20.9. Особливості технології виготовлення очних ліків

Розглянемо особливості технології деяких очних лі­карських форм, запропонованих до промислового випуску і які випускаються фармацевтичною промисловістю.

Розчин сульфацил-натрію 20 і 30 %-вий. Сульфацил-натрій (на­трію д-амінобензенсульфацетамід) у вигляді розчинів різної кон­центрації (20 і 30 %-вий) давно використовується в офтальмоло­гічній практиці як високоефективний засіб при стрептококових, гонококових і колібацилярних інфекціях. Однак нестійкість суль­фацил-натрію у водних розчинах створює значні трудності при ши­рокому його застосуванні в клініці в рідких лікарських формах і складає серйозну технологічну проблему в разі широкомасштаб­ного заводського виробництва препарату у вигляді очних крапель.

598

599

Для підвищення стійкості препарату при зберіганні у водні розчини сульфацил-натрію вводять спеціальні стабілізатори й антиоксиданти. Однак цей шлях не дозволяє повністю виріши­ти проблему серійного випуску препарату, оскільки на процеси де­струкції сульфацил-натрію значною мірою впливають різні чинни­ки зовнішнього середовища (температура, радіація, наявність кисню повітря тощо), інтенсивність впливу яких часто знаходиться у певній залежності від виду упаковки і природи її матеріалу.

Як розчинник для приготування 20%-вого розчину сульфа­цил-натрію використовують воду для ін'єкцій. Розчини готують масооб'ємним способом як із додаванням, так і без додавання ста­білізаторів. Фільтрування розчинів здійснюють через стерильні фільтри. Для визначення необхідної чистоти розчину спочатку проводять попередню прояснювальну, а далі стерилізаційну фільт­рацію у стерильну посудину з нержавіючої сталі, потім розчин розливається в стерильні тюбик-крапельниці на герметично за­критій автоматичній лінії.

Визначення відповідності партій препарату вимогам фармако­пейної статті проводять як відразу після приготування, так і в про­цесі зберігання.

Найбільш оптимальним способом, що забезпечує стабільність 20 %-вого розчину сульфацил-натрію, є використання як стабілі­затора трилону Б (0,05 %-вого). У такому разі розчин препарату залишається стабільним незалежно від виду обробки тюбик-кра-пельниць.

Для більш надійної стабілізації 30 %-вого розчину сульфацил-натрію в тюбик-крапельницях використовують такий стабілізатор: суміш натрію тіосульфата 0,15%-вого і 3,5мл розчину 1моль/л кислоти хлороводневої на 1л розчину.

Розчин пілокарпіну гідрохлориду 1,42%-вий. Лікувальні властивості алкалоїду пілокарпіну ґрунтуються на його здатності звужувати зіницю і знижувати внутрішньоочний тиск (BOT)при глаукомі та інших захворюваннях. Ця специфічна активність пі­локарпіну зумовила широке його застосування в офтальмологіч­ній практиці у вигляді очних крапель різної концентрації.

Застосування розчинів пілокарпіну в літньому віці у вигляді щоденних інстиляцій має профілактичне значення і приводить до усунення симптомів, характерних для постійного підвищення BOT,або зупиняє розвиток глаукоматозного процесу.

Важко назвати інший препарат, що настільки покращує трофі­ку структур очного дна, як пілокарпіну гідрохлорид. Велика потре­ба в цьому виді очних крапель уже давно призвела до необхіднос­ті його серійного випуску фармацевтичними підприємствами. Однак заводське виробництво очних крапель пілокарпіну, як і ін­ших препаратів для лікування очей, вимагає радикального вирі­шення як проблеми упаковки, так і стабільності цього алкалоїду.

Для приготування стабільних розчинів пілокарпіну гідрохло­риду Б. Л. Поляковим було запропоновано комбінований стабілі­затор і консервант, що складається з 0,2 %-вого левоміцетину і 2 %-вої кислоти борної. Згодом роботами Ю. I. Зеліксона було доведено доцільність використання для стабілізації очних кра­пель 1 %-вого розчину пілокарпіну гідрохлориду, 0,2 %-вого ле­воміцетину і 1,9 %-вої кислоти борної.

Взявши до уваги те, що хворі, які використовують розчини пілокарпіну у формі очних крапель, користуються ними постій­но, було вирішено відмовитися від додавання левоміцетину в роз­чин пілокарпіну, вважаючи, що часте й безкінечне застосування цього антибіотика при лікуванні захворювань очей може призве­сти до появи в різних видів мікробів стійкості до цього препарату, а також викликати у хворих алергічні кон'юнктивіти.

Запропоновано такий спосіб приготування розчину пілокарпі­ну. Стерильна посудина з оболонкою місткістю 20 л заповнюється на 2/3 водою для ін'єкцій і нагрівається до температури 38—40 °С, після чого при перемішуванні розчиняють 380 г кислоти борної і 200 г пілокарпіну гідрохлориду. Потім розчин розводять водою до 20 л і фільтрують. Заповнення розчином тюбик-крапельниць і їх закатування здійснюють в асептичних умовах.

Розчин атропіну сульфату 1 % -вий широко застосовується в офтальмологічній практиці з діагностичною і лікувальною ме­тою у зв'язку з вираженою здатністю цього алкалоїду тропаново­го ряду, отриманого з різних рослин родини пасльонових, сильно розширювати зіницю і підвищувати BOT. Найчастіше атропіну сульфат використовують для дослідження очного дна, визначен­ня справжньої рефракції, при гострих запальних захворюваннях (ірит, іридоцикліт, кератит) і травмах очей.

Способи виготовлення і форми упаковки цього препарату для застосування в очній практиці не забезпечують його стабільність і мікробіологічну чистоту, особливо при використанні в домаш­ніх умовах після ушкодження герметичності тари. Пропозиції, що стосуються уникнення бактеріального обсіменіння розчину до­даванням консервантів, не вирішили повністю проблему; і в су­часних умовах найбільш перспективним є випуск атропіну суль­фату в індивідуальних упаковках малої місткості.

На сьогодні використовуються тюбик-крапельниці із застосу­ванням як розчинник 1,9%-вого розчину кислоти борної. Приго­товлені препарати зберігають при кімнатній температурі, піддаю­чи зразки періодичному контролю за показниками кольоровості, pH, мікробного обсіменіння та вмісту атропіну сульфату.

Розчин цинку сульфату 0,25 % -вий з кислотою борною. У про­філактиці й лікуванні кон'юнктивітів та інших захворювань очей суттєву роль відіграють очні краплі, що містять цинку сульфат

600

601

і кислоту борну. Незважаючи на оновлення асортименту очних лі­ків і появу нових високоефективних лікувальних препаратів, роз­чин цинку сульфату і кислоти борної дотепер користується попу­лярністю в офтальмологів, оскільки він має м'яку, але надійну антисептичну дію, сприяє коагуляції змінених білків слизової обо­лонки ока в результаті утворення нерозчинних комплексів із цин­ком і чинить при цьому підсушувальну і легку протизапальну дію.

Кислота борна у вказаній лікарській формі виконує роль дез-інфікувального засобу, який змінює pH слізної рідини в кислу сторону, що негативно позначається на життєдіяльності патоген­них мікроорганізмів, а також є стабілізатором розчину цинку суль­фату.

Однак очні краплі цинку сульфату з кислотою борною, як і інші рідкі препарати в процесі тривалого зберігання і застосування можуть змінювати свої властивості під впливом різних зовнішніх чинників, з яких найбільшу небезпеку становить мікробне обсі­меніння.

Пропомікс. Упродовж багатьох віків народи різних країн ви­користовують з лікувальними цілями продукти бджільництва: мед, пилок, периз, бджолину отруту, маткове молочко, прополіс. Се­ред цих продуктів прополіс, або бджолиний клей, користується, мабуть, найбільшою популярністю.

Спиртовий екстракт прополісу —прозора рідина червоно-коричневого кольору. Після видалення спирту з екстракту на дні посудини залишаються блискучі пластинки коричневого відтін­ку, які названі прополісовим бальзамом, і при тривалому збері­ганні злежуються в щільну масу зі специфічним запахом толутан-ського бальзаму.

Водний екстракт прополісу має слабокислу реакцію, а спирто­вий —слаболужну.

Застосовують прополіс при лікуванні різних захворювань ор­ганів зору, слуху, шлунково-кишкового тракту, дихальних шля­хів, шкіри. При дослідженні екстрактів прополісу, отриманих із використанням води очищеної, бензину, ефіру, спирту етилового різної концентрації, бензену, кислоти оцтової, було встановлено, що в них міститься 50—85 % смол, 4,5—15 % ефірних масел та інших летких сполук, 12—50 % восків, 4—10,5 % дубильних речовин, до 15 % механічних домішок, 0,5—1 % пилу, причому кількість воску і механічних домішок, як правило, залежить від якості збору прополісу.

В офтальмологічній практиці застосовуються 0,3—1%-ві роз­чини прополісу, що характеризуються такими властивостями:

— водний розчин прополісу при застосуванні в офтальмоло­гічній практиці має виражений знеболювальний, протизапальний і бактерицидний ефекти, прискорює епітелізацію, у концентраціях 0,3—1 %не викликає ніяких токсичних або алергічних реакцій;

— застосування препаратів прополісу скорочує терміни ліку­ вання герпетичних, травматичних, гнійних і опікових уражень

очей;

— використання в амбулаторних умовах водного розчину про­ полісу як болезаспокійливого засобу не викликає набряку або ерозії рогівки.

О. I. Тихонові співавтори, узагальнюючи ці дані, рекоменду­ють для застосування в очній практиці 1 %-ву мазь із прополісом при лікуванні хімічних і термічних уражень слизової оболонки очей у комбінації з препаратом прополісу у формі 0,3—1%-вих очних крапель.

Взявши до уваги вищенаведені властивості прополісу, що під­тверджують його високу ефективність при лікуванні ряду захво­рювань очей, були виготовлені очні краплі в тюбик-крапельни-цях за назвою «Пропомікс» (0,5%-вий розчин прополісу).

До складу препарату «Пропомікс» входить поліфенольний ліо­фільний препарат прополісу (0,0075г) і вода для ін'єкцій (1,5мл). Це прозора рідина світло-лимонного кольору, гіркувата на смак зі специфічним запахом; змішується з водою, спиртом і гліцерином.

Діючий компонент пропоміксу —поліфенольний препарат, отриманий із прополісу, що виявляє протизапальний та протимі­кробний ефекти і сприяє регенерації тканин. Розчин пропомікса застосовують для лікування травматичних пошкоджень, хіміч­них і термічних опіків рогівки та кон'юнктивіту.

Розчини клофеліну 0,125, 0,25 і 0,5 % -вий. Клофелін — похід­на імідазоліну, за будовою і фармакологічною дією ідентичний зарубіжному препарату клонідину, що успішно застосовується для лікування артеріальної гіпертензії.

Налагоджено промисловий випуск 0,125, 0,25і 0,5%-вих оч­них крапель у тюбик-крапельницях місткістю 1,5мл. Захисні ков­пачки тюбик-крапельниць із розчином клофеліну забарвлюють у зелений колір. Це досягається додаванням до поліетилену низь­кого тиску брильянтового зеленого або пігменту зеленого фтало­ціанінового в різних концентраціях, а саме: для забарвлення ков­пачків тюбик-крапельниць із 0,125 %-вим розчином клофеліну додають 0,005 % -вий розчин одного з барвників, з 0,25 % -вим роз­чином клофеліну — 0,03 %-вий барвника, із 0,5 %-вим розчином клофеліну — 0,1 %-вий розчин барвника.

Розчин гентаміцину сульфату 0,3 % -вий. Гентаміцин належить до групи аміноглікозидних антибіотиків і продукується штамами Micromonsporapurpurea. Препарат виявляє бактеріостатичну дію по відношенню до спектра грампозитивних і грамнегативних мік­роорганізмів, у тому числі протея, кишкової палички, сальмонел, штамів стафілококів, стійких до пеніциліну та ін. Резистентність до гентаміцину розвивається повільно.

602

603

Серед антибіотиків, які застосовуються в сучасній практиці, гентаміцин обіймає чільне місце не тільки у зв'язку з вираже­ними бактерицидними властивостями, але і завдяки високій ста­більності в розчинах при різних значеннях pH середовища. Це стало підставою для вибору гентаміцину сульфату як об'єкта для

ВИГОТОВЛЄННЯ ОЧНИХ F"T)HTT6*4f*

Для пролонгації дії цього антибіотика розроблений 0,3%-вий розчин гентаміцину сульфату у формі очних крапель. До складу препарату крім гентаміцину сульфату, увійшли трилон Б, полі-глюкін і вода для ін'єкцій.

Очні краплі гентаміцину сульфату —прозора, безбарвна або

3 жовтуватим відтінком рідина без запаху, pHрозчину 3,6—6,5.Препарат застосовують для лікування гострих і хронічних кера­ титів, кон'юнктивітів, іритів, виразок рогівки, блефариту та інших інфекційних запальних захворювань очей, викликаних стафіло­ коком і синьогнійною паличкою.

Очні краплі гентаміцину сульфату виявляють пролонговану дію завдяки поліглюкіну з молекулярною масою 60 000± 10 000,що входить до складу цієї лікарської форми. При інстиляції 3—

4 разів на добу препарат добре проникає в тканини ока.

20.10. ПЕРСПЕКТИВИ СТВОРЕННЯ

Й ОРГАНІЗАЦІЇ ВИРОБНИЦТВА ОЧНИХ

ЗАСОБІВ В УКРАЇНІ

Асортимент препаратів для лікування очних захво­рювань, які виробляються в Україні, вкрай обмежений і на сьо­годні. До 1989року спеціальних наукових підрозділів, що займа­лися б розробкою препаратів для офтальмології, не було. Уперше такий підрозділ створений в Україні в ДНЦЛЗ, де була розробле­на програма, що передбачає розробку й організацію виробництва асортименту лікарських форм для лікування й профілактики глау­коми, катаракти, антимікробних, противірусних, антиалергічних препаратів репаративної дії і препаратів, що впливають на фер­ментні процеси.

Успіхи, досягнуті у сфері використання нових видів упаковки очних лікарських засобів в умовах великомасштабного промисло­вого виробництва, порушили питання про розширення асортимен­ту препаратів, які застосовуються в офтальмологічній практиці. У цьому відношенні перспективною вважається ферментна терапія.

Останнім часом добре вивчена дія багатьох ферментів на тка­нини ока при їхньому введенні у вигляді крапель, мазей, ін'єкцій під кон'юнктиву, у склоподібне тіло, ретробульбарно або електро­форетично, а також внутрішньом'язово або внутрішньовенно.

Розмаїтість шляхів уведення дозволяє вибирати найбільш прий­нятну методику застосування і здійснювати комбінований вплив ферментами, антибіотиками та іншими препаратами, досягаючи в окремих випадках синергічного ефекту.

Найбільшу зацікавленість викликають протеолітичні фермен­ти, або протеази, які впливають на найскладніші субстрати і ви­конують роль трансфераз, що каталізують перенос частини моле-кули-донора до молекули-акцептора. Основними протеазами, що знайшли своє застосування в офтальмології, є трипсин, хемотри-псин і папаїн.

Безсумнівно цікавий для офтальмологів фермент —лізоцин. Нині встановлено, що лізоцин явлається основним білком із низь­кою молекулярною масою, стійкий у кислому розчині, має висо­ку термостабільність. При дії на мікроорганізми лізоцин викликає лізис клітин, причому найбільш чутливі до цього ферменту грам-позитивні бактерії.

До групи тромболітичних ферментів відноситься фібринолі-зин — фермент крові, одержаний із профібринолізину плазми крові людини при його активації трипсином. Клінічне застосування пре­паратів ґрунтується на його здатності зберігатися під час лізису кров'яного згустка при свіжому тромбозі. До ферментів гіалуроні-дазної дії належить лідаза і ронідаза, отримані із сім'яників вели­кої рогатої худоби. Вітчизняною промисловістю лідаза випускаєть­ся у вигляді ліофілізованого порошку у флаконах по 64ОД.

До значних успіхів сучасної молекулярної біології і генетики слід віднести виділення й очищення особливої групи ферментів, які отримали назву нуклеаз. Одним із таких ферментів, що знайшли застосування в очній практиці, є дезоксинуклеаза, або ДНКаза — фермент, який міститься в підшлунковій залозі і слизовій оболо­нці кишечнику.

ДНКаза гальмує розвиток патогенних вірусів, зокрема вірусів грипу, герпеса, аденовірусів, що дозволяє застосовувати її при лікуванні захворювань, викликаних цими вірусами.

Найбільш широке застосування в медицині знаходять іммобі­лізовані ферменти, що дозволяють за рахунок стабілізації їхньої структури значно збільшити терміни дії і зберігання. У нашій країні офіційне визнання одержали трицелім-трипсин «приши­тий» до целюлозного носія, протеазин, іммобілізовані бактеріаль­ні протеази та ін.

При розгляді асортименту очних ліків, які можуть застосову­ватися в перспективі, не можна не зупинитися на препаратах про­тивірусної дії з інгібуючою дією на репродукцію вірусу герпесу. Препарат ЙДУ (5-йодо-2-дезоксіуридин), відомий також як кере-цид, стоксил, ідуколол, дендрит, ефективний при лікуванні гер-петичного кератиту, причому не тільки на початкових стадіях

604

605

захворювання, але і при глибоких ураженнях рогівки. До групи противірусних препаратів відноситься флореналь —очні краплі, бонафтон у таблетках, хелепин —препарат рослинного походжен­ня, поліакриламід у вигляді 1%-вого розчину і т. д.

Для лікування гнійних інфекцій очей ефективні інстиляції антистафілококового гама-глобуліну, особливо в тих випадках, коли збудник резистентний до сульфаніламідів і антибіотиків.

Виражені протизапальну, протиалергічну й антитоксичну дії при вірусних і бактеріальних інфекціях очей мають гормони над-нирникової залози —кортизон, гідрокортизон, дезоксикортизон.

Виражені противірусна і противомікробна дія притаманна де­яким сульфаніламідним препаратам. Сульфаметоксин — очні кра­плі, інгамід — 15 %-ва очна мазь, таблетки келоризину та ін.

Згадуючи про препарати антибіотиків, які використовуються в офтальмології, слід назвати дитетраміцинову очну мазь — ком­біновану очну лікарську форму, якій властива синергічна дія ан­тибіотиків групи тетрацикліну і макролідів.

Одним із найбільш ефективних препаратів у відношенні бага­тьох патогенних грибків, збудників різних захворювань, є полі-єновий антибіотик амфотерицин В, продукований актиноміцетом Streptomyces nodosus. Застосування як розчинник цього жовтого або оранжевого порошку 5 %-вого розчину глюкози дозволило створити очні краплі з чітко вираженою лікувальною дією при кератомікозах.

Велику зацікавленість експериментаторів і клініцистів викли­кають простагландини — гідроксиловані продукти перетворен­ня в організмі полінасичених жирних кислот, що складаються з 20 атомів карбону і містять циклопентанове кільце.

Використання простагландинів і близьких до них біологічно активних речовин дозволяє краще зрозуміти патогенез підвищен­ня внутрішньоочного тиску при глаукомі, порушення метаболіч­них процесів при деяких видах ретинопатій, а також при інших ураженнях очних тканин.

Вивчення простагландинів — перших стабільних речовин мем­бранного синтезу з.різноманітними і далеко ще не з'ясованими функціями може надати сучасному лікознавству нового спрямуван­ня і сприяти створенню на їх основі лікувальних препаратів, які контролюють біологічно активні речовини на клітинному рівні.

Крім простагландинів, увагу дослідників привертає й низка інших нових біологічно активних сполук. Так, на поверхні нерво­вих клітин розташовані особливі структури — ендорфіни або екзогенні морфіни, що мають здатність синтезувати хімічні речо­вини. Ендорфіни — низькомолекулярні пептиди, побудовані всього-на-всього з десятків або навіть із декількох амінокислот, унаслі-

док чого вони є прийнятними моделями для спрямованого хіміч­ного синтезу.

Увагу офтальмологів привертає насамперед висока болезаспо­кійлива активність ендорфінів, яка більш ніж у 100разів переви­щує дію морфіну. Такі препарати можуть стати корисними при хірургічних операціях, при захворюваннях, які супроводжують­ся вираженими больовими відчуттями.

На підставі викладеного матеріалу і наведених даних можна зробити висновок, що значний вплив на ефективність нових пре­паратів в офтальмології справляє вибір способу їхнього застосу­вання; і це ще раз підкреслює складність і неординарність очних лікарських форм.

606