20.3. Проблеми виробництва очних крапель в оптимальній упаковці

Дослідження вчених виокремили два основні напря­ми в технології виробництва очних крапель, зумовлені видом упа­ковки цієї лікарської форми.

Традиційним видом упаковки є скляні флакони з дозувальни­ми пристроями або без них. Але вони мають деякі вади: викорис­тання скла може негативно відбиватися на якості розчину в зв'яз­ку з його вилужуванням; складність збереження стерильності лікарської форми; великий об'єм у флаконі, який неможливо ви­користати протягом доби; також виникає небезпека стикання піпетки з поверхнею забруднених предметів, що призводить до інфікування хворих очей.

Важливою вимогою, що висувається до упаковки лікарських препаратів, є конструктивне її вирішення, яке усуває можливість розкриття її вмісту дітьми. За літературними даними, більше 37 %від загального числа патентів, виданих на створення нової тари й упаковки, припадають на такі конструкції. Оскільки багато пре­паратів, що випускаються у вигляді очних крапель, мають у своє­му складі сильнодіючі речовини, ця вимога до упаковки є основ­ною.

Тому потрібно створити спеціальний вид упаковки, який за­побігав би інфікуванню очних крапель при багаторазовому засто­суванні, передбачаючи можливість не занурювати очну піпетку в розчин. Останнім часом визначився і почав стрімко розвиватися

напрям виробництва очних розчинів у полімерних посудинах -тюбик-крапельницях.

Інтерес до полімерних матеріалів пояснюється тим, що вони мають таке поєднання цінних властивостей, якого не має жоден з інших матеріалів. Так, порівняно зі склом високополімерні ма­теріали виявляють меншу крихкість або зовсім позбавлені її при задовільній механічній міцності, жорсткості і поверхневій твер­дості. Багато пластмас хімічно інертні та нейтральні, але у той же час стійкі до дії лугів, кислот, окисників тощо. Вони переробля­ються у вироби складної конфігурації, а еластичність деяких по­лімерів дозволяє створити з них принципово нові конструкції тари та упаковки.

Нині завдяки полімерній упаковці з'явилися реальні мож­ливості випуску очних лікарських препаратів, які дозволяють ще на стадії виробництва ізолювати лікарську форму від впливу шкідливих чинників навколишнього середовища, тобто надійно забезпечивши її стерильність і стабільність, і донести лікарську речовину безпосередньо до застосування без порушення її герме­тичності.

Пластмасові контейнери для очних лікарських засобів (тюбик-крапельниці) виготовляються з одного або декількох полімерів, які не містять шкідливих для організму речовин, які можуть ек­страгуватися рідинами, що входять до їх складу, і виявляти ток­сичну дію.

Тюбик-крапельниця являє собою поліетиленовий контейнер місткістю найчастіше 1,5±0,15 мл для упаковування, транспорту­вання, стерильного зберігання і інстиляції водних розчинів ліків для очей (рис. 20.1).Вона складається з корпусу, що герметизу­ється в асептичних умовах після заповнення стерильним розчи­ном, і захисного ковпачка з проколювальним пристроєм.

Спосіб застосування тюбик-крапельниці дуже простий: при прокручуванні захисного ковпач­ка до упору відбувається проко­лювання закріпленим у ковпач­ку штирем герметично запаяної поліетиленової посудини-корпу-cy,після чого ковпачок знімають і злегка натискують на еластич­ні стінки корпусу з метою видав­лювання і введення краплі роз­чину в око.

Корпус тюбик-крапельниці виготовляється з поліетилену ви­сокого тиску, що не містить ста- р_ис. 20.1. Загальний вигляд тюбик-білізаторів і барвників. Захисний крапельниці (схема)

586

587

Поліетилени високого і низького тиску характеризуються оп­тимальним поєднанням корисних властивостей і порівняно висо­кою хімічною індиферентністю відносно лікарських речовин най­різноманітнішої хімічної будови. Поліетилен, особливо високого тиску, відповідає багатьом сучасним вимогам, що висуваються до пакувальних матеріалів, які використовуються в медицині. Цін­ними властивостями поліетилену високого тиску є надійне екра­нування вмісту упаковки від можливої інвазії мікроорганізмів, механічна міцність, прекрасні діелектричні властивості, легкість, нешкідливість.

Уперше технологія виготовлення очних розчинів в тюбик-кра-пельницях була запроваджена на Каунаському заводі ендокрин­них препаратів на початку 70-х років. Це був принципово новий підхід до промислового виробництва і упаковки стерильної про­дукції. На сьогоднішній день в Україні тільки фармацевтична компанія «Стіролбіофарм» використовуєтехнологію «видування — наповнення — герметизація» при виробництві офтальмологічних препаратів у полімерній упаковці. Обладнання для цієї технології являє собою складну споруду спеціальної конструкції, в якій про­тягом одного безперервного технологічного циклу з термопласти­чного грануляту формуються контейнери, наповнюються і потім герметизуютьСя в межах одного автоматичного комплексу. Вико­ристання технології «видування — наповнення — герметизація» при виробництві офтальмологічних препаратів у полімерній упа­ковці гарантує повну стерильність продукції і відповідає сучас­ним вимогам GMP.

Загальна технологія виробництва очних розчинів в тюбик-кра-пельницях складається з таких стадій:

• підготовка виробничих приміщень, повітря, обладнання, персоналу та одягу;

• формування захисних ковпачків;

• виготовлення полімерних стерильних корпусів;

• приготування розчину та його стерильна фільтрація;

• наповнення корпусів і герметизація їх;

• маркування корпусів крапельниці;

• зборка корпусів та ковпачків;

• пакування готової продукції.

Цикл починається з переробки гранул полімерних матеріалів. Як правило, термопластекструдується шнековим пресом і форму­ється головкою екструдера в трубку певного діаметра. Коли труб­ка досягає потрібної довжини, нижня прес-форма закривається, при цьому затискачі підтримують трубку в необхідному положен­ні, а різальний пристрій відокремлює її від головки екструдера. Після закінчення цієї операції закрита прес-форма пересувається

в бічному напрямі для видування, наповнення і закриття контей­нера. Для цього спеціальний сердечник занурюється до рівня ни­жньої прес-форми, і після продування струменем повітря стінки гарячої трубки прилипають до стінок прес-форми. Одночасно в отриману посудину через живильник і дозатор подають рідкий лікарський засіб. При наповненні контейнера повітря, що міс­титься в ньому, виводиться через вихідний канал. При контакті з рідиною стінка контейнера миттєво твердне, сердечник поверта­ється у вихідне положення, а прес-форма закривається, одночас­но формуючи шийку посудини, і герметично закупорений кон­тейнер сходить з установки.

Розчини в тюбик-крапельни-цях готують в приміщеннях Cкласу чистоти, але наповнення і герметизація корпусів може проходити в локальній «чистій» зоні з класом чистоти А. Розчи­ни лікарських речовин готують у нікельованих апаратах із нер­жавіючої сталі або скляних ре­акторах відповідно до пропису лікарської форми. Для стерилі­заційної фільтрації використо­вують такі ж високоефективні фільтри, як при виготовленні ін'єкційних препаратів.

Тюбик-крапельниці підда­ють візуальному контролю на відсутність механічних вклю­чень на білому і чорному фоні. Крім оптичного перегляду про­водять також додаткову вибір­кову перевірку за всіма показ­никами — 5 %від кожної партії.

Упаковують тюбик-крапель­ниці в одномісні футляри, у кар­тонні коробки або в поліхлорві-нілову плівку (рис. 20.2).Крім цього для упаковки очних кра­пель рекомендовані скляні фла­кони з пробкою-піпеткою з не­стабілізованого поліетилену низького тиску (рис. 20.3).

588

589

20.4. ОЧНІ ПРИМОЧКИ

Очні примочки —це стерильні водні розчини, при­значені для змочування і промивання очей, а також для просочу­вання матеріалів, які накладають на око. Вони повинні відповіда­ти усім вимогам, що висуваються до очних лікарських форм. Технологія виробництва очних примочок аналогічна виробницт­ву очних крапель.

Очні примочки, призначені для використання при хірургіч-них процедурах і для надання першої медичної допомоги, не повинні містити антимікробних консервантів і мають випускатися лише в контейнерах для одноразового використання. Багаторазовий кон­тейнер може містити не більше 200мл очної примочки.

До цієї ж групи очних лікарських засобів слід віднести рідини для обробки контактних лінз. Це стерильні, зволожувальні і дез-інфікувальні водні розчини, які використовують для зберігання, очищення і полегшення аплікації контактних лінз або контактних стекол офтальмологічних приладів, що застосовують для дослі­джень ока.

20.5. ОЧНІ М'ЯКІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Очні м'які лікарські засоби — це однорідні, стериль­ні мазі, креми або гелі, призначені для нанесення на кон'юнктиву ока. Вони можуть містити одну або більше діючих речовин, розчи­нених чи диспергованих у придатній основі. До очних м'яких лі­карських засобів належать і мазі для повік, які застосовуються для змазування зовнішньої поверхні або країв очної повіки.

Очні мазі мають відповідати таким показникам якості: сте­рильність, відсутність подразнювальної дії, необхідна терапевтична дія, стабільність, хороший розподіл лікарської речовини або її розчину в мазі, м'якість консистенції, швидке утворення найтон-шої плівки на очному яблуці, добрий контакт з оком і відсутність злипання повік. pH мазі повинен відповідати pH слізної рідини, оскільки в противному разі виникає сльозотеча і відбувається швидке вимивання ліків.

Важливим критерієм у технології виготовлення очних мазей є консистенція. Очні мазі мають бути м'якими в температурно­му інтервалі 15—50°С, тобто виявляти стабільну в'язкість. При температурі 30°С в'язкість повинна складати 0,3—1,0Па«с. Необхідну консистенцію забезпечують мазеві основи. Основи для одержання м'яких лікарських засобів для очей поділяються на гідрофобні, гідрофільні (водозмивні, водорозчинні), адсорбційні. Мазева основа не повинна мати сторонніх включень і домішок;

необхідно, щоб вона була стерильною, нейтральною; легко і рів­номірно розподілялася слизовою оболонкою кон'юнктиви й очей.

ДФ XIрекомендувала як гідрофобну основу сплав вазеліну (90частин), що не містить речовин-відновників, і безводного ла­ноліну (10частин). Багато очних мазей з антибіотиками готують­ся на основі, що являє собою сплав ланоліну безводного з вазелі­ном у співвідношенні 4 : 6.Як мазева основа пропонується композиція з вазеліну, води, рідкого парафіну та безводного ла­ноліну (7 : 5 : 3 : 6).Запропоновано основи, що містять продукти переробки ланоліну: основа ХНДХФІ, що складається зі спиртів шерстного воску, церезину, вазелінового масла і вазеліну в спів­відношенні (4 : 24 : 60 : 10),а також гідролін (гідрогенізований ланолін) та ін.

Поряд з гідрофобними мазями розробляються також гідро­фобні гелі із силіцію діоксидом, стеаратами або ж полімерами в ролі гелеутворювачів. Однак до цього часу вони не отримали належного визнання, оскільки після антимікробної теплової обробки спостерігається значна зміна їхньої в'язкості.

Альтернативою гідрофобним основам є гідрофільні основи, такі як гідрогелі, гелі на основі ПЕГ, емульсійні й гідрофільні основи на метилцелюлозних гелях, емульсії типу олія—вода. Лікарські форми, отримані на гідрофільних основах, також мають вади. Мазі на гідрофільних основах спочатку не викликають печії в оці, однак викликають неприємне відчуття «піску» і мають здатність після висихання склеювати повіки. Час їхнього перебування в кон'юнк-тивальному мішку менший, ніж у гідрофобних мазей, що забезпе­чує меншу тривалість терапевтичної дії. Застосування мазей на поліетиленгліколевій основі обмежене через подразнювальну дію, спричинену високою осмолярністю. Сприйманість емульсійних мазей типу олія—вода залежить від ступеня подразнювальної дії використаних емульгаторів.

Останнім часом при вивченні біофармацевтичних характерис­тик очних мазей установлено, що ефективність вивільнення лі­карських речовин збільшується при застосуванні офтальмологіч­них основ емульсійного типу порівняно з водними розчинами (краплями). Вивільнення лікарських речовин залежить від їх роз­поділу між масляною і водяною фазами емульсійної мазевої осно­ви, дифузії лікарських речовин з основи. Застосування офтальмо­логічних мазей на емульсійних основах дозволить суттєво знизити дозу лікарського препарату і його побічну дію.

Традиційні офтальмологічні лікарські форми для місцевого застосування мають низьку біодоступність через швидке передро-гівкове виведення, абсорбцію на кон'юнктиві, часткове викорис­тання введеної дози через лакримацію та нормальну сльозотечу, у результаті чого ефективність препарату при закапуванні не пе-

590

591

ревищує декількох відсотків. Для посилення терапевтичної дії збільшують або концентрацію діючих речовин, або частоту ін-стиляцій. Усе це примушує зробити висновок про необхідність пролонгування дії, що з одного боку, дозволить збільшити час контакту між ліками і рогівкою і поліпшити терапевтичний ефект, а з іншого боку, буде сприяти комфортності в застосуванні.

Один з підходів для забезпечення необхідного часу вивільнен­ня лікарської речовини, що практикується нині, полягає в засто­суванні в'язких препаратів, найчастіше гідрогелевого типу.

Гідрогелі —це полімери, щомають здатність набухати у воді або у водних розчинах. Полімерна структура здатна.утворювати набухлу гелеподібну фазу, яка зберігає розчинник, а у разі крос-зв'язаних полімерів не розчиняється без розчинника.

Однак в'язкі препарати мають низку вад: кількість вивіль­неної речовини в процесі зовнішнього застосування може змі­нюватися, незважаючи на точні вказівки; розмір крапель або їх об'єм —неоднорідні; а наявність в'язкого розчинника або деяких допоміжних речовин викликає затуманення зору або інші неба­жані побічні ефекти.

Удосконалюванню технології очних мазей буде сприяти спря­мований пошук нових мазевих основ, зокрема застосування гелів рідкозшитого кополімеру кислоти акрилової —карбополу. На основі гелю карбополу готують мазі з протизапальними препара­тами (кортизон, дексаметазон), антибіотиками (тетрациклін, хло-ротетрациклін), вітамінами (B₂,B₆,B₁₂,A,E,D).

Технологія одержання очних мазей типова і включає такі стадії:

• підготовка лікарських речовин і мазевої основи;

• одержання мазевої основи;

• уведення лікарських речовин в основу;

• гомогенізація мазі;

• фасування, пакування і маркування готової продукції.

Очні мазі мають готуватись з найсуворішим дотриманням пра­вил асептики; а лікарські речовини, нерозчинні в мазевій основі, повинні бути здрібнені до мінімального ступеня дисперсності, що забезпечує повну цілісність слизової оболонки і відсутність від­чуття дискомфорту при нанесенні мазі. Особливості зміни техно­логії одержання очних мазей вказуються в спеціальній НТД.

Для пакування очних мазей використовують стерильні мета­леві туби з лакованою внутрішньою поверхнею для запобігання контакту металу з лікарською речовиною. Усе більшого поширен­ня знаходять і полімерні матеріали для упаковки одноразової дози мазі. Вміст туби має бути не більше 5г, вони мають бути щільно закупореними, щоб запобігти мікробному забрудненню.

Очні олівці. Останнім часом дуже рідкісна лікарська форма. Очні олівці застосовують в офтальмологічній практиці для припі-

кання слизових оболонок; їх одержують плавленням основи і ді­ючих речовин з подальшим виливанням у спеціальні форми, де вони застигають і, втрачаючи вологу, тверднуть.