20.6. Очні вставки

Одне зі справжніх досягнень в галузі фармації очних лікарських засобів —це створення очних лікарських вставок.

Очні вставки являють собою стерильні тверді або м'які пре­парати, призначені для вставки в кон'юнктивальний мішок. Ix розмір і форма спеціально призначені для офтальмологічного за­стосування. Вони зазвичай складаються з матриці, в яку або вклю­чена лікарська речовина, або діюча речовина оточена мембраною, що контролює швидкість її вивільнення. Діюча речовина повинна добре розчинятися у фізіологічній рідині і вивільнятися протягом певного періоду часу.

Очні вставки можна використовувати для місцевої або систем­ної терапії. Основне їх завдання полягає в збільшенні часу контакту препарату і кон'юнктиви. Очні лікарські вставки мають суттєві переваги перед традиційними очними лікарськими формами.

При введенні очних крапель у кон'юнктивальний мішок лікар­ська речовина швидко евакуюється слізною рідиною, і як резуль­тат значна частина препарату втрачається і не чинить лікувальної дії. Для досягнення терапевтичного ефекту потрібно доводити кіль­кість інстиляцій до 5—8у день, а іноді й більше. Унаслідок чого часто розвивається стійкість мікрофлори ока до введених антибіо­тиків і сульфаніламідних препаратів; іноді спостерігаються алергіч­ні реакції. Указані вади тією чи іншою мірою властиві й іншим лікарським формам для очей.

Очні лікарські вставки дозволяють здійснювати точне контро­льоване дозування лікарських речовин, забезпечувати пролонгу­вання їхньої дії в результаті повільного, поступового розчинення вставки в слізній рідині, зменшити кількість уведень (інстиля­цій) препарату, підвищити його терапевтичну концентрацію в тка­нинах очей, скоротити курс лікування в 2—3рази, а також про­водити лікування в умовах, коли інші способи застосування ліків утруднені або неможливі.

Сучасна к л acи ф і к а ц і я о ч н и xв с т а в о кпобудова­на на їх розчинності:

• розчинні;

• нерозчинні;

• біорозчинні.

Розчинні офтальмологічні вставки. Цей клас є найдавнішим. Оскільки вставки повністю розчинні, немає необхідності їх вида-

592

593

ляти з ділянки застосування, що має позитивне значення для па­цієнта. Розчинні вставки досить добре вивчені й оцінені тестами in vitro та in vivo. Але для них характерні такі вади, як висока швидкість проникнення слізної рідини до вставки; затуманюван­ня зору, викликане солюбілізацією компонентів; недостатність контакту з поверхнею ока через їх структуру (вони сухі і гладкі).

Залежно від п pи pо д и в и к о pи cт а н и xп о л і м epі в розчинні очні вставки поділяються: на отримані на основі нату­ральних полімерів і отримані на основі синтетичних чи напівсин­тетичних полімерів.

Розчинні очні вставки на основі натуральних полімерів. Уперше вставки, що містять натуральний полімер — колаген, були розроблені C. M. Федоровим у вигляді пов'язки після хірургічних операцій ока. 3 тих часів наукові дослідження в основному спря­мовані на поліпшення профілю (виду) вивільнення лікарських речовин і способів їхнього введення до вставки. Такі системи да­ють можливість зменшити число ускладнень і прискорити заго­єння ушкоджених тканин ока. Кінетику вивільнення ліків із вста­вок цього виду доцільно порівняти з кінетикою вивільнення лікарських речовин з гідрофільних контактних лінз.

Розчинні очні вставки на основі синтетичних і напівсинте­тичних полімерів. Цей вид вставок найчастіше описується в лі­тературі, їхні переваги полягають у простому дизайні, матеріа­лах, які традиційно використуються в офтальмології, легкій технології одержання (повільне випаровування, екструзія, стис­кання або пресування у формах).

Вивільнення діючих речовин з таких систем характеризується двома різними фазами: перша відповідає проникненню слізної рідини у вставку, що викликає дифузію речовини й утворення шару геля навколо пори вставки. Таке зовнішнє гелеутворення спричиняє другу фазу, що відповідає зменшенню швидкості ви­вільнення, яке продовжує контролюватися дифузією.

Нерозчинні офтальмологічні вставки. Цю групу очних вста­вок класифікують у такий спосіб:

• дифузійні системи;

• осмотичні системи;

• гідрофільні контактні лінзи.

Основною вадою нерозчинних вставок є необхідність обов'яз­кового видалення після їх використання.

Дифузійні офтальмологічні вставки. Вони складаються із центрального резервуара і ліків, поміщених в ньому. Резервуар складається зі спеціальних напівпроникних або мікропористих мембран, завдяки чому лікарські речовини дифундують з певною швидкістю. Вивільнення з таких систем контролюється слізною рідиною, що проникає через мембрану і сприяє досягненню необ-

хідного внутрішнього тиску, який дозволяє керувати вивільнен­ням речовин із резервуара.

Резервуар може складатися з гліцерину, етиленгліколю, пропі-ленгліколю, води, суміші метилцелюлози з водою, натрію альгіна­ту, полівінілпіролідону, поліоксіетиленстеарату, жирних кислот. Мікропористі мембрани можуть виготовлятися з полікарбонатів, полівінілхлоридів, поліамідів, полісульфонів, поліетерів, полівіні-лацетатів, поліуретану, акрилових смол, естерів целюлози, крос-зшитих поліетиленоксиду, полівінілпіролідону, полівінілового спирту.

Швидкість вивільнення лікарських речовин з таких систем характеризується трьома фазами. Початкова швидкість звичайно висока, що відповідає досягненню стану рівноваги між резервуа­ром і поверхнею ока. Потім швидкість зменшується до деякого сталого значення, що відповідає рівномірній швидкості вивіль­нення речовин. У третій фазі відбувається остаточне зменшення швидкості вивільнення, що відповідає зниженню кількості дію­чих речовин.

Осмотичні офтальмологічні вставки. Вони складаються з центральної частини, оточеної периферійною. Центральна час­тина може складатися як із простого резервуара, так і з двох різ­них відділів. У першому випадку резервуар складається з ліків, розподілених в полімерній матриці. Водопроникна матриця може бути виготовлена з кополімерів етиленвінілових етерів, пластифі­кованих полівінілхлоридів або поліамідів, поліізобутелену, полі­етилену, кросзв'язаного полівінілпіролідону, поліуретану.

Резервуар, поряд з лікарською речовиною, може містити роз­чинені допоміжні речовини для створення осмотичного тиску. 3 цією метою використовують натрію хлорид, натрію і калію суль­фати, кальцію сульфат, калію гідрофосфат, магнію хлорид або сульфат, літію хлорид, кальцію лактат, магнію сукцинат, кисло­ту винну, ацетамід, сорбітол, манітол, глюкозу і актозу.

В іншому випадку ліки і речовини для створення осмотичного тиску уміщують у два різні відділення. Резервуар із лікарською речовиною оточений еластичною непроникною мембраною, а резе­рвуар із допоміжними речовинами — напівпроникною мембраною.

Периферійна частина осмотичних вставок містить плівку з не­розчинного напівпроникного полімеру на основі, наприклад, по­хідних ацетилцелюлози, етиленвінілацетату, поліестерів акрило­вої та метакрилової кислот, естерів полівінілалкілу, полістиролу. Характер вивільнення лікарських речовин з осмотичних вставок різний і залежить від їх будови.

Гідрофільні контактні лінзи. Тепер цей клас офтальмологіч­них вставок розвивається найшвидше. Контактні лінзи являють собою когерентну систему; це ковалентно кросзв'язаний гідро-

594

595

фільний або гідрофобний полімер, структура якого дозволяє утри­мувати воду, водні розчини лікарських речовин або тверді компо­ненти. Полімерна сітка складається з повторюваних одиниць тих же самих або різних мономерів, які утворюють довгі ланцюги. Ці ланцюги з'єднані внутрішніми містками або крослініями, які від­повідають за когерентну структуру системи. Такі крослінійні си­стеми не розчиняються, але можуть набухати, абсорбуючи воду. На сьогодні у світовій класифікації контактні лінзи поділя­ють на п'ять груп: жорсткі, напівжорсткі, еластомерні, м'які гідрофільні та біополімерні.

Можливість уведення ліків у контактні лінзи залежить від того, чи є їх структура гідрофільною чи ні.

Гідрофільні контактні лінзи —це системи, що містять від 35до 80 %води. Вони не забезпечують доставку ліків тієї ж концен­трації, яку забезпечують інші офтальмологічні системи, оскільки технологічні аспекти (кількість лікарських речовин, час замочу­вання контактних лінз та інше) сприяють помітній різниці вивіль­нення ліків. Вивільнення з таких систем спочатку дуже швидке, а потім відбувається за експоненційною кривою. У літературі на­водяться різні способи, що дозволяють зменшити швидкість виві­льнення і забезпечити рівномірне утримання діючих речовин. Суть цих способів — зменшення гідрофільності через додавання гідро­фобних компонентів, уведення лікарських речовин у мономерну суміш та ін.

Використання контактних лінз як системи доставки лікар­ських речовин, крім того, ускладнене ще з двох причин. По-пер­ше, у процесі застосування відбувається постійний контакт рук пацієнта з лінзами, що призводить до високого ризику контамі­нації і частих процедур промивання, а це викликає втрату ліків. По-друге, це висока ціна.

Великою перевагою контактних лінз є те, що це єдиний клас офтальмологічних лікарських форм, здатних коректувати рефрак­ційні вади зору і забезпечувати поліпшення гостроти зору.

Перспективи розвитку контактних лінз як носіїв лікарських речовин пов'язані з вирішенням питань щодо створення лінз для постійного носіння протягом усього періоду лікування.

Біорозчинні офтальмологічні вставки являють собою матри­цю з гомогенно диспергованою лікарською речовиною, яка вклю­чена або не включена в гідрофобний шар. Цей шар є непроник­ним для діючих речовин.

Основними компонентами цього виду вставок є так звані «біо­розчинні полімери», тобто матеріали, що піддаються гідролізу хімічних зв'язків і, отже, розчиненню. Біорозчинність тут визна­чається як властивість матеріалу протягом тривалого часу розпа­датися на складові частини або виділятися зі структури внаслідок

дії на нього середовища ока. Цей процес не повинен чинити ток­сичного впливу на око.

3 біорозчинних очних вставок важко контролювати процес вивільнення лікарських речовин. Але на сьогодні запропоновані різноманітні методи контролю вивільнення: використання нових перспективних біорозчинних матеріалів; зміна складу введенням різних допоміжних речовин для збільшення або зменшення швид­кості ерозії вставки (як правило, аніонні ПАР прискорюють процес ерозії, катіонні — сповільнюють його). Вдалими біоерозійними матеріалами для офтальмологічного застосування є поліортоесте-ри і поліортокарбонати. При вивільненні ліків з таких систем важливим є контакт засобу зі слізною рідиною, включаючи поверх­неву біоерозію матриці. Але основна користь цих біоерозійних полімерів полягає в можливості модуляції швидкості їх ерозії через модифікацію їхньої кінцевої структури упродовж синтезу.

Хотілося б відзначити, що сучасні офтальмологічні засоби до­ставки ліків мають багато позитивних ознак, однак тільки деякі з них знайшли своє застосування. У майбутньому застосування твердих офтальмологічних засобів буде розширюватися завдяки розвиткові нових полімерів, появі нових ефективних лікарських речовин, що мають мінімальну кількість побічних ефектів, збіль­шенню ефективності лікування через забезпечення оптимальної концентрації ліків в оці протягом тривалого часу.

До очних вставок відносять очні плівки, які розробляються і вивчаються в Україні.

Очні лікарські плівки виготовляються з біорозчинного і суміс­ного з тканинами ока полімеру з включеними в його склад лікар­ськими речовинами. Вони призначені для введення цих речовин у кон'юнктивальну порожнину при вірусних, бактеріальних, алер­гічних та інших захворюваннях ока. Очні лікарські плівки явля­ють собою пластинку овальної форми розміром 9,0x4,5x0,35мм і середньою масою 0,015 г.

Очною лікарською формою одноразового застосування, призна­ченою для закладання в кон'юнктивальний мішок, є ламелі — невеликі желатинові овальні диски діаметром 3 мм, які містять у складі желатинової маси різні лікарські речовини, що застосо­вуються в офтальмологічній практиці.

Уперше ламелі були запропоновані в 70-х роках минулого сто­ліття військовим лікарем-офтальмологом Альменом, однак вели­кого поширення ламелі не одержали, хоча і продовжують засто­совуватися в окремих випадках дотепер і їх навіть включено у фармакопеї деяких країн. Ламелі виготовляють в умовах фар­мацевтичного виробництва за умов стерильності з використанням високоочищених лікарських речовин з дотриманням суворої асеп-

596

597

тики. В останні роки проведеновдалі експерименти зі стериліза­ції ламелей етиленоксидом.

Оригінальною очною лікарською формою одноразового засто­сування слід назвати мінімси. Це невелика ємкість з високополі-мерного матеріалу, розрахована на невелику кількість (4—12кра­пель) рідких або мазеподібних (біля 0,5г) ліків. Форма цієї ємкості дозволяє легко розкрити її, видавити одну краплю розчину або 100 мг мазі, струснути їх для очищення вихідного отвору, а потім внести на слизову оболонку в кон'юнктивальний мішок одного або обох очей декілька крапель розчину або порцію мазі.

Виготовляються мінімси за кордоном багатьма фармацевтич­ними підприємствами на спеціальних формувальних машинах. Як вихідний матеріал використовують гранульований поліетилен високого тиску, що стерилізується етиленоксидом і подається на автоматичне заповнення за допомогою дозувального автомата сте­рильним розчином або маззю із вмістом відповідної лікарської речовини. Після наповнення мінімси герметизуються в асептич­них умовах, знову стерилізуються етиленоксидом, упаковуються у фольгу або інші матеріали, на які наносяться необхідні дані (назва ліків, доза, дата виготовлення, термін придатності, серія, спосіб вживання і т. д.).