслі­док цього, майже повної втрати здатності розпадатися. В умовах підвищеної вологості повітря зазвичай зменшується міцність таб­леток, час розпадання при цьому може як збільшуватися, так і зменшуватися.

Негативно впливають на якість таблеток також підвищення температури навколишнього середовища і дія прямих сонячних променів.

Тому таблетки зберігають при кімнатній температурі в сухо­му, захищеному від світла місці.

Після закінчення терміну зберігання перевіряють розпадання таблеток згідно з вимогами ДФУ.

14.15. ШЛЯХИ УДОСКОНАЛЕННЯ ТАБЛЕТОК ЯК ЛІКАРСЬКОЇ ФОРМИ

Розробка методів нанесення оболонок на таблетки шляхом пресування, а також використання деяких інших техно­логічних принципів значно розширили проблему таблетування і звільнили шлях для удосконалення таблеток як лікарської фор­ми і створення нових препаратів пролонгованої дії.

14.15.1. БАГАТОШАРОВІ ТАБЛЕТКИ

Багатошарові (нашаровані) таблетки дають можли­вість поєднати лікарські речовини, несумісні за фізико-хімічни-ми властивостями в інших лікарських формах, пролонгувати дію лікарських речовин у певні проміжки часу і регулювати послідо­вність їх усмоктування.

Популярність багатошарових таблеток зростає разом з удоско­наленням обладнання і накопиченням досвіду в їх виготовленні і застосуванні. Для їх виробництва використовують циклічні таб­леткові машини з багаторазовим насипанням. У цих машинах мож­на здійснювати трикратне насипання з різними гранулятами. Роз­різняють двошарові і тришарові таблетки.

Метод сухого напресування дозволяє також використати ра­зом несумісні речовини, помістивши одну лікарську речовину в середину таблетки, а іншу — в її оболонку (наприклад, вітаміни Bj і В₁₂ — вітамін C). Стійкість таблеткИ до дії шлункового соку

можна збільшити, додаючи до грануляту, що утворює оболонку, 20 %ацетилфталілцелюлози.

За допомогою багатошарових таблеток можна домогтися про­лонгування дії лікарської речовини. Очевидно, що спочатку ви­явить свою дію та доза речовини, що вміщена в оболонці, а потім (припустимо, через 3 год) почне виявляти дію доза тієї лікарської речовини, яка вміщена в середині таблетки. Якщо в шарах таблет­ки будуть знаходитися різні лікарські речовини, то дія їх виявиться диференційовано, послідовно, у порядку розчинення шарів.

14.15.2. ТАБЛЕТКИ 3НЕРОЗЧИННИМ КАРКАСОМ

Перспективні також таблетки з нерозчинним карка­сом, з яких лікарська речовина поступово вивільняється ви­миванням. Таку таблетку порівнюють із губкою, пори якої за­повнені розчинною субстанцією (сумішшю лікарської речовини з розчинним наповнювачем — цукром, лактозою, поліетиленглі-колем тощо). Таблетки не розпадаються в травному тракті і збері­гають свою геометричну форму. Матеріалом для каркаса служать деякі неорганічні (барію сульфат, гіпс, дво~ і тризаміщений каль­цію фосфат, титану діоксид) і органічні (поліетилен, поліхлорві­ніл, тугоплавкі воски, мила алюмінієві та ін.) речовини.

Каркасні таблетки можна отримати простим пресуванням лікарських речовин, які утворюють каркас. Вони можуть бути також багатошаровими, наприклад тришаровими, причому лікар­ська речовина знаходиться переважно в середньому шарі. Розчи­нення його починається з бічної поверхні таблетки, у той час, як із великих поверхонь (верхньої і нижньої) спочатку дифундують тільки допоміжні речовини із середнього шару через капіляри, які утворилися в зовнішніх шарах.

14.15.3. ТАБЛЕТКИ 3 ІОНІТАМИ

Подовження дії лікарської речовини можливе при збільшенні молекули лікарської речовини осадженням її на іоно­обмінній смолі. Речовини, зв'язані з іонообмінною смолою, ста­ють нерозчинними; і вивільнення лікарської речовини у травному тракті ґрунтується винятково на обміні іонів.

Швидкість вивільнення лікарської речовини змінюється в за­лежності від ступеня здрібнювання іоніту (найчастіше використо­вують зерна розміром 300—400 мкм), а також від кількості розга­лужених його ланцюгів.

Речовини, які дають кислу реакцію (аніонну), наприклад по­хідні барбітурової кислоти, зв'язуються з аніонітами, а в таблет­ках з алкалоїдами (ефедрин, атропін, резерпін та інші) викорис-

364

365

товують катіони (речовини з лужною реакцією). Таблетки з іоні­тами підтримують високий рівень лікарської речовини в крові протягом 12год.