26.8. Системи 13 спрямованою доставкою лікарських речовин

Великі перспективи у сфері лікарської терапії зараз пов'язують із спрямованою доставкою лікарських речовин (C-1)до органу, тканини або клітин.

Серед цих систем добре зарекомендували себе мікрокапсуло-вані лікарські засоби (мікрокапсули, мікросфери, нанокапсули), призначені для внутрішньосудинного введення поблизу певного органу або тканини.

Перспективними напрямами застосування мікрокапсулованих лікарських засобів вважається лікування ферментної недостатно­сті, цілеспрямована доставка лікарських речовин в орган-мішень, радіоімуноаналіз. Мікрокапсулування лікарських речовин дозво­ляє пролонгувати дію гормонів, антигенів, пептидів, ферментів та інших лікарських речовин, які вивільняються з мікрокапсул за допомогою дифузії через пори полімерної оболонки, а також част­кового її розчинення або руйнування.

Дослідження у сфері мікрокапсулування привели до створен­ня нових груп носіїв лікарських речовин: нанокапсул та мікро-сфер. Розміри нанокапсул складають від 10 до декількох сотень нанометрів. Один із способів їх отримання полягає в полімериза­ції мономерів, солюбілізованих деякими поверхнево-активними речовинами (ПАР), під дією гама-опромінювання у водних або неводних середовищах. Лікарські речовини вводять в нанокапсу­ли перед полімеризацією або в пори після полімеризації.

Викликають інтерес дослідження, направлені на створення мік-рокапсулованої форми інсуліну. Як носій лікарських речовин ви­користали еритроцити бичачої крові. Удалося отримати мікро­капсули з вмістом інсуліну 4,8 %, активність якого залишалась сталою за рахунок добавок толбутаміду. Крім того, вивчена мож­ливість мікрокапсулування кортизолу, метотриксату, циклофос-фаміду і a-1-антитрипсину інтактними еритроцитами. Помічення еритроцитів ізотіоціанатом флюоресцеїну показало, що клітини добре виживали після введення їх тваринам (щурам, кроликам, морським свинкам). Уведення мікрок'апсул з кортизолом і ме-тотриксатом дозволило значно підвищити терапевтичні концент-

рації лікарських речовин у плазмі крові тварин порівняно з кон­центраціями лікарських речовин, створюваними після введення субстанцій. Електричний заряд мембрани еритроцитів не зміню­вався в процесі мікрокапсулування.

Розроблена нова мікрокапсулована лікарська форма з теофілі­ном. Кожну мікрокапсулу можна назвати автономною системою вивільнення лікарської речовини, що діє рівномірно і забезпечує контрольоване вивільнення лікарської речовини протягом 12 год. Особливістю розробленої технології мікрокапсул з теофіліном вва­жається непостійний розмір пор напівпроникної мембрани. Діа­метр пор мембрани збільшується упродовж часу, що дозволяє під­тримувати постійну швидкість дифузії.

Метод мікрокапсулування може бути використаний для отри­мання лікарської форми, що має кращу розчинність і біодоступ-ність. Так, запропонований новий метод мікрокапсулування, який заключається в адсорбції мікронізованої ЛР на поверхні носія —великих частинок інертного матеріалу (декстрози, лактози) з на­ступним нанесенням на них розпилення плівкового покриття.

Однак технологія виробництва мікрокапсул не завжди дозво­ляє отримати стандартний, високоякісний продукт у результаті руйнування покриття капсулованої речовини, недостатньо рівно­мірної товщини покриття, занадто малої або дуже високої проник­ності полімерної мембрани, незадовільної репродукції і високої вартості мікрокапсулованих препаратів.

Різновидністю мікрокапсулованих препаратів, що забезпечу­ють цілеспрямовану доставку лікарських речовин в орган-мішень, слід назвати ліпосоми, що легко проникають крізь клітинні мем­брани і тим самим забезпечують більш ефективне транспортуван­ня вміщених в них лікарських речовин всередину клітини, ніж при застосуванні традиційних лікарських форм —таблеток, кап­сул, ін'єкцій.

Ліпосоми —це штучно отримані, замкнуті сферичні частин­ки, утворені біомолекулярними ліпідними шарами, найчастіше фосфоліпідами, в порожинах між якими міститься сфера форму­вання (рис. 26.7).

Сухі фосфоліпіди при контакті з водою зазнають низку моле­кулярних перегрупувань, у результаті чого утворюються смектич-ні мезофази —послідовності концентрично замкнутих мембран, кожна з яких являє собою безперервний біомолекулярний ліпід­ний шар і відокремлена від іншого шару водною фазою.

Нині ліпосоми перетворились із предмета лабораторних дослі­джень в перспективний об'єкт практичного використання. Зараз можна отримати стабільні, стандартні за розміром і стерильні лі­посоми, які перетворюються в порошок (шляхом ліофілізації) і за необхідністю повертаються у вихідний стан.

704

705

Можна отримувати також «порожні» ліпосоми і завантажу­вати їх лікарськими речовинами безпосередньо перед викорис­танням.

Розроблено методи, які дозволяють контролювати розмір лі-посом і отримувати стандартні партії стерильних ліпосомальних препаратів

Ліпосоми поділяють:

• на мультиламелярні з діаметром 500—600нм;

• моноламелярні з діаметром 200—1000нм;

• малі моноламелярні з діаметром 25—50нм;

• ліпосоми, одержані шляхом диспергування водної фази в органічному розчині фосфоліпідів. При випаренні органічного розчинника отримують моно- і оліноламелярні ліпосоми.

При обробці ультразвуком великі частинки розпадаються на малі, переважно двошарові. У процесі набухання водорозчинні діючі речовини накопичуються між двома шарами, у той час як жиророзчинні речовини локалізуються в ліпідному шарі ліпосом.

Можна отримати й одношарові ліпосоми, наприклад, озвучу­ванням багатошарових ліпосом ультразвуком.

Таким чином, в залежності від застосованих технологічних прийомів можливе отримання багатошарових або одношарових ліпосом. При цьому механізм доставки лікарських речовин в ор­ганізм неоднаковий. Так, багатошарові ліпосоми проникають усе­редину клітини в незмінному вигляді і поглинаються лізосомами, в яких під дією ліпаз проходить руйнування ліпосом і вивільнен­ня інкапсулованих у них лікарських речовин. Одношарові ліпосо­ми зливаються з плазматичними мембранами клітини і вивільня­ють лікарські речовини в цитоплазму.

Ліпосоми зберігають інтактність інкапсулованих в них ЛР, оберігаючи їх від зв'язування білками плазми, руйнування фер­ментами, а також знижують можливість виникнення імунних та інших системних реакцій організму на введені з ліпосомами речо­вини, тому що вони не проникають через зовнішній ліпідний шар

ліпосом у кров. При цьому дія лікарських речовин, замкнутих у ліпосоми, значно пролонгується внаслідок повільного їх вивіль­нення.

Для введення ліпосом в організм можуть бути використані різ­ні шляхи: внутрішньовенний, внутрішньочеревний, підшкірний, пероральний, внутрішньотрахеальний, внутрішньосуглобний, на­шкірний.

Ліпосоми —зручна система для доставки лікарських речовин до макрофагів печінки, селезінки, шкіри та легенів. У зв'язку з цим відкриваються більші можливості використання ліпосо­мальних препаратів для лікування ряду інфекційних захворювань, а також для активації макрофагів при лікуванні раку. Ліпосоми, уведені внутрішньовенно, як правило, зв'язуються з органами ретикулоендотеліальної системи, головним чином з печінкою і селезінкою.

Використання ліпосомальних лікарських препаратів дозволяє знизити вірогідність побічних реакцій організму внаслідок біоло­гічної інертності використаних допоміжних речовин, їх біоруйнів-ності, непоганої проникної здатності і органоспецифічності.

Для доставки лікарських речовин в орган-мішень використо­вують також колоїдні частинки, які утримують набагато більшу кількість лікарської речовини порівняно з ліпосомальними лікар­ськими формами. Гідрофобні властивості поверхні колоїдних час­тинок є визначальним чинником в подоланні ретикулоендоте-ліального бар'єра. Заряд колоїдних частинок має значення для розподілення лікарських речовин в організмі та вибірковості його дії. Як правило, колоїдні частинки розміром 1—2мкм локалізу­ються в печінці. Основним місцем накопичення лікарських речо­вин після внутрішньовенного введення колоїдних частинок слід назвати легені, в яких затримуються частинки розміром 7мкм і більше. Отже, регулюючи розмір колоїдних частинок, можна досягти вибіркової дії лікарських речовин.

3 метою підвищення вибірковості дії лікарських речовин на організм, їх цілеспрямованої доставки в орган-мішень можуть бути використані дрібнодисперсні магнітні матеріали. Метод магніто-керованого транспортування лікарських речовин ґрунтується на здатності колоїдних частинок магнітного матеріалу перемішува­тися і концентруватися в необхідній ділянці організму під дією магнітного поля. Це дозволяє вибірково концентрувати магнітні частинки з нанесеними на їхню поверхню лікарськими речовина­ми безпосередньо в тканинах ураженого органу, обмеженого фо­кусом зовнішнього джерела магнітного поля.

У магнітокерованих системах спрямованої дії сироватковий альбумін виконує роль матриці —носія лікарських речовин і од­ночасно колоїдних частинок феруму (III)оксиду Fe₂0₃,що і зумов-

706

707

лює їх чутливість до дії магнітного поля. Пероральне введення цієї лікарської форми може бути неефективним через зв'язування альбуміну матриці в печінці або селезінці. Тому найбільш раціо­нально використовувати «магнітну» лікарську форму у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій.

Метод одержання «магнітних» лікарських форм полягає в де­натуруванні навколо колоїдних частинок феруму оксидів альбу­мінової матриці, що містить лікарські речовини. Картина розпо­ділення магнітних мікрочастинок після внутрішньовенного введення і динаміки їх елімінування підпорядковується загаль­ним закономірностям, характерним для дисперсних і колоїдних речовин різної природи. Виведення магнітних мікрочастинок здій­снюється головним чином нирками.

Питання, пов'язані з вивченням токсичності магнітних мік­рочастинок, потребують подальшої розробки. Нині «магнітні» лікарські форми проходять випробування на тваринах. Указані лікарські форми передбачається використовувати в клінічній ме­дицині для лікування онкологічних захворювань, емболії легень, тромбофлебітів, хронічного артриту, абсцесів і остеомієліту.

Збереження нативних властивостей, захист від несприятливої дії навколишнього середовища, вибірковість і пролонгування дії ЛР досягаються за допомогою іммобілізації. В «іммобілізованих» препаратах лікарські речовини фізично чи хімічно зв'язані з мат­рицею. Із синтетичних полімерів, які використовувались як мат­риці, найширше застосування знайшли полімери вінілового спирту, акрилових кислот, вінілпіролідону. На базі цих полімерів синте­зовані кополімери, в яких як мономери використані вініламін, кислота вініламідобурштинова, малеїновий альдегід, кротоновий ангідрид, кислота кротонова тощо. При цьому кополімери повин­ні мати чітко визначену молекулярну масу і не містити залишко­вих мономерів, що характеризуються високою токсичністю. Вони також повинні мати вузьке молекулярно-масове розподілення й високий ступінь композиційної однорідності, тому що розподіл функціональних груп, які беруть участь в утворенні зв'язків при іммобілізації, може бути рівномірним. Технологічні аспекти цієї проблеми ретельно висвітлені в главі «Ферменти», розділ «Іммо­білізовані ферменти».

В Україні і за кордоном проводяться інтенсивні дослідження, направлені на створення іммобілізованих ферментних препара­тів. Для лікування гіпертонічної хвороби, інфаркту міокарда і за­хворювань периферичних судин пропонується використовувати іммобілізовані калікреїни, а в терапії тромбозів з успіхом випро­бовуються іммобілізовані трипсин, хімотрипсин, плазмін, фібро-лізин, урокіназа, стрептокіназа. Іммобілізовані ферменти зберіга­ють свою активність в десятки і сотні разів довше, при цьому їх

терапевтична доза знижується в сотні разів. Іммобілізація дозво­ляє зменшити дози і частоту введення ЛР, захищає тканини від їх подразнювальної дії. Тепер в лікувальній практиці використо­вують іммобілізовані препарати ферментів, гормонів, амінокис­лот, полі- і моносахаридів, нуклеїнових кислот і основ, нуклеози-дів, антибіотиків, стероїдів.

Питання створення твердих дисперсних систем (ТДС), які ви­користовуються як пролонговані лікарські форми, висвітлені в гла­вах «Таблетки» і «Капсули».