16.9. Чинники, що впливають на біологічну доступність лікарських речовин у желатинових капсулах

У зв'язку з розвитком капсулованих лікарських форм велику увагу приділяють біодоступності лікарських засобів у кап­сулах.

На біологічну доступність капсулованих препаратів впли­вають основні і допоміжні речовини, як у складі вмісту капсул, так і в складі желатинової оболонки, а також методи одержання капсул.

Інтерес до капсул як до лікарської форми пояснюється тим, що вони мають високу біодоступність, швидко набухають і розчи­няються у шлунково-кишковому тракті. Біополімерна желатино­ва оболонка повільно звільняє діючу речовину, забезпечуючи її повноцінне всмоктування. Сам желатин як основна сировина для

капсул легко і швидко засвоюється навіть при тяжких порушен­нях функцій шлунково-кишкової системи людини.

Найважливішими специфічними методами оцінки капсулова­них форм invitroє визначення їхнього разпадання і розчинності, що за умови кореляції з даними invivoможуть служити метода­ми оцінення біологічної доступності.

Механізм разпадання твердих і м'яких желатинових капсул суттєво відрізняється. На швидкість розчинення лікарських пре­паратів у твердих капсулах звичайно впливає тільки вміст. Особ­ливо впливають на кінетику вивільнення ліків із таких капсул допоміжні речовини, їхня природа, кількість, співвідношення в складі вмісту. Таким чином, вибір розміру капсули і величина ущільнення маси (щільності набиття капсул) з урахуванням при­роди і розміру частинок основної і допоміжної речовин істотно впливає на біодоступність капсулованих препаратів у твердих капсулах.

Для м'яких капсул на відміну від твердих кінетика розчинен­ня пов'язана з початком вивільнення вмісту. У міру розчинення оболонки або розкриття по шву відбувається поступове виділення вмісту капсул, тоді як для твердих капсул після швидкого розчи­нення оболонки починається, як правило, уповільнений розпад вмісту залежно від його структури і складових частин. Час вивіль­нення вмісту з м'яких желатинових капсул залежить від складу желатинової оболонки і методу одержання. Найшвидше вивіль­няються лікарські речовини із капсул, отриманих крапельним методом. Капсули, отримані методом пресування, мають товщу і рівномірнішу за товщиною стінку.

Оскільки вміст м'яких капсул знаходиться в рідкому стані, активний інґредієнт швидко всмоктується, що особливо важливо в разі його малих дозувань (серцеві глікозиди, гормони, стероїди, снодійні препарати).

Таким чином, желатинові капсули завдяки цінним властивос­тям і численним перевагам є незамінною лікарською формою для багатьох препаратів і нині набувають свого подальшого розвитку у фармацевтичній промисловості.

406

Розрізняють суспензії для внутрішнього, зовнішнього і парен­терального застосування. Суспензії для парентерального застосу­вання вводять в організм тільки внутрішньом'язово. Не допуска­ється виготовлення суспензій, які містять сильнодіючі та отруйні речовини, через неточне дозування цієї лікарської форми.

Суспензії як лікарська форма мікрогетерогенної системи на­лежать до нестійких систем і тому з часом розшаровуються. Швид­кість седиментації (осідання) частинок твердої фази залежить від ступеня їх дисперсності і знаходить відображення у законі Сток-ca. Враховуючи, що стійкість суспензій є оберненою величиною до швидкості седиментації и_с, рівняння Стокса можна переписати таким чином:

де G —сила тяжіння,H;

А —сила виштовхування (Архімеда), H;

d —діаметр завислих частинок, м;

Y_T —густина дисперсної фази, кг/м³;

у —густина дисперсійного середовища, кг/м³;

g —прискорення сили тяжіння, м/с²;

л —в'язкість дисперсійного середовища, Н*м/с².

Таким чином, стійкість суспензії прямо пропорційна до в'яз­кості дисперсійного середовища, обернено пропорційна до квад­рата діаметра завислих частинок, різниці густин дисперсної фази і дисперсійного середовища і прискорення сили тяжіння. Отже, на деякі параметри можна впливати в напрямі досягнення макси­мальної стійкості суспензій. Однак наведена формула є лише на­ближеним відображенням чинників, від яких залежить стійкість суспензій і не відображає всього комплексу явищ, що відбувають­ся на межі розділення фаз. Ці явища залежать також від рівня змочуваності гідрофільних або гідрофобних частинок, наявних у гетерогенній дисперсній системі.

Гідрофобні частинки легко злипаються, утворюючи агрегати-пластівці, які швидко осідають або спливають, якщо погано змо­чуються водою; таке явище має назву флокуляції.

Емульсія — однорідна за зовнішнім виглядом лікарська фор­ма, що складається із взаємно нерозчинних тонкодиспергованих рідин і призначена для внутрішнього, зовнішнього або паренте­рального застосування. Емульсії належать до мікрогетерогенних систем, які складаються з дисперсної фази і дисперсійного сере­довища. Існують два основні типи емульсій —дисперсії масла у воді (м/в) і води в маслі (в/м). Для їх приготування як масляну фазу використовують персикову, маслинову, соняшникову, рици­нову олії, вазелінове та ефірне масла, а також риб'ячий жир, баль­зами та інші рідини, що не змішуються з водою.

Крім того, є і «множинні» емульсії, в яких у краплях дисперс­ної фази диспергована рідина є дисперсійним середовищем.

При розробці складу і технології виробництва емульсій необ­хідно враховувати загальні властивості вхідних інґредієнтів, спо­сіб одержання, реологічні, електричні і діелектричні властивості, а також стабільність при зберіганні.

Проблема фізичної стабільності є центральною в технології виробництва емульсій. Розрізняють декілька видів нестійкості емульсій.

Термодинамічна нестійкість властива емульсіям як дисперс­ним системам зі значною поверхнею розділення фаз, що має над­лишок вільної енергії. При цьому виділяються окремі фази емуль­сії. При злитті окремих крапель дисперсної фази в агрегати спостерігається флокуляція; з'єднання всіх укрупнених крапель в одну велику називається коалесценцією.

Кінетична нестійкість може виявлятися у вигляді осідання частинок дисперсної фази (седиментація) або їх спливання (кре-маж) під дією сили тяжіння згідно із законом Стокса.

Третій вид нестійкості —обертання (інверсія) фаз, тобто змі­на стану емульсії від м/в у в/м або навпаки. Треба зазначити, що, незважаючи на швидкий розвиток техніки, емульгування, теорія емульгування і суспендування дотепер помітно відстає від прак-

408

409

тики, і приготування емульсій залишається емпіричною сферою. Основи знань про емульсії частіше належать до ідеалізованих моделей або до простих систем (наприклад, бензен —вода). У про­мисловому виробництві в основному готують емульсії, які склада­ються з більше ніж двох інґредієнтів.

Для підвищення агрегатної стійкості до суспензій та емульсій вводять стабілізатори —емульгатори і стабілізатори-загусники, що знижують міжфазний поверхневий натяг на межі розділення двох фаз, утворюють міцні захисні оболонки на поверхні части­нок, підвищують в'язкість дисперсійного середовища.

Значної стабілізації, яка запобігає флокуляції, коалесценції і кінетичній нестійкості, можна досягти, якщо в об'ємі диспер­сійного середовища і на межі розділення фаз виникне структур­но-механічний бар'єр, що характеризується високими параметра­ми структурної в'язкості.

Уведення поверхнево-активних речовин дозволяє прискорити резорбцію ліків, вони виконують роль пластифікаторів, поліпшу­ючи структурно-механічні властивості дисперсних систем. Під час вибору емульгаторів для фармацевтичних емульсій рекомендова­но враховувати механізм їх стабілізації, токсичність, величину pH, хімічну сумісність з лікарськими речовинами.

Для стабілізації емульсій емульгатори використовують у ши­рокому діапазоні концентрацій від 0,1до 25 %.За здатністю ста­білізувати емульсії їх поділяють на емульгатори першого (м/в) і другого (в/м) виду. За хімічною природою емульгатори поді­ляються на три класи: речовини з дифільною будовою молекул, високомолекулярні сполуки, неорганічні речовини. За способом одержання вони можуть бути синтетичні, напівсинтетичні і при­родні. Останні поділяються на емульгатори тваринного і рослин­ного походження.

До високомолекулярних емульгаторів належать: желатин, біл­ки, полівініловий спирт, полісахариди. На поверхні розділення фаз вони утворюють трифазну сітку з певними параметрами. Ста­білізація в даному разі відбувається за рахунок створення струк­турно-механічного бар'єра в об'ємі дисперсійного середовища.

Найбільше значення як емульгатори мають низькомолекуляр­ні ПАР, які за здатністю до іонізації у воді поділяють на чотири класи: аніонні, катіонні, неіоногенні та амфолітні. 3 першої гру­пи найчастіше використовують мила і натрієві солі сульфоестерів вищих жирних кислот (натрію лаурилсульфат). 3другої групи рекомендують солі четвертинних амонієвих і піридинових спо­лук, що виявляють ще й бактерицидну дію (бензалконію хлорид, етоній, цетилпіридинію хлорид та ін.). їх рекомендують уводити до складу емульсій також як консерванти і антисептики. 3 тре­тьої групи найбільшого застосування набули ПАР, що належать

до вищих ефірних спиртів і кислот, — це естери гліколів і жир­них кислот, спени (поліоксіетиленгліколеві естери вищих жир­них спиртів, кислот і спенів, жироцукри, твін-80, препарат OC-20, пентол, емульгатор T-2, МГД, МД, спирти синтетичні жирні пер­винні фракції С₁₆—С₂₁).

Для четвертої групи ПАР є характерним утримання в молеку­лі декількох полярних груп; у воді вони можуть іонізуватися з утворенням або довголанцюгових аніонів, або катіонів, що наді­ляє їх властивостями аніонних або катіонних ПАР. Звичайно ці ПАР містять одночасно аміногрупу із сульфоестерної карбоксиль­ної або сульфонатної груп (бетаїн, лецитин).

Останнім часом широко застосовують неіоногенні ПАР. Вони не чинять подразливої дії, підвищують резорбцію лікарських пре­паратів, є стійкими до дії кислот, лугів і солей, добре змішуються з органічними розчинниками і сумісні з більшістю лікарських речовин.

Вибір виду і концентрації ПАР є одним із головних питань технології емульсій. Для більш точного вибору емульгатора було запропоновано величину ГЛБ (гідрофільно-ліпофільний баланс) ПАР, який є критерієм їх оцінення і класифікації. Ця величина базується на кількісному співвідношенні в молекулі ПАР гідро­фільної і ліпофільної частин. Вона прямо пропорційна масо­вому вмісту гідрофільної частини молекули ПАР і зменшується зі збільшенням її ліпофільності. Ці значення знаходяться в межах від 1до 40.

E —масовий вміст гідрофільної частини молекули, %.

Виходячи із значень ГЛБ, установлено, що для кожної масля­ної фази, диспергованої у воді, є деяке оптимальне значення, яке дозволяє отримати емульсію найбільш стабільною. Це значення дістало назву оптимального або критичного значення ГЛБ масла.

Критичне значення ГЛБ впливає на властивості емульсій. При значеннях ГЛБ нижче критичного емульсійні системи мають знач­но виражену тиксотропію, із підвищеною межею текучості. Емуль­сії, отримані при критичному ГЛБ, як правило, рідкі і за своїм типом наближаються до ньютонівської рідини. Межа текучості в них не перевищує 70Па^_1«с^_1, в'язкість —близько 100Па«с (при 25 °С).При значеннях ГЛБ вище критичних емульсії мають пластичну в'язкість, межа текучості і тиксотропні властивості в них можуть бути низькими. Властивості емульсій і суспензій залежать і від способу приготування. Швидке перемішування або гомогені­зація дозволяють зменшити розмір частинок дисперсної фази.

410

411

Важливим чинником є також температура емульгування, з під­вищенням якої знижується міжфазний натяг, збільшується роз­чинність ПАР, змінюється енергетичний чинник.

Систему ГЛБ рекомендовано для оцінки сфери застосування ПАР, їх можливих властивостей і пошуку оптимальних емульгу-вальних сумішей. Сумарний ГЛБ суміші ПАР можна знайти за формулою:

де Х₁ і Х₂ —вміст першої і другої ПАР у суміші, %.

За такою системою для вибору оптимального складу емульгу-вальної суміші рекомендується використовувати дві ПАР, одну -з високим значенням ГЛБ (емульгатор м/в), а іншу —з низьким (емульгатор в/м). При цьому готують декілька емульсій з однако­вим вмістом масляної фази і різним співвідношенням ПАР, серед яких потім відбирають найкращу. Стабілізувальний ефект при ви­користанні двох емульгаторів м/в і в/м пояснюється формуванням в емульсіях з молекул емульгаторів ліотропних рідких кристалів.

Для підвищення хімічної стабілізації емульсій і суспензій їх рекомендують зберігати при низьких температурах, захищати від дії повітря і світла, вводити антиоксиданти: бутилокситолуен, бу-тилоксіанізол, пропілгалат та ін.

Природа і полярність масляної фази також впливають на емуль-гувальну здатність ПАР і стабільність емульсій. Так, емульсії, що містять довголанцюгові алкани, більш стійкі; емульсії з рослин­ними оліями менш стабільні, ніж з мінеральними.

Співвідношення між масляною фазою, водою і ПАР впливає на тип емульсій, реологічні властивості і стабільність.

У технології виділяють так звані мїкроемульсії, що утворю­ються при певних співвідношеннях між інґредієнтами. Це прозо­рі системи, що містять сферичні агрегати масла і води, дисперго­вані в іншій рідині і стабілізовані ПАР, при цьому діаметр крапель складає від 10 до 200 нм. На відміну від звичайних емульсій вони є термодинамічно стабільними системами і можуть зберігатися роками, не розшаровуючись.

Для підвищення стабільності емульсій м/в рекомендовано спо­сіб приготування, побудований на інверсії фаз. Для цього обидва емульгатори сплавляють з масляною фазою при температурі 70— 75 °С, додають частину гарячої води і емульгують (з утворенням емульсії в/м), потім доливають ще води, при цьому відбувається інверсія фаз.

Найбільш в'язкі і структуровані емульсії утворюються при дис­пергуванні емульгатора м/в і вищих жирних спиртів у водному

середовищі при 70—75 °Сз наступним уведенням масляної фази (при 60 °С)і охолодженням суміші до кімнатної температури.

Емульсійні і суспензійні лікарські форми є перспективними для застосування в медичній практиці. До їх складу можна вво­дити гідрофільні і ліофільні речовини, поєднувати незмішувані рідини, маскувати неприємний смак, регулювати біодоступність лікарських речовин і усувати їхню подразливу дію на шкіру і сли­зову оболонку.

На вивільнення і біодоступність лікарських речовин з емуль­сій і суспензій впливають багато чинників, найважливішими се­ред яких є тип емульсій, властивості дисперсійного середовища, вид емульгатора, дисперсність частинок. Для цілеспрямованого впливу на біодоступність необхідно враховувати гідрофільність і ліофільність лікарських речовин, фазу локалізації лікарської ре­човини (вода, олія та ін.). У залежності від цих чинників необхід­но підбирати технологічні прийоми приготування емульсій і су­спензій.