I асептично виготовлених лікарських

ЗАСОБІВ

Як розчинники лікарських речовин при одержанні ін'єкційних розчинів застосовують воду для ін'єкцій, ізотонічні розчини деяких лікарських речовин і неводні розчинники природ­ного, синтетичного і напівсинтетичного походження, що відпові­дають вимогам НТД.

До розчинників висуваються такі вимоги: висока розчинюваль­на здатність, необхідна хімічна чистота, фармакологічна індифе­рентність, хімічна сумісність із лікарськими речовинами, тобто відсутність хімічної взаємодії, стійкість при зберіганні, доступ­ність і дешевизна.

Вода —найбільш поширений розчинник для парентеральних препаратів. Вона є найзручнішим із фізіологічної точки зору роз­чинником, оскільки в кількісному відношенні — це головна скла­дова всіх секретів організму й одночасно основний агент, що транс­портує поживні речовини та продукти обміну речовин в організмі.

490

491

Відомо, що ряд препаратів через погану розчинність у воді або не можуть застосовуватися в медичній практиці, або значною мі­рою втрачають свій терапевтичний ефект. До них можна віднести стероїдні сполуки, антисептики, фуранохромони, алкалоїди, глі­козиди та ін. Для покращання розчинності препаратів застосо­вують неводні розчинники: спирти, ефіри, масла (олії) і т. ін. Неводні розчинники поряд з іншими вимогами мають бути мало­токсичними, прозорими, мати невелику в'язкість.

19.7.1. ОДЕРЖАННЯ ВОДИ ДЛЯ ІН'ЄКЦІЙ У ПРОМИСЛОВИХ УМОВАХ

Згідно з ФС 42-2620—89вода для ін'єкцій (Aquaproingectionibus)повинна задовольняти всі вимоги, висунуті до води очищеної, а також має бути стерильною й апірогенною. Стериль­ність і пірогенність води визначаються методами, викладеними в статтях «Стерильність», «Шрогени» ДФУ.

Вода для ін'єкцій повинна бути вільною від механічних види­мих включень, які визначають відповідно до РД 42У-001—93.

Для виробництва імунобіологічних, бактерійних і деяких ін'єк­ційних препаратів не завжди придатна вода для ін'єкцій, отрима­на дистиляцією. Тому часто виникає необхідність у доочищенні води і одержанні «особливо чистої води для ін'єкцій», тобто висо-коочищеної стерильної, апірогенної, вільної від домішок органіч­них і неорганічних речовин. її одержують комбінованими метода­ми мембранного розділення на спеціально сконструйованому обладнанні.

Обладнання для одержання води очищеної і води для ін'єкцій

У промислових умовах одержання води для ін'єкцій і води очищеної здійснюють за допомогою високопродуктивних корпусних апаратів, термокомпресійних дистиляторів різних конс­трукцій і установок зворотного осмосу.

Одним із представників колонних багатокамерних апаратів є багатоступінчасті апарати. Установки подібного типу для одер­жання води очищеної бувають різної конструкції. Продуктивність великих моделей досягає 10т/год.

Найчастіше застосовуються триступінчасті колонні апара­ти з трьома корпусами (випарниками), розташованими верти­кально або горизонтально. Особливістю колонних апаратів є те, що тільки перший випарник нагрівається парою, вторинна пара з першого корпусу надходить у другий як нагрівник, де конден­сується й утворюється вода очищена. 3другого корпусу вторинна пара надходить у третій як нагрівник, де також конденсується. Таким чином, воду очищену одержують з другого й третього кор-

492

пусів. Продуктивність такої установки до 10т/год дистиляту. Якість одержаного дистиляту задовільна, тому що в корпусах до­статня висота парового простору і передбачене видалення крап­линної фази з пари за допомогою сепараторів.

Для забезпечення апірогенності отримуваної води необхідно створити умови, які запобігають потраплянню пірогенних речовин у дистилят. Ці речовини нелеткі і не переганяються з водяною парою. Забруднення ними дистиляту відбувається перекиданням крапельок води або виносом їх струменем пари в холодильник. Тому конструктивним вирішенням питання підвищення якості дистиляту є застосування дистиляційних апаратів відповідних конструкцій, в яких виключена можливість перекидання крапель­но-рідкої фази через конденсатор у збірник. Це досягається улаш­туванням спеціальних пасток і відбивачів, високим розташуванням паропроводів відносно поверхні паротворення. Доцільно також регулювати обігрів випарника, забезпечуючи рівномірне кипіння й оптимальну швидкість паротворення, тому що надмірне нагріван­ня веде до бурхливого кипіння і перекидання крапельної фази. Проведення водопідготовки знесолюванням також зменшує піно-утворення і, отже, виділення крапельок води в парову фазу.

На деяких хіміко-фармацевтичних підприємствах воду для ін'єк­цій одержують за допомогою дистилятора «Mascarini» —продук­тивність цього апарата 1500л/год. Він оснащений приладом конт­ролю чистоти води, бактерицидними лампами, повітряними філь­трами, пристроєм для видалення пірогенних речовин, а також уста­новкою подвійної дистиляції води продуктивністю 3000л/год.

493

Трикорпусний аквадистилятор «Фін-аква» «Finnaqua-300-S-4» (Фінляндія) функціонує за рахунок використання демінералізованої води (рис. 19.13).

У випарнику за рахунок поверхні киплячих плівок утворю­ється інтенсивний потік пари, що рухається знизу нагору зі швид­кістю 20—60м/с. Відцентрова сила, що виникає при цьому, за­безпечує стікання крапель у нижню частину корпусу, притискаючи їх до стінок.

Найбільш досконалами нині є термокомпресійні дистиля­тори (рис. 19.14),конструкція яких розроблена італійською фір­мою «Вопарасе». Ixперевага перед дистиляторами інших типів полягає в тому, що для одержання 1л води для ін'єкцій необхід­но витратити 1,1л холодної водопровідної води. В інших апара­тах це співвідношення складає 1 : 9—1 : 15.Принцип роботи апа­рата полягає в тому, що пара, яка утворюється в ньому, перед тим як надійти в конденсатор, проходить через компресор і стискується. При охолодженні і конденсації вона виділяє тепло, за величиною відповідне скритій теплоті пароутворення, що витрачається на на­грівання охолоджувальної води у верхній частині трубчастого кон­денсатора. Живлення апарата водою здійснюється в напрямку знизу нагору, вихід дистиляту —зверху вниз. Продуктивність дис­тилятора до 2,5т/год. Якість одержаної апірогенної води висо­ка, тому що краплинна фаза ви­паровується на стінках трубок ви­парника.

Нагрівання і кипіння в труб­ках відбувається рівномірно, без перекидів, у тонкому шарі. За­тримуванню крапель із пари сприяє також висота парового простору. Вадами є складність конструкції та експлуатації.

Найбільш поширеним до останніх років методом одержан­ня води для ін'єкцій була дисти­ляція. Такий метод вимагає ви­трат значної кількості енергії. Серед інших вад слід зазначити

громіздкість устаткування і велику площу, що займається ним; можлива наявність у воді пірогенних речовин; складність обслу­говування.

Цих вад позбавлені методи мембранного розділення, які все більше впроваджуються у виробництво. Вони здійснюються без фазових перетворень і потребують для своєї реалізації значно мен­ших витрат енергії, рівнозначних з мінімальною теоретично обу­мовленою енергією розділення.

Мембранні методи очищення ґрунтуються на властивостях пе­регородки (мембрани), що має селективну проникність, за рахунок чого можливе розділення без хімічних і фазових перетворень. Зав­дяки розвитку мембранної технології з'явилася можливість одер­жати стерильну, апірогенну воду за допомогою ультрафільтра-ційних установок. Такі системи очищення мають стерилізаційну установку, ультрафільтраційні мембрани та установку для озону­вання води, також можуть бути використані УФ-випромінювачі.

Ультрафільтраційні модулі випускають багато закордонних фірм, такі як «AsahiChemical»(ЯпонДя), «Christ»(Німеччина), «HoffmannLaRoche»(Швейцарія), «Elga»(Великобританія) та ін.

Для одержання води для ін'єкцій у практичномувідношенні цікаві такі зворотноосмотичні апарати, як «Джерело-600», «СуперК'ю», «Шар'я-500М», «Osmocarb»(Великобританія)таін.

В установці «Супер-К'ю» (продуктивністю 720л/год) вода про­пускається через вугільний фільтр, де відбувається звільнення від органічних речовин; потім —через змішаний шар іонітів; після чого надходить на патронний бактеріальний фільтр із розміром пор 0,22нм (0,22 •10~⁹ м). Далі вода надходить на зворотноосмо-тичний модуль, де відбувається видалення пірогенних речовин. Отриману воду використовують для приготування ін'єкційних лі­карських форм, а концентрат використовують як технічну воду або повторно відправляють на очищення.

Із застосуванням принципу мембранного очищення працює установка високоочищеної води «Шар'я-500М». Продуктивність цього апарата за живильною його водою 500л/год; одержана на ньому вода —високоочищена, вільна від механічних домішок, органічних і неорганічних речовин. Вона застосовується у вироб­ництві імунобіологічних бактерійних препаратів і для приготу­вання ін'єкційних розчинів.

Установка включає блоки передфільтрації, зворотного осмосу і фінішного очищення.

Блок фільтрації призначений для очищення питної водопро­відної води від механічних домішок розміром 5мкм і включає один фільтр катіонітний і два фільтри вугільних, що працюють паралельно або взаємозамінно.

494

495

Блок зворотного осмосупрацює при тискові не нижче 1,5 МПа (15 атм). Вода,що надходить на блок, розділяється після ср'ільт-рування на два потоки: одиніз яких проходить через зворотноос-мотичні мембрани, а другий потік, що проходитьуздовж поверх­ні мембрани і містить підвищену кількість солей (концентрат), відводиться з установки. Для нормальної роботи цього блока не­обхідно, щоб співвідношення об'ємів води на подачі, зливі і тієї, що проходить через мембрану, становило 3 : 2 : 1відповідно. Та­ким чином, для одержання 1л води високоочищеної необхідно витратити приблизно 3л води водопровідної. При цьому швид­кість зливання досить висока, що запобігає шкідливому впливові концентрованої поляризації на роботу установки.

У зворотноосмотичному блоці здійснюється очищення води від розчинних солей, органічних домішок, твердих суспензій і бакте­рій. Якість води контролюється за питомим опором за допомогою кондуктометра.

Після блока зворотного осмосу вода надходить в блок фініш­ного очищення, який включає іонообмін і ультрафільтрацію. Іоно­обмінне очищення води здійснюється за допомогою послідовно з'єднаних фільтрів — катіонного й аніонного, за якими встанов­лений змішаний катіонно-аніонний фільтр, де відбувається очи­щення від катіонів і аніонів, що залишилися.

Остаточна доочистка води проводиться в двох ультрафільтра-ційних апаратах із порожнистими волокнами AP-2,0,призначе­них для відділення органічних мікродомішок (колоїдних части­нок і мікромолекул).

Більш досконалою установкою є установка зворотного осмосу системи «Rochem»(Німеччина), яка дозволяє одержати воду трьох ступенів очищення: знесолену, очищену апірогенну та особливо чисту для ін'єкцій. Ця система одержання води дозволяє автома­тично прокачувати кожні 4год невикористану воду для збере­ження її апірогенності і стерильності.

Мембранні методи одержання води високоочищенної для ін'єк­цій широко застосовуються у світовій практиці і визнані еконо­мічно вигідними і перспективними.

19.7.2. ВІДОМОСТІ ПРО ШРОГЕННІСТЬ

При парентеральному, особливо при внутрішньосу-динному введенні препаратів, іноді спостерігається швидке під­вищення температури тіла до 40 °С.Це явище супроводжується частішанням пульсу, ознобом, потовиділенням, нудотою і голов­ним болем. В особливо важких випадках ці явища призводять до летального кінця. Вони пов'язані з наявністю в розчині пірогенів. Пірогенність мають живі мікроорганізми і продукти їх життєді-

яльності, тіла мертвих бактерій, які можуть перебувати в розчи­нах після стерилізації. Пірогенні речовини прийнято розділяти на екзогенні (в основному бактеріальні) і ендогенні (клітково-тка­нинні). Джерелом ендогенних пірогенів можуть бути лейкоцити і білки крові, що за певних умов утворюють і виділяють біологіч­но активні речовини з пірогенними властивостями (лейкопірогени).

3 хімічної точки зору, пірогени — це складні речовини з висо­кою молекулярною масою і розміром частинок від 50 до 1 мкм, які складаються в основному із ліпополісахаридів, адсорбованих на білковому носії.

Пірогени розчинні у воді, нерозчинні в спирті й ацетоні, стій­кі до дії підвищеної температури. Нагрівання в автоклаві при 120 °Спротягом 20хв приводить до загибелі бактерій, але не зни­щує пірогени. Чутливість пірогенів до високої температури різна. Зміна pHводного розчину практично не впливає на термолабіль-ність пірогенів. У сухому стані їхнє повне розкладання відбувається лише при температурі 200 °Спротягом 30хв; стерилізація сухим повітрям при 160 °Спротягом 2год не гарантує повної апіроген­ності. Підвищення температури дозволяє скоротити час, необхід­ний для знищення пірогенів. При температурі 600 °С досить нагрі­вання 1 хв, при 450 °С — 2 хв, отже, звільнити від них воду й ін'єкційні розчини термічною стерилізацією практично немож­ливо.

Пірогенні речовини чутливі до дії окисників, наприклад вод­ню пероксиду або калію перманганату. Пірогени мають дуже малі розміри і проходять крізь самі найщільніші фільтри з розмірами пор від 0,005 до 0,001 мкм.

Існують різні методи виявлення і видалення пірогенів із роз­чинів.

Методи виявлення пірогенів

Для практичних цілей поряд із методами видалення пірогенних компонентів велике значення мають і методи їх вияв­лення, що поділяються: на хімічні, фізичні і біологічні.

Хімічні методи ґрунтуються на проведенні певних кольоро­вих реакцій.

Фізичні методи базуються на вимірюванні електропровідності і полярографічних максимумів.

Через низку вад перших двох методів найчастіше застосову­ють методи біопроб, що введені у фармакопеї різних країн світу.

Біологічні методи. Дотепер основним і офіційно прийнятим у всіх країнах методом дослідження лікарських засобів на наяв­ність пірогенних домішок є метод, побудований на трикратному вимірюванні температури тіла кролика після внутрішньовенного введення досліджуваного препарату. Підвищення температури на

496

497

0,6 °С або більше, відповідно до вимоги фармакопей, вважається доведенням наявності пірогенів.

Спеціальні статті фармакопей дають застереження про умови проведення цього дослідження, оскільки чинники —хімічний (корм), фізичний (зміна температури навколишнього середовища), фізіологічний (збудження тварин при анальному вимірюванні температури) —можуть вплинути на результат випробування. I навіть при найбільш суворому дотриманні вимог до проведення випробувань неможливо уникнути випадкових помилок, пов'яза­них з індивідуальною чутливістю тварин до пірогену і препарату, різними кліматичними умовами, часу постановки досліду тощо. Все це може відбитися на показниках температури, яка вимірю­ється з точністю до ±0,1 °С.

Відповідно до даних різних фармакопей, доза того самого пре­парату в ряді випадків коливається в широких межах. Дуже час­то при рівних або дуже близьких дозах препаратів об'єми розчи­нів, які вводяться, відрізняються в п'ять разів. Відзначено, що спостерігається великий розрив між дозами для кроликів і люди­ни. Нерідко ці дози відрізняються в 100—6000 разів. На думку вчених, що вивчали це питання, тест-доза препарату при дослі­дженні пірогенності повинна підбиратися індивідуально, урахо­вуючи фармакологію, переносимість кроликом, і орієнтовно по­винна складати 1/10 максимальної добової дози для людини.

Існує варіант умов визнання препарату пірогенним або апіро-генним: воду або розчин лікарського засобу вважають апіроген-ними, якщо сума максимальних підвищень температур у трьох кроликів не перевищує 1,2 °С; і пірогенним, якщо вона дорівнює або більша 2,2 °С. Якщо сума підвищень температури в трьох кро­ликів більша 1,2 °С, але менша 2,2 °С, то випробування повторю­ють на п'ятьох кроликах. Воду або розчин лікарського засобу вва­жають пірогенним, якщо сума підвищень температури у восьми кроликів дорівнює або більша 3,8 °С,у противному разі —апіро-генним.

Бактеріальні ендотоксини. Крім зазначених пірогенних речо­вин, ДФУ виділяє бактеріальні ендотоксини, джерелом яких є грамнегативні мікроорганізми. Ендотоксини є найбільш розповсю­дженою причиною пірогенних токсичних реакцій, їх активність набагато вища за активність більшості інших пірогенних речовин. За хімічною структурою ендотоксини є ліпополісахаридами. Незва­жаючи на те, що існує незначна кількість іншої хімічної природи, зазвичай саме відсутність бактеріальних ендотоксинів у лікарсько­му засобі має на увазі відсутність пірогенних компонентів.

Останнім часом помітного поширення одержує метод дослі­дження лікарських засобів на пірогенність in vitro з використан­ням лізату амебоцитів мечохвоста Лімулюс. Цей метод (ЛАЛ-тест)

має ряд переваг: він чутливіший в 5—10разів, результат отриму­ється швидше, можливе кількісне визначення пірогену. Крім того, з його допомогою став можливим контроль препаратів, які не мо­жна випробовувати на кроликах. Однією із вад цього методу є його специфічність по відношенню до ендотоксинів грамнегатив-них мікроорганізмів, тобто небезпека не виявити присутності у лі­карських засобах пірогенів іншого походження.

Методи видалення пірогенних речовин

Існують три основні методи депірогенізації, а саме:

• хімічні;

• ензиматичні;

• фізичні.

Хімічні методи видалення пірогенів ґрунтуються на викорис­танні хімічних речовин, таких як: водню пероксид, натрію гіпо-хлорид, калію перманганат, розчини 0,1моль/л натрію гідрокси­ду або кислоти хлороводневої. Розчини, що містять пірогени, нагрівають при 100 °Спротягом 2год із добавкою 0,1моль водню перекису або при температурі 116 °Спротягом 20хв із добавкою 0,04моль водню пероксиду.

Для видалення пірогенів пропонується також обробляти роз­чини я-хіноном і антрахіноном, що утворюють із пірогенами ком­плексні сполуки.

Для знищення пірогенних речовин можна використовувати підігрів розчину для ін'єкцій з розчином 0,1моль/л натрію гідро­ксиду або розчином 0,1 моль/л кислоти хлороводневої (при pH= 4,0)протягом 1год. При цьому відбувається гідролітичне розщеплення пірогенів з утворенням моносахаридів, які не мають пірогенних властивостей. Витрата кислоти і лугу при цьому дуже велика, через це цей метод не вважається економічно доцільним.

Крім того, завдяки можливій взаємодії компонентів хімічний і ензиматичний методи малоприйнятні для промислового виго­товлення розчинів для ін'єкцій.

Фізичні методи. Фізичні методи ґрунтуються на явищі адсорб­ції пірогенів вугіллям активованим, каоліном, азбестом, целюло­зою тощо. Кількість пірогенних речовин зменшується після оброб­ки вугіллям активованим при струшуванні протягом 15 хв, при цьому ефективність очищення залежить від природи пірогенних речовин. Гранульоване вугілля менш ефективне. Вугілля, засто­соване для очищення розчинів, має бути дуже ретельно очище­ним, добре промитим водою, не містити пірогенів і висушеним при температурі 250 °Спротягом 2год. Однак обробка розчинів вугіллям активованим не завжди приводить до повної депірогені­зації. Крім того, цей метод не можна застосовувати для очищення розчинів лікарських речовин, які легко адсорбуються вугіллям

498

499

(наприклад солей алкалоїдів), або тих, які легко окиснюються (кислота аскорбінова).

Ряд авторів рекомендують для очищення від пірогенів викори­стовувати іонообмінні смоли (наприклад для амінокислот), вважа­ючи, що вони більш ефективні, ніж вугілля активоване. Депіроге-нізацію води можна здійснити фільтруванням через бактеріальний фільтр Зейтца. Рекомендується, щоб діаметр пор фільтра Зейтца не перевищував 2,4мкм. Фільтр Зейтца затримує пірогенні речови­ни з розчину на 99,5 %,навіть коли вони знаходяться в значній кількості. Обробка розчину вугіллям активованим із подальшим фільтруванням через фільтр Зейтца забезпечує найбільш повне ви­далення пірогенних речовин.

Для видалення пірогенних речовин із розчинів амінокислот, які застосовують для внутрішньовенного вливання, їх стериліза­ція проводиться при температурі 120 °Спротягом 2—3 год ватмо­сфері азоту.

До фізичних методів видалення пірогенів із розчинів слід від­нести знищення їх за допомогою ультразвуку з частотою 2 МГц і інтенсивністю 2 Вт/см² протягом 10 хв. При цьому досягається повна руйнація пірогенних речовин.

Державним науковим центром лікарських засобів разом із від­ділом біохімічних методів очищення води HAH України (Ф. A. Ko-нєв, T. П. Скубко, П. I. Гвоздяк) запропонований оригінальний фільтр для одержання апірогенної води. Дія фільтра побудована на затриманні мікроорганізмів діелектричними матеріалами в електричному полі, силові лінії якого спрямовані перпенди­кулярно до руху потоку стерилізованої рідини.

Термін використання води для ін'єкцій регламентується 24го­динами з часу одержання і за умови її зберігання в закритих збір­никах. При більш тривалому зберіганні вода може поглинати з повітря вуглекислий газ і кисень, може взаємодіяти з матеріа­лом використаної посудини, викликаючи перехід іонів важких металів, і є середовищем для розмножування мікроорганізмів. Тому найкращим є використання свіжоприготовленої води, яку іноді безпосередньо після дистиляції кип'ятять протягом 30 хв.

Більш надійне зберігання гарантується спеціальними систе­мами, виконаними з інертного матеріалу, в яких вода має знахо­дитися при високій температурі й у постійному русі для уникнен­ня забруднення мікроорганізмами і пірогенами.

19.7.3. НЕВОДНІ РОЗЧИННИКИ

Для приготування ін'єкційних лікарських форм, крім води для ін'єкцій, використовують також неводні розчинники. Застосування цих розчинників дозволяє одержати розчини з не-

розчинних або важкорозчинних у воді речовин, усунути гідроліз, одержати розчини лікарських речовин пролонгованої дії. Неводні розчинники мають різну розчинювальну здатність, антигідроліз-ні, стабілізувальні і бактерицидні властивості. Однак багато з них не можуть бути використані для одержання стерильних розчинів унаслідок фармакологічної активності, токсичності, іноді гемолі­тичної дії. У зв'язку з цим до неводних розчинників висуваються такі вимоги: вони не повинні мати гостру і хронічну токсичність, викликати місцеву подразливу дію; повинні мати високу розчиню­вальну здатність із лікарськими речовинами; бути хімічно і біо­логічно сумісними; стійкими при стерилізації; мати низьку в'яз­кість. Крім того, температура кипіння має бути не більше 100 °С,температура замерзання —не вище 5 °С.

За хімічними властивостями неводні розчинники діляться на декілька груп: жирні олії, одноатомні і багатоатомні спирти, ете-ри й естери, аміди, сульфони і сульфоксиди.

Для приготування ін'єкційних розчинів застосовуються не­водні розчинники, як індивідуальні, так і змішані: водно-гліце­ринові, водно-пропіленові, спирто-водно-гліцеринові та ін.

Дуже широко застосовуються суміші жирних олій із бензил-бензоатом, етилолеатом. Змішані розчинники мають більшу роз­чинювальну здатність, ніж кожен розчинник окремо. Таке явище називається співрозчиненням, а розчинники —співрозчинника-ми. Нині співрозчинники широко використовуються для одержан­ня ін'єкційних розчинів важкорозчинних речовин.

Неводні розчинники застосовуються для приготування ін'єк­ційних лікарських форм, що містять гормони, вітаміни, антибіо­тики, камфору, барбітурати, сірку, солі меркурію та ін.

Олії рослинні. Олії рослинні є неводними розчинниками, за­стосовуваними для приготування ін'єкційних препаратів, і після води —найпоширенішими розчинниками.

Рослинні олії —це естери ненасичених жирних кислот, сумі­ші фосфатидів, вільних жирних кислот та інших речовин. Жирна олія містить ліпази, які при наявності найменшої кількості води викликають омилення масел з утворенням вільних жирних кис­лот, тому масла повинні бути цілком зневоднені. Продукти, що утворюються, можуть взаємодіяти з багатьма лікарськими і допо­міжними речовинами, змінюючи їхні властивості, крім того, кис­лі олії подразнюють нервові закінчення і можуть викликати бо­льові відчуття.

Це прозорі, слабко забарвлені маслянисті рідини, малов'язкі, без запаху або зі слабким запахом, нерозчинні у воді, малороз­чинні в спирті, легкорозчинні в ефірі, хлороформі, петролейному етері. Олії для стерильних розчинів повинні бути отримані мето­дом холодного пресування зі свіжого насіння.

500

501

При аналізі жирних олій визначають їх колір, смак, запах, розчинність і числові показники. Жирні олії не повинні містити білків і мінеральних домішок, мати кислотне число не більше 2,5;вміст мила в них повинен складати не більше 0,001 %і т. д.

До вад масляних розчинів слід віднести їх відносно високу в'яз­кість, болісність ін'єкцій, погане розсмоктування і можливість утворення гранулем на місці введення. Для зменшення в'язко­сті в деяких випадках додають етиловий або етилгліколевий етер. Розчинність деяких речовин в оліях збільшують додаванням спів-розчинників або солюбілізаторів (бензилового спирту, бензил-бензоату), які одночасно підвищують і стабільність масляних розчинів.

В основному жирні олії застосовують для внутрішньом'язових ін'єкцій і досить рідко —для підшкірних.

Найбільш широко використовуються олії персикова, мигдале­ва, маслинова, соняшникова, соєва та ін. Вони мають бути рафі­нованими й дезодорованими. Персикова олія використовується для приготування ін'єкційних розчинів вітамінів (ергокальци­феролу, ретинолу ацетату), гормонів (прогестерону, сінестролу, тестостерону пропіонату тощо), камфори, кризанолу, а також сус­пензій (бійохінолу). Менш поширеною є олія маслинова і застосо­вується для виготовлення 2 %-вого розчину сінестролу.

Усі олії, призначені для приготування ін'єкційних розчинів, необхідно піддавати попередній стерилізації при температурі 120 °Спротягом 2год.

Спирти одно- і багатоатомні. Одноатомні і багатоатомні спир­ти застосовуються як неводні розчинники в багатьох країнах сві­ту. Вони змішуються з водою, менш в'язкі, ніж олії, і здатні роз­чиняти багато лікарських субстанцій.

3 одноатомних спиртів найбільшого поширення набув спирт етиловий, із багатоатомних — пропіленгліколь, гліцерин і полі-етиленгліколь.

Спирт етиловий при підшкірному введенні викликає біль, а потім анестезію; крім того, він має власну фармакологічну дію, тому й не може застосовуватися в нерозведеному стані. Через доб­ру розчинність у ньому різних органічних речовин спирт етило­вий часто застосовується як компонент багатьох розчинів для ін'єк­цій. Як співрозчинник в суміші з водою він застосовується для одержання ін'єкційних розчинів гідрокортизону, низки серцевих препаратів: дигітоксину (50 % спирту), мефеназину (25 % спир­ту), дигоксину (10 % спирту) і т. ін.

Спирт етиловий використовується як співрозчинник і консер­вант 2—30 %-вої концентрації при виготовленні розчинів серце­вих глікозидів: конвалатоксину, целаніду, еризиміну і строфан-

тину K.Спирт етиловий включений до складу змішаних розчин­ників (використовуваних для приготування ін'єкційних розчи­нів) у Міжнародну фармакопею (вид. 2)і фармакопеї ряду закор­донних країн.

Спирт етиловий може застосовуватися як так званий проміж­ний розчинник. Цей технологічний прийом використовується для приготування розчинів деяких протипухлинних препаратів, не­розчинних ні у воді, ні в оліях. 3 цією метою препарати розчиня­ють у мінімальній кількості спирту етилового, змішують із олією маслиновою (утворюється емульсія), потім спирт відганяється під вакуумом і утворюється масляний розчин.

При виготовленні деяких розчинів для ін'єкцій використову­ється спирт бензиловий 1—10%-вий як співрозчинник. 3 цією ж метою в технології ін'єкційних розчинів використовується і про­піленгліколь (у суміші з водою і додаванням спирту етилового або бензилового). Він є добрим розчинником для сульфаніламідів, барбітуратів, антибіотиків та інших лікарських речовин. Його використовують при одержанні мікрокристалічної суспензії гід­рокортизону ацетату 2,5%-вого.

Як солюбілізатор і стабілізатор рекомендований спирт поліві­ніловий для одержання деяких водних суспензій.

Пропіленгліколь (пропандіол-1,2) —прозора, безбарвна в'яз­ка рідина, що поглинає вологу з повітря.

Пропіленгліколь є добрим розчинником для сульфамідів, бар­бітуратів, вітамінів А і D,антибіотиків, анестезину, алкалоїдів у формі основ і багатьох інших лікарських речовин.

Пропіленгліколь як розчинник самостійно застосовується об­межено, наприклад, у препаратах хінідину. Найчастіше викорис­товують у вигляді 40—70 %-вих водних розчинів, а також у сумі­ші з іншими співрозчинниками (спиртом етиловим, етаноламіном,

поліетиленгліколями).

Розчини, що містять до 50 %пропіленгліколю, використову­ються для внутрішньовенних, понад 50 % —для внутрішньом'я­зових ін'єкцій.

Пропіленгліколь сприяє пролонгуванню дії ряду лікарських

препаратів.

Гліцерин —прозора в'язка рідина з високою температурою кипіння, змішується з водою і спиртом. Він має високу гігроско­пічність і може вбирати до 40 %води.

Гліцерин у концентрації до 30 %використовується як спів­розчинник в сумішах з водою або спиртом етиловим.

В ін'єкційних препаратах вітчизняного виробництва 10%-вий гліцерин застосовується як співрозчинник у розчинах целаніду, віпраксину, мезатону, фетанолу, дибазолу.

502

503

Для одержання розчинів лікарських речовин, що легко гідро­лізуються, запропонований сорбіт і маніт 60%-вої концентрації У воді.

Поліетиленгліколі (ПЕГ),які одержуються поліконденсацією етиленоксиду і етиленгліколю, відповідають загальній формулі:

Н—(ОСН₂—СН₂)_п—ОН,

де n може змінюватися від 2до 85і вище.

ПЕГ розрізняються за середньою молекулярною масою. ПЕГ 200, 300, 400, 600 в'язкі, безбарвні, прозорі, помірно гігроскопіч­ні рідини зі слабким характерним запахом. Вони нейтральні, фі­зіологічно індиферентні, розчинні у воді і спирті, стійкі при збе­ріганні і не піддаються гідролізу.

Як розчинники для парентеральних препаратів застосовують­ся низькомолекулярні поліконденсати, що знаходяться за нормаль­них умов у рідкому стані. Найчастіше використовується полі-етиленоксид ПЕО 400 як добрий розчинник сульфаніламідів, анестезину, камфори, бензойної і саліцилової кислот, фенобар­біталу. Запропоновано також спосіб приготування розчинів анти­біотиків у стерильному розчині ПЕО 400.ПЕО використовуєть­ся для одержання розчинів для ін'єкцій похідних сарколізину, що мають виражену протипухлинну активність.

ПЕГ здатні розчиняти.багато лікарських речовин. У концент­рації до 70 %застосовуються для внутрішньом'язових і внутріш­ньовенних ін'єкцій. Внутрішньом'язове введення їх легко пере­носиться, і розчинники виводяться з організму хворого протягом 24год, причому 77 %видаляється упродовж 12год.

ПЕГ 200пропонується використовувати для приготування роз­чинів ванкоміцину, фенобарбіталу, натрію аскорбінату.

ПЕГ 400використовується в препаратах дигоксин, біоміцин, левоміцетин, пеніцилін та ін.

Прості і складні етери. Етери і естери є менш в'язкими, ніж олії, і мають добру розчинювальну здатність, найчастіше викори­стовуються при приготуванні ін'єкційних розчинів. До них нале­жать етилові естери олеїнової, лінолевої, ліноленової кислот, окти­ловий естер левуленової кислоти та ін.

Бензилбензоат. Бензилбензоат (бензиловий естер бензойної кислоти) —безбарвна масляниста рідина, практично нерозчин­ний у воді, змішується із спиртом етиловим. Значно збільшує роз­чинність в оліях важкорозчинних речовин із класу стероїдних гормонів. Крім того, бензилбензоат запобігає кристалізації речо­вин із масел у процесі зберігання. Суміші бензилбензоату з олією персиковою (10—50 %) не виявляють токсичної дії.

Глікофурол — поліетиленгліколевий естер тетрагідрофурфу-рилового спирту. Безбарвна рідина, розчинний в метанолі, етано­лі і гліцерині; змішується з водою в будь-якому співвідношенні.

Використовують глікофурол у розчині ацетилхоліну і роніколу.

Ізопропілміристат як розчинник складається з ізопропілмі-ристату і ізопропілових естерів інших насичених кислот. Він ви­користовується як індиферентна основа при введенні естрогенів.

Етилолеат —синтетичний естер. Це продукт естерифікації кислоти олеїнової спиртом етиловим. Ясно-жовта масляниста рі­дина, нерозчинний у воді; змішується зі спиртом, ефіром, оліями.

Вживання етилолеату замість олій дає можливість виключити ряд технологічних операцій у процесі приготування розчинів: попереднє зневоднювання олій і їх стерилізацію, а також спрос­тити операції фільтрації й ампулування. Він має ряд переваг у порівнянні з оліями: змішується зі спиртом, ефіром, не викли­кає побічних явищ, має постійний хімічний склад і меншу в'яз­кість (так, в'язкість олії маслинової при температурі 20 °С дорів­нює 8,03 сПа • c, в'язкість етилолеату при тій же температурі — 0,62), а також більшу стабільність при тепловій стерилізації (150°С протягом 1 год). Завдяки меншій у порівнянні з рослин­ними оліями в'язкості етилолеат швидше адсорбується тканина­ми, є більш зручним розчинником.

Етилолеат добре розчинює кислоту саліцилову, анестезин, пе­ніцилін, низку інших антибіотиків, холестерин, вітаміни, стероїдні гормони, камфору та ін. Установлено, що при внутрішньом'язо-вому введенні препарату на етилолеаті на відміну від рослинних олій спостерігається його швидке й повне розсмоктування.

Однак наявність подвійного зв'язку в хімічній будові етилоле­ату сприяє його швидкому окисненню. Для запобігання цього процесу запропоновано додавати до нього антиоксиданти (а-токо-ферол, бутилокситолуен та інші) і проводити стерилізацію в атмо­сфері інертного газу.

Як розчинник для ін'єкцій етилолеат включений у Міжнарод­ну фармакопею (вид. 2), за якою дозволяється використовувати етилолеат замість рослинної олії. Етилолеат вживається також як добавка до масляних розчинів для збільшення розчинності і зниження їхньої в'язкості.

Діоксани й діоксолани —це продукти взаємодії гліцерину з карбонільними сполуками в присутності дегідратуючого агента. Найменш токсичний представник цієї групи 2,2-диметил-4-мета-нол-1,3-діоксолан. Ця сполука відома під назвою солькеталь, глі-церол-диметилкеталь та ін.

Солькеталь — безбарвна рідина, стабільна при зберіганні, стійка до дії лугів, змішується з водою, спиртом й іншими органіч­ними розчинниками. У присутності розчинів сильних кислот гід­ролізується з утворенням ацетону і гліцерину.

504

505

Сполука відносно нешкідлива, не подразнює оболонки і тка­нини. Солькеталь використовується при виробництві парентераль­них розчинів тетрацикліну.

Гліцероформаль —продукт конденсації гліцерину з формаль­дегідом і сумішшю 25 % 3-окси-метил-1,3-діоксолану і 75 % 5-ок-сидіоксолану. Гліцероформаль — безбарвна речовина з невисокою в'язкістю, необмежено змішується з водою, малотоксичний.

Аміди. Розчинники, що належать до групи амідів, у препара­тах для ін'єкцій використовуються в концентрації від 5до 50 %,часто в сполученні з пропіленгліколем, етаноламіном.

№,№-диметилацетамід —прозора нейтральна рідина з тем­пературою кипіння 165,5 °Сі густиною 0,493.Для приготування ін'єкційних розчинів левоміцетину, окситетрацикліну, тетрацик­ліну використовують 50 %-вий водний розчин диметилацетаміду. Він має протизапальну дію.

N-Ь-оксіетиллактамід карбоксамід кислоти молочної — без­барвна прозора сиропоподібна рідина, змішується з водою. Вжи­вається у вигляді 50%-вих водних розчинів, має стабільність, не подразнює тканини. Використовується в ін'єкційних розчинах тет­рацикліну, причому дія препарату пролонгується на добу.

Сульфоксиди і сульфони. Серед розчинників класу сульфокси­дів і сульфонів найбільш цікавий диметилсульфоксид і сульфо-лан, для яких характерна висока розчинювальна здатність. Вони мають незначну токсичність, змішуються з багатьма розчинника­ми. Пропонуються для приготування багатьох ін'єкційних препа­ратів.

Диметилсульфоксид дуже гігроскопічна рідина; при 20 °Свбирає близько 70 %води, малотоксичний.

Сульфолан —тетрагідротіофен-1,1-діоксид, тетраметилен-сульфон висококиплячий органічний розчинник із великою ді­електричною проникністю.

19.8. ПРИГОТУВАННЯ РОЗЧИНІВ ДЛЯ ІН'ЄКЦІЙ

Технологія ін'єкційних препаратів —це складне багатоста­дійне виробництво, що включає як основні, так і допоміжні про­цеси.

Виготовлення розчинів для ін'єкцій проводять у спеціальних приміщеннях А або Cкласу чистоти з дотриманням усіх правил асептики. Приготування водних або нев'язких розчинів для ін'єк­цій проводять масооб'ємним методом, із використанням реакто­рів, що герметично закриваються і оснащені оболонкою і перемі-шувальним пристроєм. У тих випадках, коли густина розчинника

значно відрізняється від густини води, використовують масовий метод, при якому і лікарську речовину, і розчинник беруть за масою. Розчинення повільно- або важкорозчинних лікарських ре­човин проводять при нагріванні і перемішуванні.

Стадія приготування розчину включає такі операції: розчи­нення, ізотонування, стабілізацію, уведення консервантів, фільт­рування.

Залежно від властивостей лікарських речовин деякі з опера­цій можуть бути виключені, наприклад ізотонування, стабіліза­ція, уведення консервантів.

19.8.1. ІЗОТОНУВАННЯ ІН'ЄКЦІЙНИХ РОЗЧИНІВ

Серед ін'єкційних розчинів особливу групу склада­ють ізотонічні, під якими розуміють розчини з осмотичним тис­ком, рівним осмотичному тискові рідин організму (плазми крові, лімфи, спинномозкової рідини і т. д.).Осмотичний тиск розчинів є наслідком теплового руху молекул розчиненої речовини, що прагне зайняти якомога більший об'єм. Він в організмі підтриму­ється на постійному рівні дією саморегуляторів. Осмотичний тиск плазми крові в нормі тримається на рівні 725,2 кПа, або 7,4 атм. Розчини з меншим осмотичним тиском називаються гіпотоніч­ними, з великим —гіпертонічними.

При введенні великої кількості розчинів у вигляді внутрішньо-судинних ін'єкцій осмотичний тиск рідин організму порушується. Пояснюється це тим, що клітинні оболонки, маючи властивість напівпроникності, пропускають воду і заважають проникненню багатьох розчинених у ній речовин. У зв'язку з цим, якщо кліти­на ззовні оточена розчином з іншим осмотичним тиском, ніж тиск усередині клітини, то відбувається рух води в клітину або з клітини до вирівнювання концентрації, тобто спостерігається явище осмосу.

При введенні в кров гіпертонічного розчину (P_н >P_{е ині} клітини^ —вода виходить із клітини. Вона зводнюється, і наступає явище плазмолізу, при якому еритроцити зморщуються.

При введенні гіпотонічного розчину (P<P: . , . )

^с " ^ ^{J v} р-ну усередині клітини'

рідина надходить усередину клітини до моменту вирівнювання концентрації. Клітина розбухає, клітинна оболонка при цьому може лопнути, а клітина загинути. Це явище називають лізис, а для еритроцитів — гемоліз.

Крім того, внутрішньом'язове і підшкірне введення неізотоно-ваних розчинів викликає біль, причому він тим сильніший, чим різкіша осмотична різниця. Тому при внутрішньосудинному засто­суванні деяких ін'єкційних розчинів необхідне їх ізотонування.

506

507

Ізотонічні концентрації лікарських речовин у розчинах мож­на розрахувати такими методами:

• метод, побудований за законом Вант-Гоффа;

• кріоскопічний метод, побудований за законом Рауля;

• метод еквівалентів лікарських речовин за натрієм хлориду.

За кордоном користуються також графічним методом розра­хунку ізотонічних концентрацій, що дозволяють за розроблени­ми номограмами швидко, але з деякою наближеністю визначити кількість натрію хлориду, необхідну для ізотонування розчину лікарської речовини.

Метод, побудований за законом Вант-Гоффа. Відомо, що 1 моль будь-якої недисоціюючої речовини займає у водному розчині при 0°С і тискові 101,3 кПа (760 мм. рт. ст.) 22,4 л. Тобто розчин, який містить в об'ємі 22,4 л 1 моль розчиненої недисоціюючої речовини при 0 °С, має осмотичний тиск 98 кПа.

Для того щоб у такому розчині осмотичний тиск підняти до тиску кров'яної плазми (7,4атм), необхідно замість 1моль неди­соціюючої речовини розчинити 7,4моль;або 1моль цієї ж речовини розчинити у відповідно меншій кількості води: 22,4/7,4 = 3,03л. В отриманий результат необхідно внести поправку, тому що він правильний лише для 0 °С(або 273Kза школою абсолютної тем­ператури), а температура тіла складає 37 °С(або 310K).Тому 1моль речовини слід розчиняти не в 3,03л, а в дещо більшій кількості води:

Кількість молей речовини за цих умов буде складати в 1л роз­чину 1 : 3,44 = 0,29.Інакше кажучи, щоб приготувати 1л ізотоніч­ного розчину, необхідно взяти 0,29моль лікарської речовини (не-електроліту) і, розчинивши у воді, довести об'єм розчину до 1л:

m - 0,29M,або 0,29 -m/M,

де m —кількість речовини, необхідна для приготування 1л ізо­тонічного розчину, г; 0,29 —чинник ізотонії речовини-неелектроліту;

M —молекулярна маса цієї лікарської речовини.

Користуючись цією формулою, можна розрахувати ізотонічні концентрації розчинів. Наприклад:

глюкози С₆Н₁₂0₆ — 0,29-180=52,2г/л, або 5,22 %;

гексаметилентетраміну (CH₂)₆N₄— 0,29 • 140=40,6г/л, або 4,06 %.

Чинник ізотонії простіше виводиться з рівняння Клапейро­на—Менделєєва:

PV = nRT,

де P —осмотичний тиск кров'яної плазми, атм; V —об'єм розчину, л: n —число молей розчиненої речовини; R —газова стала, виражена для цього випадку в атмосферо-

літрах, рівна 0,082;T —абсолютна температура, K.Звідси:

n -PV/RT = (7,4 •l)/(0,082 • 310) = 0,29.

Наведені розрахунки достовірні, якщо їх проводять для не-електролітів, тобто для речовин, що не розпадаються при розчи­ненні на іони.

Для електролітів потрібно враховувати, що вони дисоціюють у водних розчинах, і їхній осмотичний тиск буде тим більшим, чим вищий ступінь дисоціації. Наприклад, речовина в розчині дисоційована на 100 %NaCl=Na⁺+C1".У цьому разі число еле­ментарних частинок, що чинять тиск, збільшується вдвічі. Якщо розчин натрію хлориду містить у 1л 0,29моль NaCl,то він має осмотичний тиск не 7,4атм, а в 2рази більше. Отже, чинник ізотонічності 0,29 до електролітів не застосовується. Він має бути зменшеним від ступеня дисоціації. Для цього в рівняння Клапей­рона—Менделєєва вводиться коефіцієнт ізотонічності (і), який по­казує, у скільки разів збільшується число частинок унаслідок дисоціації. Таким чином, це рівняння приймає вигляд:

PV = nRTi; n = PV/RTi, звідки

m = 0,29M/i.

Коефіцієнт і залежить від ступеня та характеру електролітич­ної дисоціації і може бути виражений рівнянням:

і = 1 +a(n - 1)

де а —ступінь електролітичної дисоціації;

n —число елементарних частинок, що утворюються з однієї молекули при дисоціації.

Для різних груп електролітів коефіцієнт і може бути підрахо­ваний таким способом:

1. Для бінарних електролітів з однозарядними іонами типу К⁺А" (а = 0,86,n - 2):

і = 1 + 0,86(2 - 1) = 1,86.

508

509

2. Для бінарних електролітів із двозарядними іонами типу К²⁺А²~(сс = 0,50;n = 2):

i=l+ 0,50(2 - 1) = 1,5.

3. Для тринарних електролітів типу n = 3):

і = 1 + 0,75(3 - 1) = 2,5.

4. Для слабких електролітів (кислота борна, кислота лимонна і т. д.):

i = 1,1.

Іноді ізотонічність розчинів досягається за допомогою введен­ня інших фармакологічно індиферентних речовин. Це буває в тих випадках, коли основна речовина не забезпечує ізотонічності роз­чину, тоді вдаються до допомоги натрію хлориду, натрію сульфа­ту або натрію нітрату і розраховують за формулою:

де М₂ —молекулярна маса додаткової речовини;

і₂ —ізотонічний коефіцієнт додаткової речовини; т_х —кількість основної речовини, г; і_г —ізотонічний коефіцієнт основної речовини;

M_l —молекулярна маса основної речовини.

При складі ін'єкційного розчину з трьох і більше компонентів спочатку розраховують, який об'єм можуть ізотонувати зазначені кількості всіх речовин. Потім визначають за різницею кількість додаткової речовини, щоб приготовлений розчин був ізотонічним. Осмотичний тиск багатокомпонентного розчину за законом Даль-тона складається з парціальних осмотичних тисків окремих ком­понентів.

Ізотонічні концентрації можуть бути розраховані і за кріоско­пічним методом, побудованим за законом Рауля. Закон Рауля визначає залежність температури замерзання розчину від концен­трації електролітів у ньому. Зниження точки замерзання прямо пропорційне кількості речовини, розчиненої в цій кількості роз­чинника:

де At —депресія (зниження температури замерзання) розчину, °С;K —кріоскопічна константа розчинника; C —концентрація речовини, моль/л.

Ізотонічні розчини речовин замерзають при одній і тій же тем­пературі, тобто мають однакову температуру депресії. Температу­ра депресії сироватки крові — 0,52 °Сі, якщо приготовлений роз­чин буде мати депресію 0,52 °С,то він буде ізотонічний сироватці крові. Для розрахунку необхідно знати константи депресії, на­приклад, 1%-вих розчинів лікарських речовин. Шукану концен­трацію ізотонічного розчину знаходять за формулою:

Наприклад, для глюкози (депресія 1 %-вого розчину дорівнює 0,1°), тоді

Загальною формулою для розрахунків є:

де т₁ —кількість речовини, необхідна для ізотонування, г; V —об'єм, мл;

М_х—депресія 1%-вого розчину лікарської речовини.

При розрахунку багатокомпонентних систем користуються такими формулами:

— при двох компонентах пропису:

— при числі компонентів у прописі більш двох:

Найбільш простим є метод розрахунку за ізотонічними екві­валентами натрію хлориду.

Ізотонічним еквівалентом речовини за натрію хлоридом нази­вається кількість натрію хлориду, що утворює в однакових умовах осмотичний тиск, рівний осмотичному тискові 1г цієї лікарської речовини. Наприклад, 1г глюкози безводної за осмотичним ефек­том еквівалентний 0,178г натрію хлориду. Це означає, що 1г глю­кози безводної і 0,178г натрію хлориду ізотонують однакові об'єми водних розчинів. Або, якщо, наприклад, еквівалент натрію броміду

510

511

за натрію хлоридом дорівнює 0,62, то це означає, що 1 г натрію бро­міду i0,62 г натрію хлориду в однакових об'ємах розчинів ство­рюють однакові осмотичні тиски. Знаючи еквівалент лікарської речовини за натрію хлоридом, можна визначити його ізотонічну концентрацію в розчинах. У спеціальних таблицях наводяться ізо­тонічні еквіваленти за натрію хлоридом для лікарських речовин. У разі, коли еквівалент лікарської речовини невідомий, необхідно користуватися іншими методами розрахунку.

Осмоляльність і осмолярність парентеральних розчинів

Для запобігання таких небезпечних ускладнень па­рентерального введення лікарських засобів, як гіпо- і гіперосмо-лярні стани, порушення згортання крові, утворення тромбів і т. д.,з недавнього часу в парентеральних розчинах стали визначати показники осмоляльності й осмолярності.

Відповідно до визначення ДФУ, осмоляльність (£_m) —це по­казник, що дозволяє оцінити сумарний внесок різних розчинених речовин в осмотичний тиск розчину. Осмоляльність виражають в осмолях на кілограм розчинника —осмоль/кг (на практиці, як правило, використовують міліосмоль на кілограм —мосмоль/кг). Наближений розрахунок осмоляльності водного розчину здійсню­ють за формулою:

де v—сумарне число іонів, які утворюються з однієї молекули розчиненої речовини в результаті дисоціації. Якщо роз­чинена речовина не дисоціює на іони, V= 1; m — моляльність розчину, тобто число молів розчиненої речо­вини на кілограм розчинника; Ф — моляльний осмотичний коефіцієнт, який враховує взає­модію між іонами протилежного знака у розчині й зале­жить від m. Поряд з поняттям осмоляльність у практиці використовується поняття осмолярності (ц) — як показника, що також дозволяє оцінити сумарний внесок різних розчинених речовин в осмотич­ний тиск розчину (зазвичай її виражають у мосмоль/л).

Як бачимо, обидва показники аналогічні за змістом і відрізня­ються один від одного різним способом вираження концентрації розчинів на одиницю маси (моляльний) або на одиницю об'єму (молярний). Відношення величин осмолярності й осмоляльності можна представити як масо-об'ємну концентрацію розчинника в розчині, яка випливає з визначення цих понять:

де X —кількість розчинника, кг, в 1л розчину;

ц —осмолярність розчину, осмоль/л розчину;

t, —осмоляльність розчину, осмоль/кг розчинника.

Для розведених розчинів, близьких до ідеального, значення осмоляльності й осмолярності можуть бути розраховані теоретич­но. Однак при підвищенні концентрації розчину взаємодія між його частинками зростає і фактична осмоляльність (осмолярність) знижується порівняно з ідеальною. Тому теоретичний розрахунок осмоляльності (осмолярності) висококонцентрованих розчинів, а також розчинів речовин із великою молекулярною масою (на­приклад білкових гідролізатів) неможливий. У таких випадках ці показники визначають експериментальним шляхом за допомогою осмометрів, принцип дії яких ґрунтується на вимірюванні зни­ження температури замерзання розчину або тиску пари над ним. Результати вважаються достовірними, якщо отримане значення не виходить за межі значень осмоляльності двох стандартних роз­чинів, використаних для калібрування осмометра. Як стандартні розчини використовують розчини натрію хлориду. Методика ви­значення наведена в ДФУ (п. 2.2.35).

Зниження температури замерзання на 1,86 °Сі зниження тис­ку пари на 40Па (0,3мм рт. ст.) при температурі 25 °Свідповідає 1осмолю на 1кг води. Залежність між осмоляльністю і знижен­ням температури замерзання ЛТ виражають співвідношенням:

Визначення величини осмолярності розчинів важливе при за­стосуванні парентерального підживлення організму (вирівнюван­ня грубих порушень водно-електролітного і кислотно-лужного балансу, боротьба із загрозливими для життя станами —шоком, набряком мозку і т. д.), колинеобхідна інфузія протягом 24год. Чинником обмеження при парентеральному годуванні є вводимакількість рідини, яка впливає на систему кровообігу і водно-елек­тролітний баланс. 3іншого боку, з огляду на визначені межі «витривалості» вен не можна використовувати розчини довільної концентрації. Осмолярність близько 1100мосмоль/л (20%-вий розчин цукру) у дорослої людини є верхньою межею для введення через периферичну вену.

Осмолярність плазми крові складає близько 300мосмоль/л, що відповідає тискові майже 780кПа при 38 °С.Ця величина є вихідною точкою стабільності інфузійних розчинів. Для паренте-

512

513

ральних розчинів, використовуваних у практиці, величина осмо-лярності може коливатися в межах від 200до 700мосмоль/л. Значення осмоляльності (осмолярності) потрібно вказувати на ети­кетках інфузійних розчинів.

19.8.2. СТАБІЛІЗАЦІЯ РОЗЧИНІВ

При виготовленні і зберіганні деяких лікарських пре­паратів нерідко спостерігається зміна їхніх властивостей, яка від­бувається із різною швидкістю і ступенем прояву. Це пов'язано зі зменшенням вмісту лікарських речовин або зниженням їхньої фар­макологічної активності, зміною властивостей лікарських форм тощо. Подібні зміни впливають на термін придатності (зберігання) препаратів, який може коливатися від декількох годин (розчини антибіотиків) або днів (розчини ферментів) до декількох років. Зав­данню підвищення стабільності лікарських засобів на сьогодніш­ній час приділяється особлива увага.

Процеси, що відбуваються в препаратах, можна умовно кла­сифікувати на фізичні, хімічні й біологічні. Умовність полягає в їхньому взаємозв'язку: хімічні перетворення можуть стати при­чиною зміни фізичних властивостей, у той час як фізичні зміни стають причиною небажаних хімічних процесів. Біологічні ж про­цеси супроводжуються як хімічними, так і фізичними перетво­реннями.

До фізичних процесів, що відбуваються переважно при зберіган­ні, слід віднести укрупнення частинок дисперсної фази, розшаро­вування, зміну консистенції, випаровування, сублімацію та ін.

Хімічні процеси проходять нерідко при виготовленні препара­ту, особливо при термічній стерилізації, і супроводжуються різно­манітними хімічними реакціями —гідроліз, омилення, окисно-відновні процеси, фотохімічні й ензиматичні перетворення, рідше спостерігаються полімеризація й ізомеризація та ін.

Біологічні процеси, зумовлені життєдіяльністю мікроорганізмів, часто призводять до небажаних хімічних перетворень діючих ре­човин, іноді —до зміни зовнішнього вигляду лікарської форми.

Стабільність лікарських препаратів залежить від багатьох чин­ників: температури зберігання, освітленості, складу навколиш­ньої атмосфери, способу приготування, тобто технології лікарської форми, допоміжних речовин, виду лікарської форми, особливо її агрегатного стану, упаковки і т. ін.

Використовувані в наш час методи стабілізації лікарських за­собів —хімічний і фізичний —нерідко застосовуються в комплек­сі, доповнюючи один одного. Хімічні методи ґрунтуються на додаванні хімічних речовин — стабілізаторів, антиоксидантів

і консервантів. Фізичні методи базуються на захисті лікарських речовин від несприятливих впливів зовнішнього середовища, за­стосуванні лікарських і допоміжних речовин високого ступеня очищення, використанні сучасного технологічного оснащення і результатів наукових досліджень у технології лікарських форм — застосування неводних розчинників, зневоднювання препаратів, ампулування в струмені інертних газів та ін.

Таким чином, стабільність препарату — це здатність біологіч­но активної речовини зберігати фізико-хімічні властивості і фар­макологічну активність протягом певного терміну зберігання, пе­редбаченого нормативно-технічною документацією.

Хімічні методи стабілізації. Стабілізація гомогенних дисперс­них систем побудована на приглушенні процесу розкладання лі­карських речовин за рахунок зв'язування або нейтралізації тих хімічних сполук, що активують деструкцію лікарської речовини. Такі сполуки знаходяться в розчині в незначних кількостях або переходять у розчин з упаковки (скла, полімерів) при його техно­логічній обробці (стерилізації) і зберіганні.

Стабільність парентеральних препаратів, у першу чергу, зале­жить від якості вихідних розчинників і лікарських речовин, кла­су і марки скла ампул і флаконів, наявності кисню у воді і розчи­нах, pHрозчинів, температури і часу стерилізації, наявності іонів важких металів, умов зберігання препаратів і т. д. Основний прин­цип стабілізації препаратів передбачає максимальне усунення чинників, що сприяють зміні лікарських речовин.

Вплив якості скла на стабільність речовин. Медичне скло —це твердий розчин, отриманий у результаті охолодження розплав­леної суміші силікатів, оксидів металів і деяких солей. Залежно від якісного та кількісного співвідношення оксидів металів у склі розрізняють класи і марки медичного скла, яке має різну хімічну стійкість.

На поверхні скла ампул або флаконів при контакті з водними ін'єкційними розчинами під час зберігання й особливо при тепло­вій стерилізації в залежності від його марки і значення pH розчи­ну може відбуватися процес вилужування або розчинення верх­нього шару скла. Вилужування — це вихід із скла переважно оксидів лужних і лужноземельних металів завдяки високій рух­ливості іонів цих металів у порівнянні з високим зарядом чотири­валентного іона силіцію. 3цієї причини іон натрію навіть при кімнатній температурі може заміщатися іншими іонами. При більш глибоких процесах вилужування іони лужних металів легко пе­реміщаються з внутрішніх шарів скла на місце іонів, які вступи­ли в реакцію. Вилужування зі скла компонентів і їх гідроліз ве­дуть до збільшення або зменшення величини pH розчину. Це призводить до змін властивостей лікарських речовин, в основі

514

515

яких лежать різні хімічні процеси: гідроліз, окиснення, віднов­лення, омилення, декарбоксилування, ізомеризація та ін.

Оптимальна концентрація водневих іонів в ін'єкційних роз­чинах є суттєвим стабілізувальним чинником. Вона досягається через додавання стабілізаторів, які передбачені в нормативно-тех­нічній документації, а також використанням комплексу техно­логічних прийомів до процесу приготування парентеральних роз­чинів.

Стабілізатори можуть сповільнювати або прискорювати неба­жані хімічні реакції, створювати певні значення pHрозчинів, під­вищувати розчинність лікарських речовин або утримувати остан­ні в завислому стані. Вибір стабілізатора, у першу чергу, залежить від природи лікарських речовин.

Серед вимог, висунутих до стабілізаторів, можна відзначити: терапевтичну індиферентність, добру розчинність у розчиннику, ефективність у застосовуваних концентраціях, хімічну чистоту, доступність.

Незважаючи на різноманіття і надзвичайну складність проце­сів, що проходять у розчинах, лікарські речовини, які потребу­ють стабілізації, можна умовно розділити на три групи:

1. розчини солей, утворених слабкими основами і сильними кислотами;

2. розчини солей, утворених сильними основами і слабкими кислотами;

3. розчини легкоокиснюваних речовин.

Механізм дії стабілізаторів

Стабілізація розчинів солей слабких основ і сильних кислот. До цієї групи належать розчини солей алкалоїдів азотис­тих і синтетичних азотистих основ, що займають чільне місце в асортименті ін'єкційних розчинів. Залежно від сили основи роз­чини мають нейтральну або слабокислу реакцію. Остання пояс­нюється гідролізом солі, який супроводжується утворенням сла-бодисоційованої основи і сильнодисоційованої кислоти, тобто наявністю іонів гідроксонію OHg. Це явище підсилюється при те­пловій стерилізації.

Збільшення надлишків іонів OHg (тобто вільної кислоти) зни­жує ступінь дисоціації води і приглушує гідроліз, викликаючи зсув рівноваги вліво:

Зменшення концентрації іонів OHgу розчині внаслідок луж­ності скла зрушує рівновагу вправо. Нагрівання розчину під час

стерилізації збільшує ступінь дисоціації води, а підвищення pH розчину за рахунок вилужування скла викликає посилення гідро­лізу солі, що призводить до нагромадження в розчині важкороз­чинної азотистої основи.

У розчинах солей дуже слабких основ, малорозчинних у воді, незначне підвищення pHпризводить до утворення осаду. Це спо­стерігається в розчинах стрихніну нітрату, папаверину гідрохло-риду, дибазолу та ін. При значних збільшеннях pHрозчину (силь-нолужне скло) іноді спостерігається виділення сильних вільних основ, наприклад новокаїну.

Якщо основи алкалоїдів є сильними або добре розчинними у воді, то при підвищенні pHвиділення осаду не відбувається (осно­ви —ефедрину, кодеїну, пілокарпіну). Іноді вільна основа не ви­падає в осад, тому що здатна реагувати з лугом з утворенням роз­чинних продуктів (морфіну, апоморфіну, адреналіну). Крім того, у слаболужному середовищі ці розчини піддаються окисненню зі зміною забарвлення (розчин морфіну жовтіє, апоморфіну — зеле­ніє, адреналіну — рожевіє).

Якщо алкалоїд або синтетична азотиста основа мають естерні або лактонні угруповання (атропін, скополамін, новокаїн, дикаїн), то при нагріванні слаболужних або нейтральних розчинів відбува­ється омилення естеру або лактону, яке супроводжується зміною фармакологічної дії. Так, після стерилізації розчинів новокаїну появляється вільна n-амінобензойна кислота, завдяки чому pH розчину зміщується в кислу сторону. При зменшенні pHдо 8оди­ниць кількість новокаїну, що розклався, у розчині збільшується до 11 %.У літературі наводяться дані про наявність аніліну в розчи­нах новокаїну після стерилізації, що пояснюється декарбоксилу-ванням я-амінобензойної кислоти. Застосування новокаїну з доміш­кою аніліну викликає підвищену болісність. Аналогічні процеси утворення анілінових похідних відмічені також для дикаїну.

Вищезазначені зміни викликають необхідність стабілізації розчинів багатьох азотовмісних алкалоїдів і основ. Більшість із них стабілізують додаванням розчину 0,1 моль/л кислоти хлоро-водневої, що нейтралізує луг, який виділяється склом, і зміщає pH розчину в кислу сторону. Це створює умови, що перешкоджа­ють гідролізу, омиленню естерів, окиснюванню фенольних і аль­дегідних груп. Кількість кислоти, необхідна для стабілізації роз­чину, залежить від властивостей лікарської речовини. Найчастіше додають 10 мл розчину 0,1 моль/л кислоти хлороводневої на 1 л стабілізаційного розчину, що відповідає утворенню розчину 0,001 моль/л кислоти (pH = 3...4). Ця кількість розчину 0,1 моль/г кислоти хлороводневої рекомендована для атропіну сульфату, стрихніну нітрату, апоморфіну гідрохлориду, кокаїну гідрохло-риду, дибазолу, дикаїну та ін.

516

517

Для одержання стійкого розчину новокаїну гідрохлориду для ін'єкцій із 0,5—2,0 %-вою концентрацією необхідно додавання розчину 0,1 моль/л кислоти хлороводневої до pH = 3,8...4,5, що відповідає 3,4—9,0 мл розчину 0,1 моль/л кислоти на 1 л розчи­ну препарату. Для приготування стабільного розчину новокаїну (1—2%-вого) на ізотонічному розчині натрію хлориду слід дода­ти 5мл розчину 0,1моль/л кислоти хлороводневої на 1л.

Для стабілізації розчинів речовин із естерним угрупованням (атропін, новокаїн та інші) запропоновано зменшення кількості розчину 0,1моль/л кислоти хлороводневої до 3—4мл на 1л роз­чину. Це пов'язано з тим, що підкислювання розчинів місцевих анестетиків призводить до зменшення їхньої фармакологічної ак­тивності. При зниженні pHрозчинів від 5до 3,2одиниць актив­ність новокаїну падає у 8разів.

1—5 % -ві розчини морфіну гідрохлориду стабілізують додаван­ням 10—20мл розчину 0,1моль/л кислоти хлороводневої на 1л. Як зазначалося раніше, морфіну гідрохлорид та інші алкалоїди з вмістом фенольних гідроксилів при нагріванні, особливо в слабо-лужному середовищі, окиснються. Тому для одержання стійких розчинів необхідне додавання антиокисників (антиоксидантів), тобто речовин, що перешкоджають окисненню. Додаванням анти­оксидантів стабілізують розчини адреналіну гідротартрату і гідро­хлориду, норадреналіну гідротартрату, етилморфіну гідрохлориду.

Стабілізація розчинів солей слабких кислот і сильних основ. У водних розчинах солі слабких кислот і сильних основ легко гідролізуються, створюючи слаболужну реакцію середовища. Це призводить до утворення важкорозчинних сполук і покаламут-ніння розчину або випадання осаду, що неприпустимо для ін'єк­ційних розчинів. Гідролітичні процеси підсилюються в кислому середовищі, яке створюється за рахунок розчинення у воді карбо­ну діоксиду. Для заглушення реакції гідролізу додають розчин 0,1 моль/л натрію гідроксиду або натрію гідрокарбонату.

Приготування розчину натрію нітриту проводять із дода­ванням 2мл розчину 0,1моль/л натрію гідроксиду на 1л (pH- 7,5...8,2).

Більш стійкі розчини натрію тіосульфату, натрію кофеїн-бен-зоату і теофіліну. Розчин натрію тіосульфату має середовище, близьке до нейтрального, і при незначному зниженні pHрозкла­дається з виділенням сірки:

Стабільні розчини одержують додаванням 20,0г натрію гідро­карбонату на 1л (pH— 7,8...8,4).При виготовленні розчинів нат-

518

рію кофеїн-бензоату слід додавати 4мл розчину 0,1моль/л натрію гідроксиду на 1л (pH= 6,8...8,6).

Еуфілін як комплексна сіль дуже слабкої кислоти (теофілін) і слабкої основи (етилендіамін) легко розкладається в кислому середовищі; додавання сильного лугу до розчину еуфіліну також призводить до розкладання солі. Для одержання стійкого розчи­ну використовується еуфілін ґатунку «для ін'єкцій» із підвище­ним вмістом етилендіаміну (18—22 % замість 14—18 %). Вода для ін'єкцій має бути звільнена від карбону діоксиду кип'ятін­ням.

За необхідності оптимальне значення pHрозчину підтриму­ють за допомогою буферних розчинів; однак застосування їх об­межене, тому що чимало з них реагують із лікарськими речови­нами в розчині.

Буферами і буферними розчинами називаються розчини, здат­ні зберігати майже постійне значення pHпри додаванні до них кислоти або лугу в незначних кількостях.

Вплив поверхнево-активних речовин на кінетику хімічних реакцій. Зміна pH середовища — не єдиний спосіб захисту лікар­ських речовин від гідролізу. Останнім часом з'явилися роботи з вивчення впливу поверхнево-активних речовин (ПАР) на кіне­тику хімічних реакцій. Показано, що неіоногенні й аніонактивні ПАР гальмують, а катіонактивні ПАР прискорюють процес гідро­лізу цілого ряду лікарських речовин. Встановлено, що за присут­ності ПАР зменшення або збільшення швидкості реакції зумовле­не утворенням міцелоасоціатів молекул ПАР. Міцели ПАР мають великі колоїдні розміри і мають більшу об'ємну місткість. У по­рожнини міцел під дією сил міжмолекулярного притягання мо­жуть проникати відносно невеликі молекули лікарської речови­ни. Молекули з гідрофобними властивостями проникають вглиб міцели. Гідрофільна молекула займає положення між окремими молекулами міцели. Гідрофільна молекула лікарської речовини приєднується до зовнішньої, найбільш гідрофільної частини мі­цели. Комплексні сполуки, що утворюються, мають більшу стій­кість, ніж лікарські речовини. У зв'язку з цим використовують ПАР для заглушення гідролізу лікарських речовин, наприклад анестетиків, антибіотиків та ін. У кожному конкретному випадку використання стабілізаторів вимагає ретельного вивчення при вве­денні їх до складу ін'єкційного розчину.

За кордоном стабільні розчини теофіліну для ін'єкцій одержу­ють додаванням амінопропіленгліколю або диметиламінопропілен-гліколю (0,75—1,5г на 1г теофіліну). Високомолекулярні сполу­ки (BMC)також використовують для стабілізації натрієвих солей барбітурової кислоти. Для стабілізації фенобарбіталу натрієвої солі, етамінал-натрію застосовують поліетиленгліколь, розчини барба­мілу пропонують стабілізувати додаванням 5 % твіну-80.

519

Використовуються й інші шляхи, що дозволяють підтримува­ти pHу розчині без помітних коливань. Через те що ампульне скло викликає зміну pH розчинів, то для підвищення хімічної стійкості ампул використовують силіконові покриття внутрішньої поверхні ампул або захищають скло пластичною масою. Однак силіконізовані й пластмасові ампули дотепер не знайшли широ­кого застосування в нас у країні.

Стабілізація розчинів легкоокиснюваних речовин. Присутність кисню, що знаходиться в розчиненому стані й у газовому просторі над розчином в контейнері, є однією з основних причин окисню-вання лікарських речовин у розчинах.

Окисненню піддаються багато лікарських речовин: похідні ароматичних амінів і фенотіазину, алкалоїди й азотисті сполуки з фенольними оксигрупами й аміногрупами, ряд вітамінів, а та­кож інші сполуки з рухливим атомом гідрогену. У процесі окис-нення утворюються неактивні, а іноді й отруйні продукти. Швид­кість окисних процесів залежить від концентрації оксигену, температури, pHсередовища, наявності каталізаторів, агрегатно­го стану, концентрації речовин у розчині тощо.

Дуже важливим чинником, що впливає на швидкість окисню-вання, як і на процес гідролізу, є концентрація водневих іонів, яка може змінюватися під впливом різних марок ампульного скла. Скло, використане для виготовлення ампул, значно впливає на стабільність лікарських речовин при зберіганні. Для одержання стабільних парентеральних розчинів з легкоокиснюваними речо­винами доцільно використовувати первинну тару 1-го класу скла.

Теорії окисно-відновних процесів

Механізм окисно-відновного процесу розкритий у пе-рекисній теорії О. H.Баха, I.О. Енглера і теорії розгалужених ланцюгів M.M. Семенова.

Відповідно до теорії ланцюгових реакцій, окиснення розвива­ється завдяки взаємодії молекул вихідної речовини з вільними радикалами, які утворюються під впливом ініціюючих чинників. Вільний радикал починає ланцюг окисних перетворень. Він реагує з киснем, утворюючи пероксидний радикал, який у свою чергу, вза­ємодіючи з іншими молекулами легкоокиснюваних речовин, утво­рює проміжний продукт гідропероксид і новий вільний радикал:

520

Гідропероксид розпадається з утворенням вільних радикалів, які продовжують окиснення нових молекул лікарської речовини. Процес приймає характер ланцюгових реакцій.

У ході окиснення може відбутись розгалуження ланцюгової реакції, у результаті чого утвориться складна суміш продуктів окиснення:

Виходячи з вищесказаного, процес окиснення можна сповіль­нити, якщо ввести:

• речовини, які миттєво реагують з алкільними радикалами;

• сполуки, які миттєво реагують із пероксидними радикала­ми, що знизить швидкість утворення гідропероксидів і генеру­вання радикалів;

• речовини, що руйнують гідропероксиди з утворенням моле­кулярних продуктів, які не утворюють вільних радикалів.

Потрібно відзначити, що у фармацевтичній технології інгібі­тори, які переривають ланцюгову реакцію, не застосовуються, тому що вони ефективні тільки при повній відсутності кисню.

Механізм дії антиоксидантів. Важливе значення мають стабі­лізатори, які дозволяють охороняти лікарські речовини від неба­жаної дії кисню, так звані антиокисники або антиоксиданти (AO).

За механізмом захисту чутливих лікарських речовин розріз­няють три групи антиоксидантів:

1. Власне AO,які інгібують окислення, реагуючи з вільними радикалами, перериваючи ланцюгову реакцію. Вони в основному використовуються для стабілізації масляних розчинів.

2. Відновники, що мають більш високу здатність до окиснен­ня і, зв'язуючи кисень, запобігають небажаним процесам в розчи­нах.

3. Негативні каталізатори, або антикаталізатори,—речовини, які утворюють комплексні сполуки з іонами важких металів, що провокують окисно-відновні процеси.

За походженням інгібітори окиснення поділяються на приро­дні та синтетичні. Природні антиоксиданти виділяють із різних частин рослин. За хімічною будовою більшість застосовуваних на практиці природних AOналежить до похідних поліфенолів.

За розчинністю AO класифікуються:

• на розчинні у воді;

• розчинні в маслах.

Вимоги до A0,що застосовуються у виробництві фармацевти­чних препаратів:

521

1. Нешкідливість у застосовуваних дозах, відсутність подраз­ливої дії, алергічних реакцій як самих AO,так і продуктів їхньо­го метаболізму й інших інґредієнтів, що утворюються при взаємо­дії з ними.

2. Ефективність при низькій концентрації.

3. Добра розчинність у продуктах, які підлягають захисту від окиснення.

Характеристика групи відновників. Відновники, або прямі антиоксиданти, поділяються на декілька груп:

1. Речовини, що перешкоджають утворенню активних ради­ калів із гідропероксидів. Механізм їхньої дії:

де InH—антиоксидант із рухливим атомом гідрогену; In' —малоактивний радикал антиоксиданту. До найбільш ефективних засобів цієї групи належать фенол, амінофеноли, анальгін, параамінофенол, нафтоли, ароматичні аміни.

2. Речовини, що руйнують гідропероксиди. Вони не зупиня­ ють ланцюговий процес окиснення, але, знижуючи швидкість розгалуження ланцюгів, сповільнюють окисні реакції. Гальмівна дія таких відновників тим сильніша, чим вища швидкість реакції цих речовин із гідропероксидами. Це солі кислоти сульфітної, органічні сполуки сульфуру (натрію сульфіт — Na₂S0₃, натрію метабісульфіт — Na₂S₂0₃, натрію бісульфіт — NaHS0₃, унітіол, ронгаліт, тіосечовина та ін.).

Органічні сполуки, які містять сульфур, — сильні відновни­ки, завдяки швидкому окисненню сірки. Механізм їхньої дії:

Негативною рисою цієї групи сполук є леткість і їх розкладан­ня при стерилізації, які дещо зменшуються в середовищі інерт­них газів (азоту тощо).

3. Речовини, що обривають ланцюг окиснювання за реакцією з алкільними радикалами. До них відносять хінони, нітросполу­ ки, молекулярний йод. 3огляду на те, що кисень дуже швидко реагує з алкільними радикалами, ці інгібітори малоефективні. Вони ефективні тільки при нестачі кисню.

Якщо молекула антиоксиданту містить декілька функціо­нальних груп, він може виявитися інгібітором змішаного типу, наприклад, реагувати з ROOH і R0₂. У той же час та сама група може реагувати з різними частинками, наприклад, феноли здатні взаємодіяти з пероксидними й алкільними радикалами.

522

До агентів-відновників також належать алкоголі і еноли (хло-робутанол, кислота аскорбінова тощо). Ці речовини мають низь­кий редокс-потенціал (наприклад, кислота аскорбінова — 0,34), тобто мають більшу інтенсивність окисно-відновних процесів і тому окиснюються швидше, ніж лікарські речовини, зв'язуючи кисень у розчині й у повітряному просторі над ним. Однак для стабілізації розчину кислоти аскорбінової необхідний антиоксидант із ще більш низьким редокс-потенціалом, наприклад, натрію сульфіт (0,19).

У багатьох наукових працях останніх років узято під сумнів цей механізм дії антиоксидантів. Сучасне уявлення дії інгібіторів окиснення пов'язують і з їх здатністю реагувати з вільними ради­калами або перешкоджати розкладанню гідропероксидів на віль­ні радикали.

Характеристика негативних каталізаторів. Антикаталізато­ри — речовини, здатні утворювати міцні внутрішньокомплексні водорозчинні сполуки з великим числом катіонів, які можуть пе­реходити в ін'єкційний розчин із скла ампул, апаратури або бути присутніми в лікарській речовині як домішки.

Як відомо, дуже впливає на процес окиснювання лікарських речовин наявність слідів важких металів, які є каталізаторами процесів окиснення. Іони важких металів (Fe₃; Cu⁺²; Mn⁺² та ін.), беручи участь у ланцюговій окисно-відновній реакції, здатні від­ривати електрони від присутніх разом із ними в розчинах різних іонів, переводячи останні в радикали:

Утворений радикал може реагувати з киснем, створюючи пе-роксидний радикал, який далі братиме участь у ланцюговій реак­ції за наведеною раніше схемою. Частково відновлений при цьому іон металу може легко окиснитися киснем у початкову форму, після чого процес повторюється:

Саме ланцюговим характером реакції пояснюється, що ката­літичний вплив іонів важких металів виявляється при наявності їх у дуже малих кількостях. Для одержання стабільних розчинів важливо позбутися від них. Нині запропоновані методи очищен­ня від важких металів фільтрацією через шар вугілля активова­ного і натрієвої форми окисненої целюлози, а також утворенням неактивних комплексів при максимальному координаційному числі металів або у вищому його валентному стані.

Для стабілізації легкоокиснюваних речовин використовують такі комплексони: ЕДТА — кислота етилендіамінтетраоцтова,

523

трилон Б — динатрієва сіль кислоти етилендіамінтетраоцтової, тетацин-кальцій, кальцій-динатрієва сіль кислоти етилендіамін­тетраоцтової, що добре розчинні у воді, термостійкі. Механізм стабілізувальної дії пов'язаний із переведення катіонів важких металів у комплексні, практично недисоціюючі сполуки, неакти­вні відносно гідропероксиду. Подібну ознаку мають гідрохінон, маніт, гліцерин, 8-оксихінолін та ін. Комплексони є непрямими антиоксидантами.

Стабілізація масляних розчинів. Наявність кисню повітря при­зводить до самовільного окиснення, або аутоокиснення, багатьох лікарських речовин, що особливо характерно для жиророзчинних сполук. Для стабілізації масляних розчинів добавляють жиророз­чинні антиоксиданти: бутилокситолуен (БОТ), бутилоксіанізол (БОА), а-токоферол, пропілгалат, аскорбілпальмітат, кислоту нор-дигідрогваяретову, кверцетин і їх синтетичні суміші. Ефектив­ність антиоксидантів цієї групи залежить від вихідної концентра­ції гідропероксидів та інших продуктів окиснення масляних розчинів. Запропоновано надійний спосіб для їх видалення введен­ням в масло (олію) вторинних і третинних амінів гідрохлоридів і гідробромідів із подальшою термообробкою (попередньою стери­лізацією), який призводить до майже повної руйнації гідроперо­ксидів. Подібну дію виявляють і деякі лікарські речовини — амі­назину гідрохлорид, димедрол у концентраціях 10~³—10"⁴ моль/л. Для стабілізації масляних розчинів гормональних препаратів остан­нім часом використовують розчини бензилбензоату.

Інші способи хімічного захисту. Комплексна стабілізація. Швидкість реакції окиснювання значною мірою залежить від зна­чення pH розчину, оскільки іони гідроксилу можуть проявляти каталітичну дію. Це пояснюється тим, що іон гідроксилу під впли­вом слідів важких металів може перетворюватися в радикал, який бере участь у ланцюговій реакції окиснювання:

Тому для уповільнення процесів окиснення до багатьох розчи­нів легкоокиснюваних речовин для утворення оптимального зна­чення pHдодають буферні суміші або розчин кислоти хлоровод-невої.

Спроможність окиснення (самоокиснення) лікарських речовин знижується зі зменшенням концентрації кисню в розчиннику і над

розчином. Тому розчинники при використанні для виробництва ін'єкційних розчинів мають звільнятись від кисню кип'ятінням або насиченням карбону діоксидом чи азотом.

Ще одним із методів стабілізації легкоокиснюваних речовин може бути використання таких високомолекулярних речовин (BMP),як поліглюкін, пропіленгліколь, поліетиленоксид із низь­кою молекулярною масою та ін. У середовищі цих речовин спо­вільнюється окиснення, що пояснюється проникненням низько­молекулярної лікарської речовини всередину молекули BMC i, отже, зменшенням їхньої реакційної здатності.

Окиснення може бути зменшене за рахунок усунення дії світ­ла і температури. Швидкість проходження деструктивних про­цесів у лікарських препаратах збільшується під дією ультра­фіолетового випромінювання. Енергія випромінювання активує молекули або атоми речовини, що, у свою чергу, викликає розви­ток хімічних реакцій, які можуть перебігати в газах, твердих ре­човинах і розчинах. При поглинанні речовиною світлового випро­мінювання певної довжини хвилі може відбуватися прискорене розкладання лікарських препаратів. Іноді приготування деяких лікарських засобів (наприклад розчину фенотіазіну) доцільно про­водити в червоному світлі або при зберіганні використовувати ампули зі світлозахисного скла.

Швидкість розкладання залежить також від агрегатного ста­ну речовини. Відомо, що розкладання речовин у сухому вигляді відбувається значно повільніше порівняно зі швидкістю розкла­дання речовин у розчинах. Більш концентровані розчини окис-нюються повільніше, ніж розведені.

Розповсюдженим технологічним способом одержання ста­більних водних розчинів для ін'єкцій є переведення нерозчинної активної речовини у фізіологічно прийнятні розчинні солі або комплексні сполуки.

Велике значення має синергізм інгібіторів, коли дія декіль­кох речовин перевершує суму ефекту кожної зокрема. Синергізм може бути при спільному введенні інгібітору, що перериває лан­цюг окиснювання, і інгібітору, який руйнує гідропероксиди. Мо­жлива поліфунціональність стабілізатора, що може гальмувати окиснення як за рахунок виникнення пероксидного радикала, так і його розкладання.

Застосування консервантів також сприяє підвищенню ста­більності багатьох парентеральних препаратів.

Використання консервантів у виробництві препаратів парен­терального призначення. Однією з причин зниження якості лікарських засобів є їх мікробна контамінація в процесі виробни­цтва або застосування, що можё призвести до зниження терапев­тичного ефекту препаратів або розвитку у хворого різного роду захворювань. У зв'язку з цим парентеральні лікарські форми

524

525

можна застосовувати тільки при відсутності в них мікроорганіз­мів, тобто стерильними. Введення консервантів у розчини прово­диться в тому разі, коли зберігання стерильності гарантувати не можна.

Антимікробні речовини, що використовуються для консерва­ції ліків, мають забезпечувати безпеку хворого і відповідну якість лікарського препарату. Виходячи з цього, до консервантів вису­вають такі вимоги:

• широкий спектр антимікробної дії при низьких концен­траціях;

• висока розчинність;

• сумісність із більшістю лікарських і допоміжних речовин, пакувальними матеріалами;

• стабільність у широкому інтервалі pHі температури середо­вища упродовж терміну придатності лікарського препарату;

• відсутність впливу на органолептичні властивості лікар­ського препарату;

• відсутність здатності утворення мікроорганізмів стійкої форми.

Консерванти не повинні знижувати фармакологічну ефектив­ність діючої речовини або проявляти токсичну, алергічну і подра­зливу дію на організм людини.

Дотепер не знайдено ще жодної хімічної сполуки, яка повніс­тю відповідала б цим вимогам. Кожен із консервантів при засто­суванні має певні свої обмеження, тому їх використовують у тих випадках, коли запобігти контамінації лікарських засобів інши­ми способами неможливо.

У наш час прийнята така класифікація антимікробних кон­сервантів:

1. Неорганічні сполуки.

2. Металоорганічні сполуки.

1. Органічні сполуки: спирти, феноли, органічні кислоти, солі четвертинних амонієвих сполук, ефірні масла.

Механізми впливу консервантів на мікроорганізми різнома­нітні й визначаються їх хімічною будовою. Основним результа­том при цьому є порушення життєвих функцій клітини, зокрема, інактивація білкової частини клітинних ферментів. Залежно від ступеня інактивації наступає або загибель клітини, або уповіль­нення її життєвих функцій. Швидкість і глибина перетворень, що відбуваються при цьому, залежить як від фізичних (темпера­тури, концентрації, фазового стану, pH середовища тощо), так і від хімічних чинників.

Не менш важливе значення має спосіб фіксації консервантів біологічними середовищами або об'єктами, які входять у систему лікарського засобу, зокрема, адсорбція на поверхні клітини, на молекулах органічних речовин (наприклад, крові) або на дрібно-

дисперсних частинках суспензії. У двох перших випадках явища адсорбції корисні, оскільки являють собою початковий етап до досягнення антимікробного ефекту. В інших адсорбція призво­дить до зниження концентрації консерванту в лікарському препа­раті, тобто до ослаблення антимікробної активності.

Адсорбція консервантів елементами упаковки має місце не лише в процесі виготовлення ліків, але й при їх зберіганні. Тому при визначенні ефективної для консервування концентрації ан­тимікробних речовин мають враховуватися втрати їх активності в часі.

Серед чинників, що послабляють антимікробну дію консерван­тів, слід зазначити наявність у лікарському засобі неіоногенних ПАР, що утворюють комплекси з багатьма консервантами, зни­жують їх вільну концентрацію і відповідно антимікробний ефект.

Для консервування рідких лікарських препаратів можуть ви­користовуватися: бензалконію хлорид, хлорбутол, спирт фенілети­ловий, хлоргексидину діацетат або біглюконат, тіомерсал, кисло­та сорбінова, кислота борна, ронгаліт, ніпагін, ніпазол та ін.

Лікарські засоби для внутрішньопорожнинних, внутрішньо-серцевих, внутрішньоочних або інших ін'єкцій з доступом до спин­номозкової рідини, а також при разовій дозі, яка перевищує 15мл, не повинні містити консервантів.

Перспективним підходом до вирішення проблеми антимікроб­ного захисту лікарських препаратів є застосування комбінації консервантів. Це дозволить розширити спектр антимікробної дії, застосовувати їх у більш низьких концентраціях, запобігти появі можливих мутантів мікроорганізмів. Ефективним виявилося за­стосування спирту фенілетилового (0,4 %), ЕТДА (0,05 %) у по­єднанні з бензалконію хлоридом, хлорогексидину ацетатом, хло-робутолом; суміші бензалконію хлориду і хлорогексидину.

Найчастіше використання консервантів поєднують з іншими методами стерилізації (газовою або стерилізувальною фільтрацією) для приготування в асептичних умовах розчинів, які не потребу­ють теплової стерилізації.

Таким чином, вибір консерванту визначається складом лікар­ського засобу, pHсередовищем, режимом його застосування. Лише комплексний підхід і суворе дотримання вимог GMP до виробни­цтва стерильної продукції буде сприяти вирішенню проблеми ан­тимікробного захисту лікарських препаратів.

Розчини цілої низки легкоокиснюваних речовин не можуть набути необхідної стійкості при використанні якоїсь однієї фор­ми стабілізації. У цьому випадку необхідно використовувати по­єднання стабілізувальних факторів комбінованого захисту.

Серед парентеральних препаратів використовуються лікарські форми, що являють собою гетерогенні системи (емульсії, суспен-

526

527

зії) і містять дві і більше фаз. Стабільність таких систем пов'яза­на з двома типами стійкості:

• седиментаційної, що характеризується швидкістю осідання або випливання дисперсної фази;

• агрегативної, що виявляється в сталості розміру частинок дисперсної фази і характеру розподілення цих частинок в диспер­сійному середовищі.

Седиментаційна стійкість виражає стабільність дисперсної фази стосовно сили ваги і залежить від інтенсивності теплового руху частинок, впливу на них гравітаційного поля і в'язкості диспер­сійного середовища. Седиментаційно нестійкі системи можуть бути агрегативно стійкими, тобто при осіданні твердих частинок не відбувається їх укрупнення за рахунок злипання або, навпаки, агрегативно нестійкими, якщо частинки, злипаються одна з од­ною, створюючи великі пластівці, що прискорює седиментацію.

Якщо агрегативна стійкість утрачається, завислі частинки злипаються одна з одною, утворюючи великі агрегати, що приво­дить до коагуляції частинок твердої дисперсної фази. У разі рід­кої дисперсної фази (емульсії, піни) крапельки або бульбашки її зливаються, і процес називається коалесценцією. При коагуляції або коалесценції втрачається седиментаційна стійкість системи, у результаті відбувається розділення фаз. Агрегативна стійкість залежить від властивостей поверхні або поверхневого шару на межі дисперсної фази і дисперсійного середовища, інакше кажучи, вона залежить від поверхневої енергії або сил, що мають місце в по­верхневих шарах. На агрегативну стійкість впливають електро­статичний бар'єр, зумовлений силами відштовхування, і абсорб-ційно-сольватний бар'єр, який оточує частинку і перешкоджає зближенню з іншими частинками.

Щоб підвищити стабільність гетерогенних дисперсних систем, застосовують стабілізатори, здатні адсорбуватися на поверхні гід­рофобних частинок або збільшувати в'язкість дисперсійного сере­довища. За принципом дії розрізняють стабілізатори-емульгатпори і стабілізатпори-загущувачі.

До стабілізаторів лікарських форм гетерогенних дисперсних систем можна віднести похідні метилцелюлози, пектини, альгіна­ти, бентонітові глини, аеросил, твіни, спени і низку інших речо­вин. Нерідко для зниження кількості цих речовин і підвищення їх активності використовують різні сполучення стабілізаторів при­родного, синтетичного і напівсинтетичного походження.

Фізичні методи стабілізації парентеральних розчинів. Фізич­ні методи стабілізації також спрямовані на максимальне усунен­ня чинників, що викликають або прискорюють негативні процеси в ін'єкційних розчинах. До технологічних прийомів підвищення стабільності розчинів в ампулах можна віднести:

• додаткову (спеціальну) очистку вихідних речовин або роз­чинників;

• покриття внутрішньої поверхні ампул хімічно стійкими плівками;

• використання оптимальних методів і режимів стерилізації;

• виготовлення лікарських препаратів у вигляді стерильних порошків або таблеток, з яких готуються ін'єкційні розчини;

• попереднє зв'язування (видалення) кисню в розчинниках;

• ампулування із застосуванням газового захисту.

Для видалення кисню з води можна використовувати електро­літичні, хімічні та фізичні методи. Заслуговують на увагу деякі фізичні методи: видалення кисню кип'ятінням; барботажем інерт­ними газами; розпиленням води у вакуумі; дистиляцією води в середовищі вуглекислого газу або азоту. У деяких випадках мож­ливе використання органічних смол для зв'язування розчиненого кисню.

В умовах промислового виробництва парентеральних розчинів попереднє зв'язування кисню в розчиннику нераціональне, бо на подальших технологічних стадіях виробництва розчинів в ампулах знову відбувається його насичення. Тому більш доцільним є його видалення безпосередньо перед заповненням ампул. Одним із спо­собів видалення кисню є метод, побудований на зміні розчинності газів у рідинах при різних температурах (від 20 °Сдо 100 °С),а також використанні водяної пари як інертного середовища.

Принцип ампулування розчинів у середовищі інертних газів. У газовому просторі й у розчині міститься достатня кількість кис­ню, що сприяє окисненню розчинів лікарської речовини. Для одер­жання стабільних розчинів необхідно максимально замінити пові­тря на інертний газ в ампулі й видалити кисень із розчину, тому що розчинність газу в рідині змінюється в широких межах у за­лежності від газу, розчинника, тиску та температури. При цьому розчин попередньо насичується газом, ампули безпосередньо перед заповненням і запайкою продуваються інертним газом. Як інерт­не середовище використовують вуглекислий газ, азот, аргон.

На підставі досліджень під керівництвом професора Ф. A. Ko-нєва (ДНЦЛЗ) розроблена і впроваджена технологія ампулування ін'єкційних розчинів із газовим захистом при використанні ваку­умного способу наповнення ампул.

Таким чином, стійкість розчинів легкоокиснюваних речовин залежить від багатьох чинників, а їхня стабілізація здійснюється різними технологічними прийомами з дотриманням низки умов.

Нижче наведені особливості стабілізації деяких ін'єкційних розчинів.

1. Стпабілізаціярозчинів глюкози. Ін'єкційні розчини глюко­зи при стерилізації, особливо в лужному склі, піддаються окис­ненню і карамелізації зі зміною забарвлення розчину.

528

529

При виборі стабілізатора для розчину глюкози потрібно вра­ховувати поліфункціональний характер цієї речовини. Глюкоза нестійка в лужному середовищі, під впливом кисню утворюються оксикислоти й оксиметилфурфурол. Але вона нестійка й у кисло­му середовищі —утворюється D-глюконовакислота та її лактони. У результаті їх окиснення утворюється 5-оксиметилфурфурол, ви­кликаючи пожовтіння розчину, що пов'язано з подальшою кара-мелізацією.

Розчини глюкози відповідно до НТД стабілізують реактивом Вейбеля:

NaCl — 5,2г;

кислоти HC1розв. — 4,4мл; води для ін'єкцій —до 1л.

Стабілізатор Вейбеля додають до розчинів глюкози в кількості 5 %від об'єму незалежно від її концентрації.

Введення кислоти хлороводневої до розчинів глюкози запобі­гає процесам окиснення глюкози в лужному середовищі. Слід за­значити, що теоретичні питання процесу стабілізації глюкози складні і ще не досить вивчені. Останнім часом вважають, що натрію хлорид не сприяє циклізації глюкози, а в сполученні з кис­лотою хлороводневою створює буферну систему для глюкози, не­стабільної в кислому і нейтральному середовищах.

2. Стабілізація розчину кислоти аскорбінової. До легко- окиснюваних речовин належить і кислота аскорбінова, яка має ендіольну групу з рухливими атомами гідрогену.

При дії кисню вона перетворюється у 2,3-дикетогулонову кис­лоту, позбавлену С-вітамінної активності.

У кислих розчинах при pH=l,0...4,0кислота аскорбінова розпадається з утворенням альдегіду фурфуролу, що зумовлює жовте забарвлення.

Для стабілізації застосовують антиоксидант натрію метабі-сульфіт в кількості 2,0г на 1л 5%-вого розчину й ампулують у струмені вуглекислого газу.

Стерилізують текучою парою при 100°С протягом 15хв.

3. Стабілізація 5, 10 і 20 %-вих розчинів новокаїну. Для ста­ білізації цих розчинів недостатньо введення кислоти хлороводне­ вої до pH = 3,8...4,5, оскільки в процесі стерилізації відбувається інтенсивне окиснювання. Тому використовують антиоксиданти, а також їх комбінації за прописом:

новокаїну — 50,0 або 100,0 мл;

натрію метабісульфіту

(або калію метабісульфіту)— 3,0 г; кислоти лимонної — 0,2 г;

розчину 0,1моль/л

кислоти хлороводневої — 10мл; води для ін'єкцій —до 1л.

Приготування 5 %-вого розчину новокаїну для спинномозко­вої анестезії готують асептично на цитратному буферному розчин­нику з додаванням 1,5%-вого полівінолу як стабілізатора.

4. Стабілізація 10 і 20 %-вих розчину кофеїн-бензоату на­ трію для ін'єкцій. Кофеїн-бензоат натрію —сіль, утворена слаб­ кою кислотою і сильною основою.

Стабілізують 4мл розчином 0,1моль/л натрію гідроксиду на 1л розчину до pH= 6,8...8,5.

5. Стабілізація 30 %-вого розчину сульфацил-натрію для ін'єкцій. Стабілізують розчином 1моль/л натрію гідроксиду до pH= 7,5...8,5натрію метабісульфітом (3г на 1л розчину).

6. Стабілізація 10 %-вого суспензії метазіду. її готують в асеп­тичних умовах диспергуванням в середовищі 0,5%-вого розчину КМЦ і консервують 0,8%-вим хлоробутанолом.

Приготування ін'єкційних розчинів із речовин, що вимагають спеціального очищення. У разі відсутності ґатунку «для ін'єк­цій» вихідні речовини піддають спеціальному очищенню від не­допустимих домішок (хімічних, механічних і пірогенних речо­вин).

1. Розчин кальцію глюконату 10 %-вий для ін'єкцій (Solutio Calcii gluconatis 10 % pro injectionibus). Кальцію глюконат повіль- норозчинний в 50частинах води і розчинний в 5частинах кипля­ чої води; таким чином, 10%-вий розчин перенасичений. На від­ міну від багатьох солей кальцію глюконат при нагріванні поліпшує розчинність. Тому розчинення проводять при нагріванні протя­ гом 3 год.

У кальцію глюконаті міститься домішка кальцію оксалату як побічний продукт при одержанні речовини, що під час розчинен­ня утворює комплекс із кальцію глюконатом, а при стерилізації і зберіганні випадає в осад. Його видаляють додаванням криста­ликів кальцію оксалату як приманки і для підвищення концент­рації однойменних іонів. При охолодженні утвориться осад, тому розчин фільтрують у гарячому стані. Його аналізують, перевіря­ють значення pH, розфасовують і стерилізують парою під тиском при температурі 110°С. При більш високих температурах відбу­вається карамелізація. Перед уведенням розчину хворому необ­хідно переконатися, що шприц і голка не містять етанол, тому що в цьому випадку в момент уведення препарату випадає осад. Ви­пускають в ампулах по 10 мл.

2. Розчин глюкози 5, 10, 25 і 40 %-вий для ін'єкцій (Solutio Glucosi 5, 10, 25, 40 % pro injectionibus). Вихідна глюкоза підда­ ється аналізові на прозорість і кольоровість її розчинів, кислот­ ність, наявність хлоридів, сульфатів, кальцію, барію. Важких металів допускається не більше 0,0005 %при відсутності арсену. Розчин одержують з урахуванням вмісту кристалізаційної води

530

531

в глюкозі подвійною очисткою вугіллям активованим марки «А». Гідратну глюкозу розчиняють при температурі 50—60 °Сі дода­ють вугілля активоване, оброблене кислотою хлороводневою. Для видалення домішок і активування перемішують 10 хв і ще дода­ють вугілля активоване, перемішують, фільтрують через бельтинг і бязь. Потім розчин доводять до кипіння, охолоджують до темпе­ратури 60 °С, додають вугілля активоване, перемішують 10 хв і фільтрують. До розчину додають стабілізатор Вейбеля (натрію хлорид і розчин 0,1 моль/л кислоти хлороводневої), перемішу­ють, аналізують і фільтрують через фільтр ХНДХФІ, ампулують і стерилізують у паровому стерилізаторі при температурі 100— 102 °С. У розчині перевіряється автентичність, кольоровість, зна­чення pH середовища (3,0—4,0). 5%-вий розчин при введенні 10мл на 1кг маси тварини має бути апірогенним. Перевіряється його стерильність.

3. Розчин желатину медичного 10 %-вого для ін'єкцій (Solutio Gelatinae medicinalis 10 % pro injectionibus) одержують із жела­тину медичного, перевіряють силу і міцність 10 %-вого геля, від­носну в'язкість 14,82 %-вого розчину, проводять бактеріологічні дослідження. Желатин для ін'єкції в розчині 1 : 10не повинен бути каламутнішим від еталона № 3і витримати випробування на пірогенність при введенні 10мл його на 1кг маси тварини.

Желатин —це високомолекулярна сполука білкової природи, приготування котрого суттєво відрізняється від інших розчинів.

Желатин у вигляді дрібних пластинок поміщають на 20хв для набухання у воду, переносять у реактор і заливають кипля­чою водою для ін'єкцій. Після повного розчинення значення pHрозчину доводять розчином 1,0моль/л натрію гідроксиду до 9,0— 9,7одиниць, а концентрацію речовини —до 10%-вої, установ­люють температуру 80 °Сі витримують 40хв для часткової руй­нації домішок білкового характеру і пірогенних речовин. Розчин охолоджують до 60 °С,значення pHдоводять до 6,8—7,0,дода­ють 3білки курячих яєць на 1л, 3 %вугілля активованого, і перемішують. Температуру підвищують до 105 °Сі витримують 15—20хв. Білкові домішки коагулюють і адсорбують вугіллям. Розчин охолоджують до 90 °С, додають стабілізатор желатину NaCl із розрахунку 0,5 %, фільтрують на друк-фільтрі через 4 шари бязі і шар фільтрувального паперу, потім через фільтр ХНДХФІ з товщиною рівниці 3—4 см, ампулюють по 10 і 25 мл. Стерилі­зують при температурі 105 °С 30хв, швидко підвищують її до 120 °Сі витримують 15хв. Після стерилізації ампули поміщають у термостат на 7діб при 38—40 °С.Розчин не повинен каламутні­ти. Проводиться аналіз розчину за такими показниками: автенти­чність, відносна в'язкість, температура плавлення, значення pH,прозорість і кольоровість. Препарат випробовується на піроген-

ність і стерильність. Мета технології розчину — максимально видалити пірогенні речовини і білки з антигенними властивостя­ми й одночасно зберегти здатність желатинуватися (гелеутворен-ня). Перед уведенням розчин підігрівається до 37 °С.Натрію хло­рид уводять для пониження температури плавлення і застигання желатину.

Спеціальному очищенню піддаються ін'єкційні розчини магнію сульфату 20або 25%-вого, кальцію хлориду 10%-вого, гексамети-лентетраміну 40%-вого, еуфіліну 24%-вого, кофеїн-бензоату нат­рію 10%-вого, натрію цитрату, натрію гідрокарбонату та ін.

19.8.3. ФІЛЬТРАЦІЯ ІН'ЄКЦІЙНИХ РОЗЧИНІВ

Джерела механічних забруднень ін'єкційних розчи­нів. На практиці забруднення ін'єкційних препаратів може відбу­ватися на всіх стадіях виробництва. Забруднення парентеральних препаратів поділяють на три типи: хімічні (розчинні), мікробні та механічні. Два останні типи забруднень тісно пов'язані між со­бою: однакові джерела їх походження; їх виявляє одночасно біль­шість сучасних приладів; аналогічні і методи боротьби з ними.

Джерела можливих забруднень мають широкий діапазон. Основ­ними із них є: повітря виробничого приміщення, вихідна сировина і розчинник, технологічне устаткування, комунікації, матеріали первинної упаковки (ампули, флакони, пробки), фільтрувальні пе­регородки, обслуговуючий персонал.

3 цих джерел в ін'єкційний розчин можуть потрапити частин­ки металу, скла, ґуми, пластмас, вугілля, волокна азбесту, целю­лози і т. д. На всіх твердих частинках можуть бути адсорбовані мікроорганізми.

Рівень тяжкості несприятливих наслідків потрапляння сто­ронніх частинок залежить від їх розміру, природи й кількості. Механічні включення, що знаходяться в ін'єкційному розчині, можуть призвести до утворення тромбів, гранулем, алергічних реакцій та інших патологічних явищ. Так, хризотил, що містить­ся в азбесті, може бути причиною злоякісних новоутворень. У великих об'ємах внутрішньовенних уливань можуть міститися механічні включення у вигляді волокон целюлози й частинок пластмас, що є причиною утворення мікротромбів у легенях.

Із вищесказаного випливає, що введення в регламентні доку­менти різних країн вимог, які обмежують кількість невидимих неозброєним оком механічних частинок, є важливою умовою, що забезпечує високу якість парентерального розчину.

Інструментальний контроль вмісту механічних домішок в ін'єк­ційних розчинах став можливим завдяки використанню оптико-електронних приладів. Для кількісної оцінки вмісту механічних

532

533

включень у рідинах набув поширення метод фільтрації через мем­бранні фільтри, які використовуються і в нашій країні.

Основною вадою цього методу є його трудомісткість і велика похибка суб'єктивного виміру. Цих вад позбавлений телевізійний метод завдяки системі PMS фірми «Millipore» для підрахунку й вимірювання частинок, побудований також на процесі фільтру­вання.

Більш сучасним пристроєм для визначення вмісту кількості частинок у розчинах є прилади, робота яких ґрунтується на кон-дуктометричному та фотоелектричному методах реєстрації части­нок.

У нашій країні на основі фотоелектричного методу розробле­ний лічильник частинок у рідині типу ГЗ 1.Прилад дозволяє вимірювати частинки діаметром 5—100мкм.

ДФУ визначає механічні включення ін'єкційних і внутріш­ньовенних інфузійних розчинів як сторонні рухомі нерозчинні частинки, за винятком бульбашок газу, випадково присутні у роз­чинах і поділяє їх на видимі і невидимі частинки.

Для контролю невидимих частинок механічних включень ДФУ пропонує використання приладу, дія якого ґрунтується на прин­ципі світлоблокування і який дозволяє автоматично вимірювати кількість і розмір частинок. Для визначення видимих частинок призначене обладнання візуальної оцінки, яке складається з чор­ного та білого матового екрану та плафону світильника. Для вста­новлення природи частинок і їх характеристик застосовують метод мікроскопії, який може вказати на можливе джерело забруднен­ня. Допускаються також інші валідовані методи визначення ме­ханічних частинок в розчинах для парентерального застосуван­ня, зазначені у відповідних нормативних документах.

Отже, нормативно-технічна документація висуває високі ви­моги до чистоти ін'єкційних розчинів, що досягається найчасті­ше їх фільтруванням.

Найважливішою частиною будь-якого фільтра є фільтруваль­на перегородка, яка має затримувати тверді частинки і легко відокремлювати їх, мати достатню механічну міцність, низький гідравлічний опір і хімічну стійкість. Вона не повинна змінювати фізико-хімічні властивості фільтрату. Забезпечувати можливість регенерації, бути доступною і дешевою.

Вимоги, що висуваються до фільтрів і фільтрувальних мате­ріалів для ін'єкційних та інфузійних розчинів, значно вищі від уже перелічених.

Фільтрувальні матеріали повинні максимально захищати розчин від контакту з повітрям; затримувати дуже дрібні час­тинки і мікроорганізми; мати високу механічну міцність, щоб запобігати виділенню волокон і механічних включень; протидіяти

гідравлічним ударам і не змінювати функціональні характерис­тики; не змінювати фізико-хімічний склад і властивості фільтрату; не взаємодіяти з лікарськими, допоміжними речовинами і роз­чинниками; витримувати теплову стерилізацію.

Фільтрувальні матеріали перед застосуванням повинні бути обов'язково промиті до повного видалення розчинних речовин, твердих частинок або волокон.

Вибір фільтрувальних перегородок зумовлюється фізико-хіміч-ними властивостями фільтрованого розчину (розчинювальна здат­ність рідкої фази, леткість, в'язкість, pHсередовища та ін.), кон­центрацією і дисперсністю твердої фази, вимогами до якості фільтрату, масштабами виробництва тощо.

При виробництві розчинів для ін'єкцій та інфузій найчастіше використовують грубе і тонке фільтрування як основне або попе­реднє, що передує мікрофільтрації і ультрафільтрації.

Фільтрувальні перегородки, використовувані для цієї мети, можуть затримувати частинки як на поверхні, так і вглибині фільтрувального матеріалу. У залежності від механізму затри­мування частинок розрізняють фільтри глибинні (пластинчасті) і поверхневі, або мембранні.

Глибинне фільтрування. При глибинному фільтруванні час­тинки затримуються на поверхні і, головним чином, у товщі капі­лярно-пористого фільтру. Уловлювання частинок відбувається за рахунок механічного гальмування й утримання в місці перетину волокон фільтрувальної перегородки; у результаті адсорбції на фільтрувальному матеріалі або на ділянці капіляру, що має вигин або неправильну форму; за рахунок електрокінетичної взаємодії. Ефективність фільтра залежить від діаметра, товщини волокна і щільності структури фільтра. Цей спосіб фільтрації доцільно за­стосовувати для малоконцентрованих розчинів (з об'ємною част­кою твердої фази менше 1 %, тому що поступово відбувається закупорювання пор і зростає опір перегородки).

Глибинні фільтри виробляються з волокнистого і зернистого матеріалу, тканих, спресованих, спечених або іншим чином з'єд­наних матеріалів, які утворюють пористу структуру.

Прикладами волокнистих матеріалів натурального походжен­ня можуть служити шерсть, шовк, бавовняні тканини, вата, джут, лляна тканина, азбест, целюлозне волокно. Серед штучних во­локон можна виділити: ацетатне, акрилове, фторовуглецеве, скловолокно, металеве і металокерамічне волокно, нейлон, капрон, лавсан. У фармацевтичній промисловості, крім того, використо­вують побутові і технічні тканини: мадаполам, бельтинг, фільт­робельтинг, міткаль, фільтроміткаль, хлорин, тканина ФПП, це­люлозна тканина типу «Фільтрак».

534

535

Глибинні фільтри і передфільтри, які містять азбестові й скляні волокна, не повинні застосовуватися для парентеральних розчинів із-за можливого виділення шкідливих для організму волокон.

Велика поверхня адсорбції може призвести до втрат діючих речовин на фільтрі, а затримання в порах мікроорганізмів —до їх розмноження і забруднення фільтрату. Тому рекомендується такі фільтри експлуатувати не більше 8год.

Мембранне фільтрування. Поверхневе фільтрування відбува­ється з утворенням осаду на поверхні перегородки. Осад утворює додатковий фільтрувальний шар і поступово збільшує загальний гідравлічний опір просуванню рідини. Роль перегородки у цьому разі полягає в механічному затриманні частинок. До цієї групи належать мембранні фільтри.

При мембранному, або ситовому фільтруванні, усі частинки, що мають розмір більший, ніж розмір пор фільтра, затримуються на поверхні. Мембранні фільтри виготовлені з полімерних ма­теріалів. Фторопластові мембрани стійкі в розведених і кон­центрованих розчинах кислот, лугів, спиртів, етерів, хлороформу та масел. Нейлонові й поліамідні — у сильних лугах та хлороформі. Поліамідні обмежено сумісні зі спиртами. Заводи-виробники вка­зують рідини, які не підлягають фільтруванню, і граничні зна­чення pH, що витримують цей матеріал.

Для ситового фільтрування використовують мембрани сітчас­того типу, які називають ядерними, або капілярно-пористими. Такі мембрани виготовляють із міцних полімерних матеріалів (по­лікарбонат, лавсан та інших), які піддають бомбардуванню в ядер­ному реакторі. Товщина таких фільтрувальних перегородок скла­дає 5—10 мкм. Нині у фармацевтичній промисловості за кордоном використовують мембрани сітчастого типу фірми «Нуклепоре» і «Джелман» (із кополімерів акрилонітрилу і вінілілденхлориду та ін.).

Мікропористі мембрани використовуються для очищення розчинів, що містять не більше 0,1 %твердих частинок. Ситовий ефект мембранних фільтрів пояснює швидке їх засмічування по відношенню до глибинних. Тому для фільтрування ін'єкційних розчинів найбільш перспективним є поєднання обох типів фільт­рувальних середовищ або використання системи серійної фільт­рації, коли фільтрувальний розчин послідовно проходить через

декілька мембранних фільтрів з розмірами пор, які зменшуються в прогресії. Причому мембранні перегородки мають застосовува­тись в заключній стадії очищення, головним чином, для звіль­нення від дрібних частинок і мікроорганізмів.

Конструкції фільтрувальних установок, що викори­стовуються у виробництві ін'єкційних розчинів

Серед конструкцій фільтрувальних установок знач­ ного розповсюдження набув фільтр ХНДХФІ, запропонований Ф.А. Конєвим і Д. Г. Колесніковим (рис. 19.15).Фільтр склада­ ється з корпусуі перфорованої катушки-труби, ₍ на яку намотується до 208м марлі, згорнутої у вигляді слабкого джгута.

При намотці смуги марлевого джгута ма­ють щільно прилягати одна до одної до одер­жання потрібної товщини фільтрувального шару (40—50мм). Рідина для фільтрування надходить у патрубок і через шар фільтру­вального матеріалу проходить усередину ка­тушки-труби, звідки видаляється через пат­рубок. Шар марлі затримує частинки розміром 10 мкм. Для затримання частинок розміром 5—7 мкм як фільтрувальний матеріал можуть використовуватися синтетичні волокна на основі полівінілхлориду, фторопласту, по­ліпропілену.

Особливістю цього фільтра є направленість потоку фільтрації. Рідина, що фільтрується, проходить через фільтрувальний шар не перпендикулярно, а під кутом, що збільшує шлях розчину через фільтр і значно поліпшує якість фільтрату.

У заводських умовах попереднє фільтрування великих об'ємів ін'єкційних розчинів здійснюють на установках ХНДХФІ, які послідовно містять два або декілька фільтрів ХНДХФІ і працю­ють під постійним тиском стовпа рідини (висотою не менше 1 м).

Регенерацію фільтрувального шару проводять гострою парою протягом 20—30хв, потім промивають гарячою водою.

Серед передфільтрів, працюючих під тиском і вакуумуванням, використовуються друк- і нутч-фільтри. Принцип роботи й облад­нання нутч-фільтра полягає в основі фільтра «грибка», який є однією з найпростіших конструкцій, що використовуються для фільтрації невеликих об'ємів ін'єкційних розчинів.

Зараз ці фільтрувальні установки використовують для попе­реднього очищення. Остаточну фільтрацію проводять за допомо­гою стерильного фільтрування.

536

537

Стерильна фільтрація. Під стерильною фільтрацією розумі­ють звільнення розчинів термолабільних речовин від мікроорга­нізмів, їхніх спор, продуктів життєдіяльності (пірогенів) за допо­могою глибинних і мембранних фільтрувальних перегородок.

За конструкцією фільтрувального елемента розрізняють дис­кові та патронні фільтри. Товщина мембран — 50—120 мкм, діа­метр пор — 0,002—1 мкм. Мембранні фільтри можуть працювати під вакуумом і тиском.

Основна функція мікропористих перегородок, застосованих у цих випадках, складається з адсорбції мікроорганізмів на вели­кій поверхні, утвореній стінками пор фільтра. Адсорбційна здат­ність фільтрів може залежати від виду мікроорганізмів, їх кон­центрації в розчині й умов фільтрування. Стерильній фільтрації обов'язково передує попереднє очищення розчину для ін'єкцій за допомогою глибинних або мембранних фільтрів із відносно вели­ким діаметром пор. Передфільтри затримують механічні частин­ки і деякі «крупні» мікроорганізми.

Фільтри для стерильної фільтрації розрізняють за матеріалом, способом одержання пористої перегородки і її геометричною формою, структурними особливостями пористого мембранного шару тощо.

За способом одержання мембрани класифікують на ядерні (із макромономерних плівок), плівкові (із розчинів і розплавів полі­мерів), порошкові й волокнисті.

Залежно від використаного матеріалу мембранні фільтри по­діляються на такі види:

1.Мембранні фільтри з природних полімерів. Вихідною си­ ровиною для їх одержання є естери целюлози. Мембрани цього типу, отримані у формі стрічки великої довжини, випускаються у вигляді плоских дисків. До вад їх відносять крихкість, нестій­ кість до всіх органічних розчинників (крім спиртів), обмежена термостійкість. Тому ці мембрани, випуск яких був організований раніше від інших, нині мають обмежене застосування. Для фільтрації розчинів, приготовлених на органічних розчинниках, використовують мембрани з регенерованої целюлози,які харак­ теризуються стійкістю в органічних середовищах.

2. Мембранні фільтри із синтетичних полімерів. Попу­ лярність цих фільтрів сьогодні пояснюється їх достатньою ме­ ханічною міцністю, еластичністю, термостійкістю, стійкістю в різноманітних рідких середовищах. Мікрофільтри із синтетич­ них полімерів одержують фазоінверсним методом із розчину полі­ меру або методом контрольованого витягування, який полягає в рівномірному розтягуванні у всіх напрямах непористої полімерної плівки, наприклад, поліпропіленової або фторопластової. Мембрани

із синтетичних полімерів широко використовуються для вироб­ництва патронних фільтрувальних елементів із гофрованою фільтрувальною перегородкою. Виготовляють різноманітні моди­фікації таких мембран, розрахованих на широкий діапазон об'єк­тів для фільтрування.

Так, фірма «МіШроге» випускає мембрани з полівініліденди-фториду як із гідрофобними, так і з гідрофільними властивостя­ми, що дозволяє використовувати їх для фільтрації води, водних розчинів і органічних середовищ. Фірмою «Расе» випускають­ся двошарові мембрани з поліаміду, що мають таку унікальну влас­тивість, як природний електрокінетичний потенціал, розмір яко­го залежить від pH середовища. Позитивний заряд мембран сприяє видаленню з фільтрованих рідин негативно заряджених части­нок. Це важливо для звільнення середовищ, які фільтруються, від мікроорганізмів і деяких продуктів їх життєдіяльності, а та­кож мікровключень органічної природи, тому що велика частина цих об'єктів характеризується негативним зарядом. Для фільтрації органічних розчинників використовуються також мікрофільтри з політетрафторетилену, що характеризується високою гідрофоб­ністю. Однак широке їх застосування обмежується порівняно ви­сокою вартістю.

До цієї групи належать так звані трекові, або ядерні мембрани, одержані опроміненням непористої плівки полімеру важкими металами, іонами або осколками розподілу з наступним хімічним травленням треків. Ці мембрани виготовляються Інститутом екс­периментальної і теоретичної фізики AHРосії і фірмою «Nuclepore» в США. Ядерні фільтри мають рівномірно розподілені на його поверхні циліндричні пори. Для того щоб запобігти можливості злиття двох сусідніх пор, фірма «Nuclepore» випускає мембрани, пори яких розташовані під кутом 34° одна до одної.

Загальновідомо, що швидкість протікання в'язкої рідини через капіляр обернено пропорційна його довжині. Ядерні фільтри най-тонші з усіх і мають невелику довжину капіляра.

Ядерні фільтри дозволені Міністерством охорони здоров'я для використання при фільтраційному очищенні крові, рідких лікар­ських препаратів, розчинів білків, вакцин.

3. Волокнисті мембранні фільтри виготовляють спіканням полімерних волокон і можуть лише умовно бути зараховані до мембранних мікрофільтрів, оскільки за своєю структурою вони наближаються до глибинних волокнистих фільтрів. їхня невели­ка товщина (-20мкм), на жаль, не забезпечує необхідної ефекти­вності фільтрації за показником «стерильність».

До відносно нового типу мікрофільтрів належать мембрани, що виготовляються у вигляді порожнистих волокон. Фільтрувальні

538

539

елементи, які випускаються в таких системах, являють собою пучки параллельнопокладених і змонтованих у торцевих флан­цях пористих капілярів із розміром від 0,1до 0,45мкм, що приблизно в два рази перевищує товщину звичайних мембран. Але при цьому фільтрувальна поверхня патрона висотою 250мм у 2—4рази більша від поверхні традиційних гофрованих фільтр-патронів. Порожнисті волокна одержують продавлюванням роз­плаву або розчину полімеру через насадку певної форми. Цей тип мікрофільтрів може бути дуже перспективним для стерилізуваль-ної фільтрації, однак він потребує додаткового дослідження.

4. Найбільш розповсюджені є так звані плівкові мембрани гли­ бинного типу з глобулярно-чарункуватими або глобулярно- фібрилярними порами. їх одержують із розчину або розплаву по­ лімеру за допомогою одного з трьох методів: сухого, мокрого або змішаного формування. При сухому формуванні розчинник вида­ ляють випарюванням, при мокрому —використовують осадник, при змішаному —часткове випарювання й осадження полімеру. Пористу структуру іноді одержують переводом розчину полімеру в затверділий стан через стадію утворення гелю. Видаляючи низь­ комолекулярну фазу і зберігаючи початковий об'єм, одержують твердий продукт із високою пористістю.

Найпоширенішими матеріалами для виготовлення мембран глибинного типу є різноманітні похідні целюлози, поліаміди, по­лікарбонати, політетрафторетилен. Мембрани глибинного типу при­близно в 10разів товстіші від сітчастих, тому кількість ад­сорбованої ними рідини буде більшою. Перевагою цих фільтрів є нижча швидкість забивання і, отже, більша економічність, ніж у трекових мембран. Мембрани цього типу випускаються прак­тично всіма фірмами, що займаються розробкою і виробниц­твом мембранних фільтрів. Найбільш відомі фільтри «Владіпор», «Міфіл», «Міліпор», «Сарторіус».

5. Останніми роками розроблено велику кількість композит­них керамічних мембран, одержаних методом порошкової мета­лургії. Керамічні мембрани такого типу, як правило, мають ви­гляд труби з порами близько 15 мкм, виготовленої з чистого алюмінію оксиду, із внутрішньої сторони якої методом порошкової металургії або зольно-гелевим способом наноситься селективний шар алюмінію оксиду товщиною 1мкм із порами від 10до 0,1мкм. Керамічні мембрани стійкі в органічних і водних середовищах при різних значеннях pH,температур, при перепаді тиску і під­лягають регенерації. Однак одержання стерильних фільтратів об­межено через малу товщину селективного шару.

6. Металеві мембранні фільтри. До них належать мембрани із срібла, одержані методом порошкової металургії і які випуска­ються у формі дисків з розміром пор 5; 3,5; 0,8; 0,2мкм. Перева-

гою цих мембран є їх бактеріостатична дія. Срібні мембрани, на жаль, дорого коштують, тому використовуються лише у винятко­вих випадках.

Останнім часом металокерамічні фільтри набули широкого розповсюдження. Вони мають ряд переваг: велику механічну міц­ність, теплостійкість, відносно високу фільтрувальну здатність.

Загальною вадою всіх мембранних фільтрів є їх швидке забру­днення мікроорганізмами і як наслідок зниження продуктивності процесу. Запропоновано декілька способів підвищення ефектив­ності фільтрування:

• флокуляція мікрочастинок;

• застосування ультразвуку;

• використання передфільтрів і фільтрів з анізотропною струк­турою.

Флокуляція мікрочастинок відбувається завдяки присутності електричних зарядів на поверхні частинок. Збільшені флокули легко затримуються на поверхні мембрани; крім того, концент­раційний шар, утворений із них, здатний затримувати частинки менших розмірів, ніж самі флокули. Подібна взаємодія відбува­ється між протилежно зарядженими частинками і матеріалом мембрани.

Застосування ультразвуку руйнує концентраційний шар на поверхні мембрани, при цьому продуктивність мембран із часом знижується мало, а це підвищує ефективність процесу очищення.

Перспективним напрямом боротьби із швидким забиванням пор вважають використання передфільтра, тобто серії послідовно розміщених мембран з поступовим зменшенням розмірів пор, а також застосування фільтрів з анізотропною структурою.

Для запобігання утворенню осаду на мембрані і закупорюванню пор може бути використаний метод створення псевдозрідженого шару над поверхнею фільтра. Для цього пропонується використо­вувати полістирольні або скляні кульки з діаметром 0,3—0,7мм, при цьому проникність фільтрату збільшується в два рази.

Суттєво підвищити продуктивність процесу дозволяє створен­ня тангенціального потоку в поверхні фільтра, як правило, за рахунок обертання фільтрувального елемента.

Для стерилізаційної фільтрації рідких лікарських препаратів більш доцільно використовувати фільтрування під тиском, ніж вакуумне. Створення тиску дозволяє підвищити продуктивність процесу, запобігає патьокам всередині системи і направляє кінце­вий стерильний продукт безпосередньо в приймач-збірник, обері­гаючи розчинник від випарювання.

До бактерійних фільтрів також належать так звані керамічні свічки, які мають вигляд порожнистих циліндрів із негла-зурованого фарфору, відкритих з одного кінця. їх одержують

540

541

спіканням керамічних порошків із додаванням в'яжучих речовин і пластифікаторів. Ці фільтри мають розмір пор 5—7 мкм.

Фільтрування через них проводять двояко: або рідину вводять всередину фільтра і вона, просочуючись через пористі стінки, ви­тікає в стерильну посудину (свічка Шамберлена), або, навпаки, рідина просочується через стінки всередину свічки, і звідти вона виводиться назовні (свічка Беркефельда). Свічка працює під ва­куумом (так, як воронки Бюхнера).

Вітчизняною промисловістю випускаються керамічні свічки-фільтри ДІКВ (розроблені в Державному інституті керамічних виробів) різної пористості. Для попереднього фільтрування засто­совують фільтри Ф_г і Ф₂ (розмір пор 4,5—7 мкм і 2,5—4,5 мкм відповідно); для стерилізації — Ф_п (0,9 мкм), який затримує мікроорганізми та бактеріальні спори. У зв'язку з проростанням фільтрів (засмоктування мікроорганізмів всередину свічки) необ­хідне їх періодичне очищення прожарюванням з одночасною стерилізацією сухою парою при температурі 160—170°С протя­гом 1 год.

Скляні фільтри —це пластинки, зварені зі скляних зерен. Фільтри з більшим розміром пор використовуються для попередньої фільтрації. Скляний фільтр № 5 із розміром пор 0,7—1,5 мкм, діючи під вакуумом, використовується для стерильної фільтрації невеликих об'ємів розчинів.

Чистота розчину для ін'єкцій та інфузій під час фільтрування може контролюватися за допомогою спеціальних лічильників ча­стинок проточного або періодичного типу. Цей контроль у вітчиз­няній фармацевтичній промисловості здійснюється візуально. За кордоном випускаються автоматичні аналізатори якості розчинів для парентерального застосування. Після одержання задовільних результатів чистоти розчинів за всіма показниками він передається на стадію наповнення ампул або флаконів.

19.9. АМПУЛУВАННЯ

Стадія складається з таких операцій: наповнення ампул (посудин) розчином, запайки ампул або укупорки посудин і перевірки її якості.

Наповнення ампул розчином

Операція наповнення проводиться в приміщеннях А/В або Cкласів чистоти з дотриманням усіх правил асептики. Фак­тичний об'єм наповнення ампул повинен бути більшим від номі­нального, щоб забезпечити потрібну дозу при наповненні шпри­ца. ДФУ встановлює норми наповнення посудин (табл. 19.6.)

Таблиця 19.6 Норми наповнення ампул і флаконів за ДФУ

Устаткування для наповнення ампул

У технологічному процесі ампулування застосовують два відомі способи наповнення ампул: вакуумний, шприцевий.

Вакуумний спосіб набув найбільшого поширення у вітчизня­ній промисловості. Цей спосіб порівняно зі шприцевим, будучи груповим, має більш ніж у 2рази більшу продуктивність при точності дозування ±10—15%.Так, продуктивність наповню-вального апарата Маріупольського заводу досягає 25тис. мало­містких ампул за годину, тоді як автомата шприцевого наповнен­ня фірми «Штрунк» —лише 12тис. ампул.

Вакуумний спосіб наповнення полягає в тому, що ампули в касетах поміщають у герметичний апарат, в ємкість якого зали­вають розчин для наповнення ампул і створюють вакуум; при цьому повітря з ампул відсмоктується, і після скидання вакууму розчин заповнює ампули.

Дозування розчину в ампули при вакуумному способі викону­ється за допомогою зміни величини розрідження, тобто фактично регулюється об'єм, що підлягає заповненню, при цьому сама ам­пула є дозувальною ємкістю. Ампули з різними об'ємами запов­нюються при відповідно створеній глибині вакууму в апараті.

Для точного наповнення ампул за допомогою вакууму попере­дньо визначають величину створюваного розрідження. Звичайно на заводах складаються таблиці необхідного ступеня розрідження в залежності від атмосферного тиску, розмірів ампул і необхідно­го об'єму наповнення. У тих випадках, коли таких таблиць не­має, ампули наповнюють при робочому розрідженні, що дає об'єм наповнення дещо більший і менший від необхідного, і методом інтерполяції розраховують потрібну величину розріждення. При

542

543

Неспроможність точного дозування розчину —основна вада вакуумного способу наповнення. Серед вад, властивих цьому спо­собові, можна віднести також те, що ампули при наповненні за­нурюються капілярами в дозований розчин, через який при ство­ренні вакууму проходять бульбашки відсмоктуваного повітря і в ампули потрапляє тільки частина розчину, а решта —залиша­ється в апараті і після циклу наповнення зливається з апарата на перефільтрацію; усе це призводить до додаткового забруднення і неекономної витрати розчину. Крім того, при наповненні забруд­нюються капіляри ампул, у результаті чого при запаюванні утво­рюються небажані «чорні» головки від пригару розчину на кінці капіляра. Вадою вакуумного способу наповнення є також і те, що після наповнення до проведення операції запайки ампул прохо­дить значний, порівняно зі шприцевим методом наповнення, про­міжок часу, що негативно позначається на чистоті розчину і по­требує застосування спеціальних пристроїв для заповнення капіляра інертним газом. За вітчизняною технологією, яка засто­совується на сьогодні, між наповненням і запайкою ампул про­ходить більше 3хв. Великий проміжок часу створює додаткові

умови для забруднення розчину в ампулах механічними частинка­ми і мікрофлорою з навколишньо­го середовища.

До переваг вакуумного спосо­бу наповнення ампул, крім висо­кої продуктивності, можна відне­сти невибагливість цього процесу до розмірів і форми капілярів на­повнюваних ампул. За кордоном вакуумний спосіб наповнення ам­пул застосовується тільки для не­дорогих препаратів і питних роз­чинів.

Напівавтомат для наповнен­ня ампул АП-4М2 (рис. 19.16)складається з корпусу із закріп­леною в ньому ємкістю апарата, усередині якого є несправжнє дно, яке утримується на патрубку для подачі розчину. Патрубок оснаще­ний насадкою з бічними щілина­ми безпосередньо над верхньою площиною несправжнього днища.

Ємкість апарата має нижній злив із клапаном і на бічній стінці —упори для установки на них касети з ампулами. Зверху апарат закритий кришкою, яка має автоматичний пневмопривід для її відкриття і закриття.

Нижній злив виведений у приймальну ємкість. Для вимірю­вання вакууму автомат оснащений контактними вакуум-маномет­рами. До ємкості апарата приєднані трубопроводи живлення роз­чином із вакуумної магістралі цеху. Процес роботи автоматизований.

Принцип дії апарата такий: в ємкість установлюють касету з ампулами, закривають кришку й в апараті створюють вакуум, при цьому клапаном на нижньому зливі герметизують апарат. Подають розчин. Під дією вакууму розчин струминами надходить із щілин насадки і, омиваючи верхню поверхню несправжнього днища, стікає під нього, змиваючи туди механічні частинки. По­тім в апараті створюють необхідне розрідження, що відповідає дозі розчину, який заповнює ампулу, і гасять вакуум. Розчин, що залишився в апараті, зливається в приймальну ємкість і йде на перефільтрацію. Продуктивність напівавтомата — 60 касет за го­дину. Тривалість циклу наповнення — 50 c. Після наповнення ампул вакуумним способом у капілярах ампул залишається роз­чин, що заважає якісній запайці і забруднює ін'єкційний розчин продуктами згорання.

Розчини з капілярів ампул можна видалити багатьма різними способами:

• відсмоктуванням розчину під вакуумом;

• продавлюванням розчину стерильним повітрям або інерт­ним газом (у напівавтоматі АП-5М2);

— обробкою струменем пари або апірогенною водою. Напівавтомат для продавлювання розчину з капілярів

в ампулу типу АП-5М2. У корпусі напівавтомата встановлена ємкість із кришкою. До ємкості приєднані системи живлення сти­снутим повітрям, інертним газом, вакуумом; вона також з'єднана з атмосферою. Ємкість має нижній злив. Кришка апарата має привід і запірні пристрої. Цикл роботи автоматизований. В єм­кість установлюють касету з ампулами, потім заповнюють фільт­рованим повітрям, а далі вакуумом закривають кришку апарата, створюють в апараті тиск. У напівавтоматі можна проводити про­давлювання розчину з капілярів в ампули місткістю 1—20мл. Продуктивність апарата (ампули 1—2мл) складає 40тис. ампул за годину. Тиск повітря при продавлюванні розчину становить 195—490кПа.

Шприцевий спосіб наповнення ампул (рис. 19.17)набув по­ширення за кордоном і здійснюється за допомогою установок із спеціальними дозаторами (поршневими, мембранними та інши­ми). Метод має більш складне апаратурне оформлення, ніж ваку-

") I I

545

умний, і більш жорсткі вимоги до розмірів і форми капілярів ампул, але завдяки ряду переваг він є найкращим для застосуван­ня в технології ампулування. Особливо ці переваги виявляються при проведенні операцій наповнення і запайки в одному автоматі.

До суттєвих переваг шприцевого способу наповнення слід та­кож віднести спроможність точного дозування розчину (2 %)і невеликий проміжок часу між наповненням і запайкою (5—10c),який дозволяє ефективно використовувати заповнення їхнього вільного об'єму інертним газом, що значно подовжує термін при­датності препарату. При наповненні в ампулу вводиться тільки необхідна кількість розчину, при цьому капіляр ампули не змо­чується розчином, залишається чистим, завдяки чому поліпшу­ються умови запайки ампул, особливо це важливо для густих і в'язких розчинів.

При технології ампулування в струмені інертних газів ампу­ла, яка підлягає наповненню, попередньо заповнюється газом, і розчин при наповненні практично не стикається з навколишнім середовищем (атмосферою) приміщення. Це приводить до підви­щення стабільності багатьох ін'єкційних розчинів. Декілька по­рожніх голок опускаються всередину ампул, розташованих на конвеєрі. Спочатку в ампулу подається інертний газ, витісняючи повітря, потім подається розчин за допомогою дозатора, і знову —струмінь інертного газу, після чого ампула негайно поступає на позицію запайки.

Вада методу —мала продуктивність, що складає до 10тис. ампул за годину.

Зараз створений ряд конструкцій дозувальних елементів, які працюють без рухомих частин, що дозволяє повністю уникнути забруднення розчину в процесі дозування. Ряд закордонних фірм використовують для цього перистальтичні насоси, різні дозатори

мембранного типу. Уведення дози в ампулу під тиском дозволяє застосувати при наповненні додаткову фільтрацію розчину безпо­середньо в момент наповнення, що дає можливість гарантувати чистоту, а при фільтрації за допомогою ультрафільтра — і стери­льність розчину в ампулі.

Параконденсаційний спосіб —це різновид вакуумного методу наповнення ампул. На основі параконденсаційного способу миття ампул співробітниками ДНЦЛЗ запропонована принципово нова технологічна лінія ампулування ін'єкційних розчинів (рис. 19.18).

Ампули після різання 1 повністю занурюють капілярами вверх в ємкість 2 з водою, оснащену ультразвуковими випромінювача­ми. Під дією ультразвуку ампули швидко заповнюються водою і відразу додатково озвучуються. Після цього ампули переводять у положення «капілярами вниз» і направляють у камеру, де про­мивають спочатку зовнішню поверхню душуванням 3, а потім внут­рішню — пароконденсаційним способом. Під час виходу води з ампул їх піддають вібрації 4 для максимального видалення з них механічних частинок. Ампули після промивання надходять у ка­меру для дозованого заповнення розчином пароконденсаційним способом 5 і запаюванням 6. Промивна вода безперервно фільтру­ється 7і повертається в схему.

Ампули перед запаюванням дещо охолоджують для того, щоб розчин вийшов із капілярів, після чого їхні кінці опускають у ємкість із рідкою пластмасою 6 і відразу виймають; краплі пласт­маси, утримувані на кінцях капілярів, тверднуть і герметично закупорюють ампули з розчином.

546

547

Окремі елементи пароконденсаційного способу знайшли засто­сування при створенні автоматизованих ліній ампулування типу «АП-30», установки для термічного миття ампул, безперервно ді­ючої лінії для миття, висушування і стерилізації флаконів у ви­робництві очних крапель.

Після наповнення контролюють фактичний об'єм розчину.

У посудинах місткістю до 50мл наповнення перевіряють ка­ліброваним шприцом, у посудинах місткістю 50 мл і більше — каліброваним циліндром при температурі (20±2) °С. Об'єм розчи­ну, набраного з ампули шприцом, після витіснення з нього повіт­ря і заповнення голки або після виливання в циліндр повинен бути не меншим за номінальний об'єм.

Устаткування для запаювання ампул

Операція запаювання ампул — найбільш відпові­дальна операція в технологічному процесі ампулування, оскільки неякісне або тривале в часі запаювання призведе до браку продук­ції; і вся праця, витрачена на попередніх операціях, буде зведена нанівець.

На сьогодні відомо два основні способи запаювання ампул із використанням газових пальників:

• оплавленням кінчиків капілярів, коли в ампули, яка безпе­рервно обертається, нагрівають кінчик капіляра, і скло, розм'як­шуючись, само заплавляє отвір капіляра;

• відтягуванням капілярів, коли в капілярі ампули відпаю­ють із відтягуванням частини капіляра й у процесі відпайки запа­юють ампулу.

Для рівномірного розігрівання капіляра ампулу обертають при запаюванні. Вибір способу запаювання визначається діаметром капіляра. При вакуумному наповненні, коли капіляр ампули тон­кий і крихкий, найбільш прийнятною технологією дотепер був спосіб запайки оплавленням. При використанні шприцевої техно­логії наповнення, коли застосовують ампули з широкою шийкою та розтрубом, спосіб запаювання оплавленням неприйнятний, тому застосовують спосіб відтягування частини капіляра ампули.

Спосіб запаювання ампул оплавленням має вади. У результаті оплавлення кінця капіляра запайка ампул супроводжується на­пливом скла. При значному напливі через напруги, які виника­ють у склі, викликані різною швидкістю застигання скла, у місці запайки можуть утворитися тріщини, що призводять до розгер­метизації ампули. При тонкому капілярі запаювання супроводжу­ється утворенням гачка на кінці капіляра, що вважається бра­ком. При капілярі великого діаметра оплавлення не відбувається повною мірою, тому що залишається капілярний отвір у місці запайки. Спосіб потребує, щоб ампули були строго однієї довжи-

ни. При відхиленнях довжини ампул понад ± 1 мм якість запай­ки різко погіршується, і брак при запаюванні може бути знач­ним. При запаюванні ампул, наповнених розчином, в капілярі утворюється пригар —«чорні головки», тому капіляри ампул перед запаюванням піддають промиванню. Капіляри промивають за до­помогою розпилювальної форсунки, направляючи розпилену воду для ін'єкцій в отвори капілярів ампул.

За кордоном, завдяки застосуванню шприцевої технології миття і наповнення, запаювання виконують способом відтягування час­тини капіляра ампул. При цьому способі спочатку розігрівають капіляр ампули, яка безперервно обертається, а потім, охоплюю­чи спеціальними щипцями частину капіляра і відтягуючи, від­паюють і викидають у відходи. У цей же час дещо відводять по­лум'я пальника вбік для перепалу скляної нитки, що утворюється в місці відпайки, і для оплавлення запаяної частини. Процес за­пайки ведеться, як правило, за жорстким часовим циклом. У цьо­му випадку особливо важливого значення набуває маса скла, що вводиться в полум'я і на яку настроюється пальник запаюваль-ного вузла. Якщо в полум'я пальника буде введена ампула з ма­сою капіляра, більшою за масу, на яку настроєний пальник, то за відведений на циклограмі проміжок часу скло не встигне досить розігрітися, і щипці при відтяжці зісковзнуть із капіляра, тобто така ампула не запаяється. Якщо в зону пальника буде введена ампула з меншою за необхідну масою капіляра, то ампула розі­гріється за проміжок часу, менший від заданого циклограмою. У результаті цього вона перегріється, відпаювана частина відхи­литься від осі ампули, щипці не захоплять капіляр, і запайка не буде виконана якісно. Для якісного запаювання ампули спеціаль­но сортують при виготовленні за діаметром капіляра на групи, і настроювання операції запаювання виконують залежно від вико­ристаної у виробництві групи ампул. У добре організованому ви­робництві брак при використанні цього способу не перевищує 1 %.

Запаювання з відтяжкою забезпечує привабливий зовнішній вигляд ампули і високу якість завдяки однаковій товщині стінки запаяної частини і стінки капіляра ампули. За останній час розро­блені й інші способи запаювання, які забезпечують високу якість і продуктивність. Дослідники шукають спосіб, що був би нечутли­вим до змін маси скла і до геометричних розмірів і форми ампул. Запропоновано нові схеми процесу запаювання, наприклад: прово­дити таку операцію з вимірюванням температури скла в зоні запай­ки. При досягненні пластичності скла і заданої температури спра­цьовують електромуфта і привід щипців відтяжки, одночасно соленоїд відводить пальник; пропонується спеціальна головка, в якій під впливом обертального моменту, переданого холодним ка­піляром на головку, відтягування капіляра не відбувається; у міру

548

549

нагрівання і по досягненні пластичності скла капіляр перестає передавати достатній обертальний момент; і під дією гнучкого еле­мента усередині головки, що має постійний і протинаправлений крутний момент, остання повернеться і дасть команду на відтягу­вання капіляра.

550

Так, розроблена конструкція для запаювання способом відтя­гування, яка автоматично виконує відрив капіляра при досягнен­ні необхідної пластичності скла в місці його розігріву. Ця конструк­ція складається з вільно насаджених на вісь щипців із роликами. Застосування роликів завдяки їхній малій масі значно зменшує небезпеку скручування капіляра в місці запаювання в момент роз­м'якшення скла. Система рухомих, поворотних копірів і важелів забезпечує автоматичне підведення щипців, захват відпаюваної частини капіляра, його викид після запаювання, підведення і від­від пальника. До щипців прикладений постійний момент у вигля­ді тягарця для відтягування. Протимомент, що утримує щипці, до­сягається за рахунок розвороту осей роликів щодо осі обертового капіляра ампули. У міру розм'якшення скла протидіючий момент зменшується, і щипці, відтягуючи капіляр, відводять пальник. Така конструкція успішно застосовується для запаювання пробірок із кетгутом і хірургічним шовком, повністю замінивши ручну пра­цю на цій операції. На рис. 19.19 схематично показана будова та­кого запаювального вузла.

Однак застосування всіх вищеописаних засобів при запаюван­ні ампул із малим діаметром і тонкими стінками капіляра не да­ють очікуваного ефекту, тому що останній при механічній дії на нього засобу відтягування або скручується, створюючи наплив скла в місці запайки, або руйнується.

Нині розроблений но­вий (рис. 19.20)спосіб за­паювання з відтягуванням капіляра під дією струме­ня стиснутого повітря 2. Спосіб позбавлений зазна­чених вад, тому що при запайці відсутній механіч­ний контакт із капіляром. Крім того, появляєть­ся ряд нових переваг, що полягають у можливості пневмотранспортування відходів, збільшенні продуктивності за рахунок створення закри­тої зони нагрівання для капіляра ампули, спрощення конструкції запаювального вузла без рухомих частин і в ряді інших. Запаю­вання методом відтяжки за допомогою струменя стиснутого повіт­ря дозволяє якісно запаювати капіляри ампул як великого, так і малого діаметрів, має за своєю природою саморегулювальний про­цес нагрівання і відтягування частини капіляра ампули.

551

Апарат для запаювання ампул типу АП-6М (рис. 19.21).На автоматі системи Резепіна ампули запаюють способом оплав-

При русі в комірках від тертя по нерухомій опорі ампули по­чинають обертатися, а кінець капіляра, що знаходиться в полум'ї пальника, заплавляється. Збір запаяних ампул проводиться в ка­сету, яка знаходиться зліва від машини. У міру заповнення ампу­лами касети поступово опускаються вниз, звільняючи місце для установки порожньої касети, і цим досягається безперервна робо­та машини.

Машина запаює ампули місткістю 1—20мл. Продуктивність —від 7700до 19 000ампул за годину.

Машина для запаювання ампул з інертним середовищем типу 432 (рис. 19.22).Вона призначена для заміни повітряного се­редовища в ампулах інертним газом (азотом або вуглекислим га­зом) і запаювання ампул способом оплавлення. Заповнені розчином ампули завантажуються в живильник машини. Під живильником безперервно обертається барабан з комірками для вакуумування ампул. Комірки через золотник поперемінно сполучаються то з ва­куумною системою цеху, то із системою подачі в комірки інертного

цьому повітря відсмоктується з ампул і заміщується інерт­ним газом. Герметизація комірок досягається за до­помогою гнучкої стрічки, що охоплює барабан ваку­умування. Нижче барабана і в сполученні з ним оберта­ється ротор для запаювання ампул. Ампули з комірків ба­рабана передаються в гнізда ротора і транспортуються ними до газового пальни­ка. Пальник, установлений у нижній частині ротора, за-плавляє кінці капілярів ам­пул і знімною лінійкою на­правляє ампули в касету для збору запаяних ампул. Ма­шина забезпечує невеликий проміжок часу між виходом

552

ампул, заповнених інертним газом, і їхнім запаюванням, який дозволяє одержувати запаяні ампули з великим відсотком вмісту інертного газу у вільному об'ємі ампул. Застосування цієї маши­ни значно збільшує термін придатності ін'єкційних препаратів. Місткість оброблюваних ампул — 1 і 2 мл. Продуктивність маши­ни —від 8600до 13 200ампул за годину.

Для закупорки ампул з вогне- і вибухонебезпечними розчина­ми використовується запаювання нагріванням за допомогою елек­тричного опору. Капіляр ампули вводять знизу в електричний ніхромовий нагрівник, скло розм'якшується, а капіляр відтягу­ється й оплавляється.

У тих випадках, коли не можна запаювати термічним спосо­бом, ампули закупорюються пластмасою, наприклад, полівінілбу-тиролом.

Для закупорки флаконів з ін'єкційними лікарськими форма­ми використовують пробки спеціальних сортів ґуми:

• ІР-21 (силіконова);

• 25П (натуральний каучук);

• 52-369, 52-369/1, 52-369/2 (бутиловий каучук);

• IP-119,IP-119A(бутиловий каучук).

Ґумові пробки спеціально оброблюють для видалення з їхньої поверхні сірки, цинку й інших речовин відповідно до НТД. Фла­кони, закупорені ґумовими пробками, додатково «обкатують» металевими ковпачками.

Напівавтомат типу ЗП-1 призначений для закатки алюмі­нієвих ковпачків і кришок при закупорці посудин місткістю від 50 до 500 мл. Продуктивність —до 500флаконів за годину.

Контроль якості закупорки (запайки) проходять усі посудини. Для визначення герметичності посудин застосовують три методи.

Суть першого методу полягає в тому, що касети з ампулами поміщають у вакуум-камеру капілярами вниз. У камері створю­ють розрідження, при цьому з негерметичних ампул розчин вили­вається. Такі ампули і флаконивідбраковуються.

Герметичність ампул можна перевірити за допомогою забарв­леного розчину метиленового синього (0,0005 %).Якщо ін'єк­ційний розчин піддають тепловій стерилізації, то гарячі ампули поміщають у ванну із забарвленим розчином. При різкому охоло­дженні в ампулах створюється розрідження; і забарвлена рідина проникає всередину негерметичних ампул, які відбраковуються. Якщо ж ін'єкційний розчин не піддають тепловій дії, то в апара­ті з ампулами, зануреними в забарвлений розчин, створюють тиск 100±20 кПа, потім його знімають. Ампули і флакони із забарв­леним розчином відбраковують.

Для визначення герметичності ампул із масляними розчина­ми використовують воду або водний розчин мила. При потрап-

553

лянні такого розчину всередину ампули відбувається зміна прозо­рості і кольору масляного розчину за рахунок утворення емульсії і продуктів реакції омилення.

Третій метод ґрунтується на візуальному спостереженні за сві­тінням газового середовища усередині ампули під дією високоча­стотного електричного поля 20—50мГц. Залежно від розміру за­лишкового тиску усередині ампули спостерігається різний колір світіння. Визначення проводять при 20 °Сі діапазоні вимірів від 10до 100кПа.

19.10. МЕТОДИ СТЕРИЛІЗАЦІЇ

За вимогами Державної фармакопеї України всі го­тові лікарські препарати повинні витримувати тест на мікробіо­логічну чистоту. Тому процес стерилізації має велике значення при виготовленні всіх лікарських форм, а особливо парентераль­них.

Під стерилізацією (обеззаражуванням, знепліднюванням) розуміють сукупність фізичних, хімічних і механічних способів звільнення від вегетативних і спочиваючих форм мікроорганізмів (H.Horn, 1984).ДФУ визначає стерилізацію як відсутність жит­тєздатних мікроорганізмів.

Оскільки до виробництва стерильних лікарських форм вису­вають високі вимоги з мікробіологічної чистоти (ступінь надійно­сті стерилізації парентеральних препаратів повинен бути не ниж­че 10~⁶), то стерилізації піддаються не тільки готовий продукт, але й використане устаткування, допоміжні матеріали, фільтри, розчинники, вихідні речовини. Вибір того або іншого способу сте­рилізації повинен ґрунтуватися на економічній доцільності і тех­нологічності обробки, включаючи можливість її автоматизації. Від правильно підібраного методу стерилізації залежить якість вироб­леної стерильної продукції.

У всіх випадках стерилізацію продукту необхідно проводити у контейнері (кінцева стерилізація). У тому разі, коли неможли­во здійснити кінцеву стерилізацію, використовують стерильну фільтрацію або виробництво за асептичних умов. По можливості необхідно проводити додаткову обробку продукту у контейнері. У всіх випадках контейнер і закупорювальні засоби мають забез­печити збереження стерильності продукту протягом терміну при­датності.

Зараз у технології лікарських форм промислового виробницт­ва застосовують три групи методів стерилізації —механічну, хі­мічну, фізичну —або їх комбінацію.

19.10.1. МЕХАНІЧНІ МЕТОДИ СТЕРИЛІЗАЦИ

Стерилізаційна фільтрація. Мікробні клітини і спо­ри можна розглядати як нерозчинні утворення з дуже малим (1—

2 мкм) розміром частинок. Подібно іншим включенням, вони можуть бути відокремлені від рідини механічним шляхом —філь­ труванням через мікропористі фільтри. Цей метод стерилізації включений у ДФУ для стерилізації термолабільних розчинів, що не підлягають кінцевій стерилізації.

За механізмом дії фільтрувальні перегородки, вико­ристані для стерильної фільтрації, поділяють на глибинні й мем­бранні із розміром пор не більше 0,22 мкм.

Глибинні фільтри характеризуються складним механізмом затримки мікроорганізмів (ситовим, адсорбційним, інерційним). Через велику товщину таких фільтрів утримуються і частинки меншого розміру, ніж розмір пор фільтрувальної перегородки.

Глибинні фільтри бувають: керамічні і фарфорові (розмір пор 3—4мкм), скляні (близько 2мкм), паперово-азбестові (1 — 1,8мкм). Вадами керамічних і фарфорових фільтрів є тривалість стерилізації, утрата розчину в порах товстого фільтра, утворення мікротріщин через крихкість матеріалу і, отже, ненадійність сте­рилізації.

Скляні фільтри малопродуктивні, паперово-азбестові фільтри не рекомендуються для стерилізації ін'єкційних розчинів, оскіль­ки вони складаються із волокнистих матеріалів і є загроза відри­ву волокон від фільтра. Потрапляючи в організм із розчином, такі волокна можуть викликати різні патологічні реакції.

За останній час значного розповсюдження для стерилізацій­ної фільтрації набули мікропористі мембранні фільтри, позбавле­ні цих вад.

Мембранні фільтри —це тонкі (100—150мкм) пластини

3 полімерних матеріалів, що характеризуються ситовим механіз­ мом затримки мікроорганізмів і сталим розміром пор (близько 0,3мкм). Щоб уникнути швидкого засмічення фільтра, мембрани використовують у сполученні з передфільтрами, які мають більші пори. При стерилізації великих об'ємів розчинів оптимальним є застосування фільтрів обох типів.

Використання глибинних і мембранних фільтрів забезпечує необхідну чистоту, стерильність і апірогенність розчинів для ін'єкцій.

Стерилізаційна фільтрація має переваги порівняно з методами термічної стерилізації. Для багатьох розчинів термолабільних ре­човин вона є єдино доступним методом стерилізації. ДФУ рекомен­дує проводити стерильну фільтрацію безпосередньо перед стадією наповнення контейнерів.

554

555

19.10.2. ХІМІЧНІ МЕТОДИ СТЕРИЛІЗАЦІЇ

Ці методи ґрунтуються на високій специфічній (ви­бірковій) чутливості мікроорганізмів до різних хімічних речовин, що зумовлюється фізико-хімічною структурою їх клітинної обо­лонки і протоплазми. Механізм антимікробної дії багатьох таких речовин ще не досить вивчений. Вважають, що деякі речовини викликають коагуляцію протоплазми клітини, інші — діють як окисники, ряд речовин впливає на осмотичні властивості кліти­ни, багато хімічних чинників викликають загибель мікробіологіч­ної клітини завдяки руйнуванню ферментної системи. Основою будь-якого варіанта хімічної стерилізації є взаємодія бактерицид­ної речовини з компонентами мікробної клітини або спори.

Хімічна стерилізація поділяється на стерилізацію розчинами (речовинами) і стерилізацію газами (газова стерилізація).

Стерилізація розчинами або речовинами. Стерилізацію роз­чинами (речовинами) ін'єкційної продукції, яка випускається се­рійно, в заводських умовах не використовують, тому що введення в розчин сторонньої біологічної активної речовини небажано че­рез можливу хімічну взаємодію стерилізувального агента з дію­чими компонентами, а також через можливі побічні дії цього аген­та на організм людини. Ще одне принципове обмеження цього методу пов'язане з тим, що практично будь-яка бактерицидна ре­човина має визначену селективність і її ефективність виявляється при високих концентраціях або часто в певних інтервалах зна­чення pH,неприпустимих для живих організмів. Цей вид стери­лізації застосовують для знезаражування різної апаратури, трубо­проводів та іншого устаткування, використаного у виробництві стерильної продукції.

Газова стерилізація. Своєрідною хімічною стерилізацією є метод стерилізації газами. Перевага методу —можливість стери­лізації об'єктів у пластмасовій упаковці, проникній для газів. У герметичну камеру вводять стерилізант —суміш етиленоксиду і карбону діоксиду в співвідношенні 9 : 1.Вуглекислий газ дода­ють у зв'язку з вибухонебезпечністю етиленоксиду. При стерилі­зації стерилізант надходить в апарат під тиском до 195кПа при температурі 43—45 °С.Тривалість стерилізації залежить від про­никності упаковки, товщини шару матеріалу і продовжується від 4до 20год. Потім етиленоксид видаляють продуванням стериль­ним повітрям (азотом) або шляхом вакуумування.

При хімічній стерилізації газами гинуть усі вегетативні фор­ми мікроорганізмів і плісеневі грибки.

Для стерилізації донорського матеріалу, розчинів кровезамін-ників або продуктів, отриманих із крові, широко застосовують З-пропіолактон.

Головною вадою газового методу стерилізації є необхідність звільнення простерилізованого об'єкта від залишків стерилізанту і продуктів можливої взаємодії. Поширенню цього методу пере­шкоджають тривалість стерилізації, висока вартість, можливість побічної дії хімічного агента на обслуговуючий персонал. Проте, для деякої групи лікарських препаратів —це єдиний надійний спосіб стерилізації в сучасних умовах.

Використання консервантів. Додавання консервантів умовно можна віднести до методів хімічної стерилізації. Уведення консер­вантів у розчини проводиться в тих випадках, коли не можна га­рантувати збереження стерильності. При цьому можливе знижен­ня температури стерилізації або скорочення часу її проведення.

Механізми дії консервантів на мікроорганізми дуже різні і ви­значаються їхньою хімічною будовою. Основним результатом при цьому є порушення життєвих функцій клітини, зокрема, інакти­вація білкової частини клітинних ферментів. Залежно від ступе­ня інактивації наступає або загибель клітини, або уповільнення її життєвих функцій.

Фізичні методи стерилізації

Теплова (термічна) стерилізація. Сьогодні монопольне стано­вище серед можливих методів стерилізації у фармацевтичному виробництві займає теплова стерилізація.

Залежно від т eм п epа т у pн о г о peж и м у теплова сте­рилізація поділяється на стерилізацію:

• парою під тиском (автоклавування);

• текучою парою;

• тиндалізацію;

• сухожарову.

Стерилізація парою під тиском. Автоклавування —це сте­рилізація розчинів, стійких до нагрівання, парою під тиском 111кПа (1,1атм) при температурі 119—121 °С.У цих умовах ги­нуть не тільки вегетативні, але й спорові мікроорганізми із-за коагуляції білка клітини.

Цей традиційний спосіб стерилізації має сьогодні перевагу перед іншими. По-перше, він дає можливість стерилізації препаратів у кінцевій герметичній упаковці, що виключає небезпеку вторин­ної контамінації. По-друге, завдяки тривалій практиці викорис­тання він забезпечений досить надійною апаратурою. I, по-третє, на сьогоднішній день він найбільш економічний.

При цьому методі відбувається комбінована дія на мікроорга­нізми високої температури і вологості, при яких гинуть найстій-кіші спори. Коагуляція білкових речовин за цих умов починаєть­ся при температурі 56 °С.

556

557

Стерилізацію парою під тиском проводять у стерилізаторах різної конструкції циліндричної або квадратної форми. Стерилі­затори квадратної форми типу АП-7 (рис. 19.23), АП-18 мають двері з двох сторін: через одні відбувається завантаження несте-рильної продукції; через інші — вивантаження простерилізова­ної. Корпус автоклава нагрівається глухою парою, щоб не було її конденсації в робочій камері. Потім у камеру для витіснення по­вітря подається гостра пара. Відлік часу стерилізації починається з моменту досягнення заданого тиску за манометром. Стериліза­тори оснащені автоматичною контрольною апаратурою, за допо­могою якої на контрольній стрічці записується тиск і час стерилі­зації. Умови стерилізації продукції зазначені в промислових регламентах або іншій нормативно-технічній документації.

5

Рис. 19.23. Пристрій парового стерилізатора АП-7:

1 — корпус; 2 — кришка; 3 — теплоізоляція; 4 — стерилізаційна камера; 5 — клапан захисний; 6 — пульт керування; 7 — полиця; 8 — подача гострої пари

Стерилізацію рослинних олій і жирів у заводських умовах здій­снюють парою під тиском у герметично закритих посудинах при температурі 119—121 °Сі тискові 101—111кПа (1,0—1,1атм) про­тягом 2год.

Автоклавуванню також піддаються установки для стериліза­ційного фільтрування, фільтрувальні перегородки та інші допомі­жні матеріали, що використовуються у технологічному процесі виробництва ін'єкційних лікарських форм.

Серед вад методу можна виділити неможливість стерилізації розчинів, що містять термолабільні речовини, небезпеку роботи з парою під тиском, відволожування багатьох матеріалів під час стерилізації та ін.

Стерилізація текучою парою. Розчини речовин, термічно малостійкі, іноді стерилізують при 100 °Стекучою парою (без до-

мішок повітря і надлишкового тиску). Насичена пара вбиває тіль­ки вегетативні форми мікроорганізмів і при наявності в об'єкті спорових форм цей метод неефективний.

Тиндалізація (дробна стерилізація). Для термолабільних речовин, а також для розчинів у шприц-ампулах стерилізацію іноді проводять методом тиндалізації. Суть методу полягає в три­разовому нагріванні розчинів до 40—60 °Сіз перервами на добу, протягом яких об'єкти термостатують при температурі 37±1 °Сдля проростання спорових форм у вегетативні.

Стерилізація сухожарова, проведена в аеростерилах або ін­ших апаратах цього типу, також високоефективна. При цьому гинуть усі форми мікроорганізмів завдяки пірогенетичному роз­падові білкових речовин. Однак висока температура нагрівання (160—200 °С),тривалий час впливу (1—2год) і сухе гаряче повіт­ря виявляють руйнівну дію на стерилізовані об'єкти, а отже, об­межують можливості цього способу.

Ін'єкційні розчини не піддають стерилізації сухим жаром, тому що повітря через погану теплопровідність не забезпечує швидке нагрівання розчинів до температури стерилізації, а тривале про­грівання —призводить до розкладання більшості лікарських ре­човин.

Сухим жаром стерилізують деякі термостійкі порошки, олії (масла), скляну тару (ампули, флакони і необхідний посуд), допо­міжні матеріали.

Кращими є стерилізатори з ламінарним потоком стерильного повітря, нагрітого до необхідної температури, що поліпшує ство­рення рівномірного температурного поля й усуває забруднення як від стінок камери, які обігріваються, так і з повітря, що надхо­дить в камеру в момент вивантаження об'єкта.

Радіаційна стерилізація. Промениста енергія згубно діє на клітини живого організму, у тому числі і на різні мікроорганіз­ми. Принцип стерилізаційного ефекту цього випромінювання ґрун­тується на спроможності викликати в живих клітинах при пев­них дозах поглиненої енергії такі зміни, які неминуче призводять їх до загибелі із-за порушення метаболічних процесів і коагуляції білка.

Джерелом іонізуючих у-випромінювань служать довгоживучі ізотопи ⁶⁰Co₂₇, ¹³⁷Cs₅₅, прискорювачі електронів прямої дії і лі­нійні прискорювачі електронів. Для бактерицидного ефекту до­сить від 15до 25кГр, причому верхня межа необхідна для інак­тивації спорових форм.

Нині нагромаджен великий досвід застосування цього методу, точно встановлені типові дози випромінювання, необхідні для на­дійної стерилізації, розроблено радіаційне устаткування для висо-

558

559

копродуктивного процесу стерилізації, вирішені завдання безпеки роботи установок для обслуговуючого персоналу.

Цей метод за економічними показниками перевершує асеп­тичне виготовлення розчинів із стерильною фільтрацією, але дещо поступається тепловій стерилізації. Однак у майбутньому може наблизитися до неї через неминуче зниження відносної вартості ізотопів, як побічного продукту атомної енергетики.

Ультразвукова стерилізація. Проходження ультразвуку (УЗ) у рідкому середовищі супроводжується перемінними стисками, розрідженнями і великими змінними прискореннями. У рідині утворюються розриви, так звані кавітаційні порожнини. У мо­мент стиснення ці порожнини захлопуються. Надлишковий тиск, створюваний УЗ-хвилею, накладається на постійний гідростатич­ний і сумарно може складати в бульбашках декілька атмосфер. «Зародками» кавітаційних порожнин можуть бути бульбашки газу, пари в рідині, тверді частинки і місця нерівностей твердої поверх­ні. Великі імпульсні тиски кавітацій призводять до руйнації ці­лісності клітинної мембрани мікроорганізмів, спорових утворень та інших частинок. Важливо встановити оптимальні параметри процесу стерилізації, тому що високі імпульсні тиски можуть при­зводити до механічної руйнації ампул. Частота стерилізувального звуку має перебувати в межах 18—22 кГц.

I хоча метод дуже ефективний, він не набув широкого застосу­вання через складність апаратурного обладнання і можливі склад­ні хімічні перетворення компонентів розчинів. Питання стабіль­ності компонентів при УЗ-стерилізації мають багато спільного з аналогічними проблемами радіаційної стерилізації. Для підви­щення стійкості ліків при ультразвуковій дії необхідно підібрати такі умови стерилізаційної обробки, які забезпечать зниження вво-димої в систему енергії на тих частотах ультразвуку, що одночас­но зі стерилізацією не призведуть до розкладання компонентів лікарських препаратів.

Частіше метод застосовують при виробництві емульсій і су­спензій для кращого диспергування речовин у них і одночасно одержання стерильних гетерогенних систем для парентерального застосування.

Стерилізація струмами високої і надвисокої частоти. Дотепер немає єдиної точки зору на механізм інактивації мікроорганізмів при ВЧ- і НВЧ-опроміненні. Існує думка про винятково тепловий механізм дії струмів високої частоти на біологічні об'єкти. Прин­цип дії високочастотного поля полягає в його активному впливі на орієнтацію молекул речовини. Зміна спрямованості поля ви­кликає зміну орієнтації молекул і поглинання частини енергії поля речовиною. У результаті відбувається швидке нагрівання речовини у всіх точках його маси.

560

Менш поширені уявлення про те, що, крім теплових про­цесів, на загибель мікроорганізмів впливає специфічна дія ВЧ-iНВЧ-випромінювання.

За допомогою НВЧ-енергії можна стерилізувати у розфасовано­му вигляді готову продукцію: очні мазі, пасти в тубах, лікарські засоби в конвалютах, порошки, таблетки, пористі ліофілізованні маси, які не містять гідрофільні рідини. Стерилізація ампулованих розчинів і рідких лікарських форм, закупорених герметично,— небажана, тому що в замкнутій ємкості виникає надлишок тиску парів випареної рідини, який руйнує її. У результаті наступає роз­герметизація у вигляді розтріскування стінок ампул або зриву за­купорювального матеріалу.

Метод також не знайшов широкого застосування через склад­ність апаратурного обладнання і можливість несприятливого впли­ву швидкого короткочасного нагрівання ін'єкційного розчину.

Стерилізація ультрафіолетовим випромінюванням. Через мож­ливе утворення отруйних продуктів і розкладання біологічно активних компонентів ін'єкційних розчинів під дією УФ-випро-мінення метод не знайшов свого застосування для стерилізації препаратів для ін'єкцій. Однак він широко використовується для стерилізації порошків, води для ін'єкцій, допоміжних матеріа­лів, повітряного середовища виробничих приміщень, технологіч­ного устаткування та інших об'єктів.

При стерилізації повітряного середовища виробничих примі­щень як джерело УФ-радіації використовують спеціальні лампи БУВ (бактерицидна увіолева), які виготовляють у вигляді трубки зі спеціального увіолевого скла, здатного пропускати УФ-проме-ні, з електродами з довгої вольфрамової спіралі, покритої барію і стронцію гідрокарбонатами. У трубці знаходиться ртуть і аргон при тискові, рівному кілька сотень паскалів (кілька міліметрів ртутного стовпа). Джерелом УФ-променів є розряд ртуті, що від­бувається між електродами при подачі на них напруги. Випро­мінювання лампи БУВ має велику бактерицидну дію, тому що максимум випромінювання лампи близький до максимуму бакте­рицидної дії (254 нм).

Кількість і потужність бактерицидних ламп підбирається так, щоб при прямому опроміненні на 1 м³ об'єму приміщення доводи­лося не менше 2—2,5 Вт потужності опромінювача. Промисловіс­тю випускаються лампи БУВ-15, БУВ-30, БУВ-60 та інші (цифра позначає потужність у ватах), а також бактерицидні опромінюва-чі: настінний ОБН, що складається з двох ламп БУВ-30; стельо­вий ОБП — із чотирьох ламп БУВ-30; пересувний маякового типу ОБПЕ — із шести ламп БУВ-30. Опромінювачі використовують тільки за відсутності в приміщенні людей.

561

Для стерилізації води застосовують апарати із зануреними і незануреними джерелами УФ-радіації. В апаратах першого типу джерело УФ-випромінювання (бактерицидна увіолева лампа, по­крита кожухом із кварцового скла) міститься всередині водопро­воду й обтікається водою. Цей спосіб стерилізації великих об'ємів води для ін'єкцій є найбільш економічним.

В апаратах із незануреними лампами останні розміщені над поверхнею води, що опромінюється. У зв'язку з тим, що звичайне скло практично непроникне для ультрафіолетових променів, во­допровід у місцях опромінення роблять із кварцового скла, а це значно підвищує вартість апарата. Нині розроблена можливість заміни кварцового скла поліетиленовим, що вільно пропускає УФ-радіацію.

Як позитивний чинник слід зазначити, що при стерилізації води не відбувається накопичення пероксидних сполук; і під дією УФ-випромінення інактивуються деякі пірогенні речовини, які потрапили у воду.

Стерилізація інфрачервоним і лазерним випромінюванням. Електронна стерилізація. Ці перспективні види стерилізації прак­тично не знаходять сьогодні застосування, хоча можливості для цього є.

Опромінення ін'єкційних водних систем інфрачервоним (14)випромінюванням на ділянці поглинання води X = 2,7мкм може бути ефективним засобом її нагрівання і тим самим є по суті ще одним варіантом теплової стерилізації. Наявність досить потуж­них джерел ІЧ-випромінення дозволяє сподіватися на можливість створення устаткування для високопродуктивної технології. Пе­ревагою цього методу перед традиційним автоклавуванням може вважатися можливість відмови від небезпечної в обслуговуванні і нетехнологічної перегрітої пари.

Принципово можливі способи стерилізації із застосуванням лазерного й електронного випромінювання, при цьому можна до­сягти високої ефективності стерилізації як шляхом інтенсивного нагрівання внаслідок поглинання потужного випромінювання у воді, так і за рахунок селективного поглинання випромінюван­ня макромолекулами мікроорганізмів у багатоквантових проце­сах. Однак вичерпних досліджень стосовно якоїсь конкретної сис­теми, сукупність яких дала б підставу про створення хоча б основ таких методів стерилізації, поки не проведено.

Біологічні індикатори —це стандартизовані препарати пев­них мікроорганізмів, які використовуються для оцінки ефектив­ності стерилізації. Вони являють собою популяцію спор бактерій, нанесених на інертний носій. Індикатори рекомендується розмі­щувати в зонах, найменш доступних для стерилізувального аген-

та. Ці зони визначають емпірично або на підставі попередніх фі­зичних вимірювань, якщо такі можливі. Після завершення дії стерилізувального агента носії спор переносять у живильне сере­довище, дотримуючись правил асептики. Якщо після інкубації спостерігається ріст підданих стерилізації еталонних мікроорга­нізмів, це свідчить про незадовільно проведену процедуру стери­лізації.