15.2. Характеристика оболонок мікрокапсул

Залежно від властивостей і призначення мікрокап­сул відомо три види оболонок.

Оболонка непроникна для ядра і навколишнього середовища.

Вивільнення ядра відбувається в результаті механічного руйну­вання оболонки (розчинення, плавлення, нагрівання, тиску, ульт-

развукового впливу, руйнування зсередини парами або газоподіб­ними речовинами, що вивільняються при зміні зовнішніх умов). Оболонка напівпроникна. Вона непроникна для ядра, але про­никна для низькомолекулярних речовин, що містяться в навко­лишньому середовищі (вода, шлунковий сік тощо).

Оболонка проникна для ядра. Вимоги до проникності оболон­ки визначаються призначенням мікрокапсул. Для захисту лікар­ських речовин від дії навколишнього середовища оболонка повин­на бути малопроникна. Проникність оболонки можна регулювати як у процесі мікрокапсулування, так і після його завершення. Один із способів зменшення проникності оболонки — одержання багатошарових покриттів і додаткової їх обробки (знезводнюван-ня, дублення тощо).

Оболонки мікрокапсул, непроникні для внутрішньої фази і навколишнього середовища, забезпечують міцність і герметич­ність ядра. Мікрокапсули з подібною оболонкою використовують для ізоляції один від одного компонентів, що можуть взаємодія­ти, а також для надання рідким і в'язким речовинам, летким розчинникам нових технологічних властивостей, наприклад сип­кості. Такі мікрокапсули стабільні і зберігають механічну міц­ність до їх використання.

Технологія мікрокапсулування дозволяє створити оболонки, непроникні для ядра з матеріалів, розчинних у воді (желатин), у кислому (етилцелюлоза) або слаболужному (ацетилфталілцелю-лоза) середовищі ШКТ. Вміст мікрокапсул вивільняється в цьому разі після розчинення оболонки у відповідному середовищі.

У разі набухання матеріалу оболонки мікрокапсул у зовніш­ньому середовищі можлива дифузія низькомолекулярних речо­вин через пори оболонки, унаслідок чого всередині мікрокапсули підвищується осмотичний тиск, що, у свою чергу, призводить до розриву оболонки і вивільнення ядра. Оболонка, проникна для речовин, що реагують із ядром, сприяє їх накопиченню усередині капсули за рахунок абсорбції й адсорбції. Такого виду мікрокап­сули можуть бути використані для очищення і розділення хіміч­них речовин. Вони зручні як наповнювачі в хроматографічних колонках. Через свої незначні розміри мікрокапсули мають вели­чезну питому поверхню, що забезпечує високу ефективність роз­поділу.

Якщо оболонка проникна для ядра, то при зіткненні із зовніш­нім середовищем вивільнення речовини відбувається за рахунок дифузії; і швидкість вивільнення обернено пропорційна товщині стінок мікрокапсули. Крім того, швидкість вивільнення визнача­ється розміром мікрокапсули, наявністю пор в оболонці і розчин­ністю речовини в зовнішньому середовищі. Товщина і пористість

372

373

оболонки, як правило, задається технологічними параметрами процесу мікрокапсулування.

Часто наявність мікропор є браком капсулування, тому їх праг­нуть зменшити, уводячи ПАР, речовини, що забезпечують затвер­діння, або пластифікатори. Іноді пори в оболонці створюють спе­ціально, уводячи речовини, що виділяють гази або розчиняються в зовнішньому розчиннику. Мікрокапсулована речовина виділя­ється не одразу, а поступово, забезпечуючи пролонгований ефект. Дифузія матеріалу ядра мікрокапсули підкоряється законам Фіка.

Використовуючи декапсулування шляхом розчинення мікро­капсул, підбирають відповідний матеріал оболонки і домагаються вивільнення ядра в потрібній ділянці ШКТ. Якщо при цьому обо­лонки мають різну товщину, то за рахунок «почергового» розчи­нення може бути досягнута пролонгована дія капсулованої речо­вини. На цьому принципі базується декапсулування лікарських речовин. У тому разі, якщо між речовиною оболонки і ядром є хімічні зв'язки, то вивільнення його може бути досягнуто руй­нуванням цих зв'язків. Наприклад, якщо лікарська речовина зв'я­зана з полімером фосфатними або етерними зв'язками, їх можна зруйнувати за допомогою ферментів.

Характеристики мікрокапсул можуть варіювати в широкому діапазоні, що дозволяє створювати препарати із заданою і контро­льованою швидкістю дії капсулованих речовин.

15.3. МЕТОДИ МІКРОКАПСУЛУВАННЯ

Сучасні методи мікрокапсулування можна розділити на три основні групи:

• фізичні;

• фізико-хімічні;

• хімічні.

Слід підкреслити, що класифікація, в основу якої покладено природу процесів, що проходять під час мікрокапсулування, до­сить умовна. На практиці часто використовується поєднання різ­них методів. При виборі методу в кожному конкретному випадку виходять із заданих властивостей кінцевого продукту, вартості процесу, технічної оснащеності та інших чинників, але головни­ми критеріями є властивості речовини, що капсулується.

15.3.1. ХАРАКТЕРИСТИКА ФІЗИЧНИХ МЕТОДІВ

Суть фізичних методів мікрокапсулування полягає в механічному нанесенні оболонки на тверді або рідкі частинки лікарської речовини. Вони вигідно відрізняються від інших мето-

дів мікрокапсулування тим, що в цьому випадку речовина, що капсулується, і розчин або розплав оболонки не контактує до са­мого моменту капсулування.

Найпростішим фізичним методом мікрокапсулування є дражу-вання, за якого тверда лікарська речовина у вигляді однорідної твердої фракції завантажується в дражувальний котел, що оберта­ється, і з форсунки покривається розчином плівкоутворювача. Мікрокапсули, що утворюються, висихають у струмені нагрітого повітря, яке подається в котел. Товщина оболонки мікрокапсули залежить від концентрації полімеру, швидкості пульверизації роз­чину плівкоутворювача і температури. Мікрокапсули з твердим ядром, отримані методом дражування, називаються мікродраже.

При одержанні мікрокапсул із твердим ядром і жировою обо­лонкою часто використовують метод суспендування ядер у розчи­ні або розплаві жирового компонента (віск, спирт цетиловий, кис­лота стеаринова, гліцерину моно- і дистеарат тощо), із наступним розпиленням отриманого розчину або суспензії в розпилювальній сушарці задопомогою розпилювальних пристроїв (форсунки, дис­ки). При цьому частинки речовини, що капсулується, покрива­ються рідкими оболонками, які потім затвердівають в результаті випаровування розчинника або охолодження. Цей метод дозволяє одержувати сухі мікрокапсули розміром до 30—50 мкм. Основ­ною перевагою цього методу є можливість проведення безперерв­ного процесу мікрокапсулування з мінімальною агломерацією мік­рокапсул і порівняно низькою вартістю їх одержання.

Для капсулування методом розпилення жиророзчинних речо­вин (наприклад вітамінів) використовують віск і жири з темпера­турою плавлення від 35до 65 °С.

Процес розпилення при низькій температурі вважають зруч­ним, але дорогим. Не виключено, що при цьому способі може утворитися пориста оболонка через проникнення кристалів льоду. Як плівкоутворювальні речовини використовують натуральні і синтетичні високомолекулярні, гідрофільні і гідрофобні речовини. Широко застосовують смоли рослинного походження (гуміарабік, трагакант тощо), естери целюлози, вуглеводи (крохмаль, декстри­ни, сахароза), гідролізованний желатин. Цим методом фірма «North American Phillips Co» виробляє мікрокапсули з вітамінами, анти­біотиками, протеїнами. Вадою методу є втрата летких компонен­тів лікарської речовини, окиснення, несуцільність покриття, яке іноді може досягати 20 %.

Мікрокапсули з твердим або рідким ядром лікарських речо­вин дуже часто одержують методом диспергування рідини, яка містить лікарську речовину і речовину оболонки в рідині, що не змішується. Розчин плівкоутворювача (водний, спиртовий, на op-

374

375

ганічних розчинниках) із лікарською речовиною (гомогенний роз­чин, суспензія або емульсія) у вигляді тонкого струменя або кра­пель подається в реактор із працюючою мішалкою і рідиною, що не змішується (найчастіше вазелінове масло). Розчин, що потрап­ляє в масло, диспергується на дрібні краплі, які охолоджуються і затвердівають.

Розмір мікрокапсул, отриманих таким чином, звичайно не менше 100—150мкм. Мікрокапсули такого з твердим ядром на­зивають мікродраже.

Один із фізичних методів мікрокапсулування, який має вели­ке значення у фармацевтичній промисловості, є вакуумне осаджен­ня, або гальванізація. При цьому на тверді частинки речовини, що капсулується, наноситься оболонка з металічного алюмінію, сріб­ла, золота, цинку, кадмію, хрому, нікелю тощо.

Процес нанесення полягає в перетворенні металу в пару у ва­куумній камері з наступною його конденсацією на поверхні охо­лоджених твердих частинок речовини, що капсулується. Метод дозволяє одержувати пористі металеві оболонки з термостабіль­них твердих речовин, які витримують високу температуру техно­логічного процесу, розмірами від 10мкм до 2,5см.

Застосовуючи метод напилювання в псевдозрідженому шарі, тверді частинки ядра зріджують потоком повітря або іншого газу і напиляють на них розчин або розплав речовини, що утворює плівку, за допомогою форсунок різних конструкцій. Затвердіння рідких оболонок відбувається в результаті випарювання розчин­ника або охолодження, або того й другого одночасно. Таким чи­ном можна капсулувати речовини, які у звичайних умовах є ріди­нами, але замерзають в умовах псевдозрідження, або такі, що заморожуються на стадії підготовки до мікрокапсулування. Оскіль­ки в процесі псевдозрідження відбувається агломерація і винесен­ня дрібних частинок, при мікрокапсулуванні цим способом вико­ристовують частинки з розміром понад 200 мкм, а одержувані мікрокапсули звичайно мають ще більші розміри.

При екструзії (продавлювання) частинок речовини, що капсу­лується, через плівку плівкоутворювального матеріалу, відбува­ється обволікання частинок оболонкою. Мікрокапсулування цим способом здійснюють за допомогою спеціальних пристроїв для дис­кретної подачі ядра і формування плівки обволікаючого матеріа­лу — трубок, обладнаних вібратором або клапаном, що періодич­но відчиняє їх отвір, центрифуг з окремою подачею матеріалів, що капсулуються, і тих, які капсулують, на перфоровану стінку ротора.

Крім перелічених методів варто сказати про метод аерозоль­ного мікрокапсулування, що може бути віднесений і до хімічного методу, оскільки в його основі мають місце як хімічні процеси, так і явища фізичної коалесценції речовини.

15.3.2. ФІЗИКО-ХІМІЧНІ МЕТОДИ

Фізико-хімічні методи мікрокапсулування ґрунтують­ся на фазовому розділенні в системі рідина — рідина і відзнача­ються простотою апаратурного оформлення, високою продуктив­ністю, можливістю поміщати в оболонку лікарські речовини в будь-якому агрегатному стані (тверді речовини, рідина, газ). Ці методи дозволяють одержувати мікрокапсули різних розмірів і з заданими властивостями, а також використовувати винятково різноманітний асортимент плівкоутворювачів і одержувати плів­ки з різними фізико-хімічними параметрами (товщина, пористість, еластичність, розчинність тощо). До цієї групи методів належать:

1. коацервація, яка може бути простою або складною (комп­лексною);

2. осадження нерозчинником;

3. утворення нової фази при зміні температури;

4. розпарювання леткого розчинника;

5. затвердіння розплавів у рідких середовищах;

6. екстракційне заміщення;

7. висушування розпиленням;

8. фізична адсорбція.

Процес мікрокапсулювання методами розділення фаз умовно можна поділити на чотири стадії, подані на рис. 15.2.

При одержанні мікрокапсул цими методами лікарську речови­ну диспергують у розчині або розплаві речовини, що утворює плівку. При зміні якогось параметра такої дисперсної системи (температу­ри, складу, pH, уведення хімічних добавок та інших) домагаються утворення дрібних крапельок (коацерватів) навколо частинок ре­човини, що диспергується у вигляді «намиста», потім коацервати зливаються й утворюють тонку оболонку. Оболонки надалі підда­ють затвердінню для підвищення механічної міцності мікрокапсул

376

377

і відокремлюють їх від дисперсійного середовища. Підвищення механічної міцності оболонок здійснюють й іншими способами: охолодженням, випаровуванням розчинника, екстракцією тощо.

Один із перших розроблених способів мікрокапсулування базу­ється на явищі коацервації. Явище коацервації (від лат. coacerva-tio — скупчення, або об'єднання) полягає у виникненні у водному розчині поліелектролітів крапель, збагачених розчиненою поліме­рною речовиною. Злиття (коалесценція) крапель, що утворюються, спричиняє розділення системи на два рівноважні рідкі шари з чіт­кою поверхнею розділу між ними: шар з незначним вмістом полі-електроліту і шар з підвищеною його концентрацією, названого коацерватним шаром, або коацерватом.

3 фізико-хімічної точки зору явище коацервації зумовлене внутрішньо- і міжмолекулярною взаємодією за участю іонів полі­електролітів, що спричиняють зміну конформації макромолекул поліелектролітів у розчині, ступеня їх гідратації і як наслідок — зменшення розчинності.

Як плівкоутворювачі в цьому випадку використовують висо-комолекулярні колоїдні речовини, здатні дисоціювати у водному розчині на іони, тобто поліелектроліти. Макромолекули поліелек­тролітів у водних розчинах мають специфічні, конформаційні і гідродинамічні властивості, що відрізняють їх від звичайних по­лімерів, які не дисоціюють. Колоїдні властивості цих речовин обу­мовлені наявністю в їх розчинах великих кінетичних одиниць, величина яких досягає 10~⁵—10~⁷ см.

Вихідна коацерваційна система може містити одну високомо-лекулярну колоїдну речовину (проста коацервація) або, принай­мні, дві (складна коацервація). Просту коацервацію одержують додаванням неорганічних солей і зміною температури та концен­трації системи, а складну —останніми двома чинниками або змі­ною pH.

Проста коацервація є результатом видалення водної оболон­ки, що сольватує, з оточення молекули розчиненого поліелектро-літу. Складна коацервація спостерігається при взаємодії двох і більше полімерів, макромолекули яких несуть протилежні за­ряди, і їх взаємної нейтралізації.

Складні коацерватні системи за фізико-хімічною класифіка­цією Бойї і Бунгенберга де Йонга поділяють на три основні типи:

• однокомплексні;

• двокомплексні;

• трикомплексні.

На відміну від простих коацерватів, в яких відбувається об'єд­нання молекул одного й того самого поліелектроліту, утворення складних коацерватів зумовлене взаємодією між позитивним і негативним зарядами різних молекул.

При однокомплексній коацервації мікроіони тієї ж самої полі-амфолітної сполуки притягаються позитивними і негативними зарядами один до одного, що спричиняє мікроскопічні зміни в системі.

В основі двокомплексної коацервації лежить взаємодія двох протилежно заряджених сполук, одна з яких є поліелектролітом. Така коацервація може відбуватися в системі з різним поєднан­ням компонентів, що взаємодіють між собою; поліелектроліт — низькомолекулярний іон (полікислота і катіон або поліоснова й аніон) або полікислота — поліоснова. До них належать сис­теми, що містять желатин (поліамфоліт) і гуміарабік, кислоту поліакрилову (полікислота).

Поліелектроліти можуть бути синтетичного і природного по­ходження. До поліелектролітів природного походження належать: желатин, казеїн, альбумін і альгінати. Модифікованими полі-електролітами природного походження, які використовуються при мікрокапсулуванні за допомогою коацервації, є похідні або мо­дифікації желатину, крохмалю, целюлози (сукцинілжелатин, карбоксиметилцелюлоза, ацетилфталілцелюлоза та ін.). До син­тетичних поліелектролітів належать кислота поліакрилова, полі-акриламід та інші полімери, що містять кислотні [СОСГ, OSOg, OPO3H-] або основні [NHj, NHC(NH₂)J, N(CH₃)J] групи.

У водному розчині полікислот, завдяки іонізації карбоксиль­них груп, між мономерними ланками виникає сила електростатич­ного відштовхування, яка тим сильніша, чим вищий ступінь іоні­зації, який залежить від pH середовища. Ступінь іонізації може бути підвищений при перетворенні полікислоти в полісіль.

До полікислот належать також полімери біологічного похо­дження —кислоти нуклеїнові, мукополісахариди (кислота гіалу-ронова), полісахариди.

Типовою поліосновою є полівініламін, іонізація якого в кис­лому середовищі відбувається із підхопленням протона. Полі-основи, як і полікислоти, більше іонізовані в сольовій формі.

Сполучення кислотних і основних груп в одному ланцюзі спри­чиняє утворення поліамфолітів, які складають третій клас полі­електролітів, особливо придатних для мікрокапсулування.

Трикомплексні коацервати є складними системами, утворе­ними з поліамфоліту, полікислоти або поліоснови і низькомоле­кулярного іону (катіона або аніона).

При мікрокапсулуванні в середовищі органічних розчинників використовують розчинні в них полімери, а фазовий поділ забез­печують додаванням компонента, що зменшує розчинність мате­ріалу, який утворює плівку, зміною температури або випарюван­ням розчинника.

378

379

Для мікрокапсулування в розплавах речовину, що капсулу-ють, разом із розплавом полімеру диспергують у рідині, не леткій при температурі плавлення матеріалу, що утворює плівку. Утво­рення мікрокапсул відбувається за умови змочування частинок речовини, що капсулується, фазою розплаву, нерозчинного в сис­темі, і в результаті затвердіння розплаву при зниженні темпера­тури.

Суть способу висушування розпиленням полягає в розбризку­ванні дисперсії речовини, що капсулується, в розчині матеріалу, який утворює плівку, потоком нагрітого газу-носія в спеціальних установках. Одержувані дрібні краплі «твердіють» в результаті видалення розчинника й затвердіння оболонок мікрокапсул.

Видалення розчинника з оболонок може бути досягнуто не тіль­ки випарюванням, але й обробкою іншою рідиною, що змішуєть­ся з розчинником, але не розчиняє матеріал, який утворює плів­ку. На цьому принципі базується метод екстракційного заміщення, однак, на відміну від методу утворення нової фази шляхом уве­дення нерозчинника, систему з речовиною, що капсулується, і розчином полімеру в цьому разі вводять у нерозчинник у вигля­ді попередньо сформованих крапель.

Мікрокапсулування, засноване на розділенні фаз, здійснюєть­ся в реакторах з опуклими днищами і обладнаними тихохідними мішалками з пристроєм для регулювання кількості обертів. При використанні органічних розчинників процес ведуть в атмосфері вуглекислого газу (під тиском). Для відділення мікрокапсул від рідкого середовища використовують центрифуги і фільтри (нутч-фільтри, рамні фільтр-преси). Сушіння отриманих мікрокапсул здійснюється на полицевих конвективних сушарках або в апара­тах із шаром, що віброкипить. Одночасно із висушуванням у та­ких апаратах відбувається сепарація мікрокапсул за розмірами. Іноді сепарацію проводять на подвійних вібраційних ситах пері­одичної або безперевної дії. Ще одним способом висушування мік­рокапсул є використання адсорбентів (силікагель, дубильні кис­лоти), а також полімеризацією — одержанням щільно зшитих сіток полімерів із «вичавленням» води з оболонки.

15.3.3. ХІМІЧНІ МЕТОДИ

Хімічні методи мікрокапсулування базуються на утво­ренні захисних покриттів навколо ядра речовини, що капсулуєть­ся, унаслідок полімеризації або поліконденсації компонентів, що утворюють плівку. Процес відбувається в рідкому середовищі, початковою стадією є одержання емульсії або суспензії. Вибір роз­чинника матеріалу оболонки визначається густиною розчинника, його відношенням до ядра і компонентів оболонки. Матеріал обо-

лонки повинен адсорбуватись на поверхні диспергованих части­нок ядра, інакше полімер і речовина, що капсулується, будуть знаходитися в дисперсійному середовищі у вигляді окремих скла­дових. Полімерну оболонку одержують полімеризацією або полі­конденсацією мономерів, олігомерів із функціональними групами або полімеризацією передполімерів.

Хімічні методи одержання мікрокапсул, побудовані на реак­ції полімеризації, залежно від матеріалу оболонки проводять як у водному середовищі, так і в середовищі органічного розчинни­ка. Застосовують ці методи для мікрокапсулування як твердих, так і рідких речовин. При капсулуванні твердих частинок зазви­чай попередньо прищеплюють ініціатор полімеризації на поверх­ню речовини, що капсулується. При капсулуванні рідких речо­вин методом поліконденсації один із мономерів розчиняють у фазі речовини, що капсулується. Для одержання менш проникних обо­лонок до складу мономерів уводять зшивальні агенти.

Розміри одержуваних мікрокапсул можна змінювати в широ­кому діапазоні —від декількох мікрометрів до декількох мілімет­рів із вмістом капсулованої речовини до 99 %.

Хімічні методи мікрокапсулування мають просте апаратурне оснащення, вони дешеві і продуктивні. Нині вони знаходяться на різних стадіях розвитку й удосконалення.