Глава 22 Антигистаминные препараты

Группу антигистаминных препаратовсоставляют средства, предотвращающие развитие эффектов гистамина, путем блокады Н₁рецепторов (Н₁-блокаторы или Н₁-антагонисты). Гистамин, этот важнейший медиатор различных физиологических и патологических процессов в организме, был химически синтезирован в 1907 году. Впоследствии его выделили из тканей животных и человека (Windaus A., Vogt W.). Еще позднее были определены его функции: желудочная секреция, нейромедиаторная функция в ЦНС, аллергические реакции, воспаление и др. Спустя почти 20 лет, в 1936 году, были созданы первые вещества, обладающие антигистаминной активностью (Bovet D., Staub A.). И уже в 60-е годы доказана гетерогенность рецепторов в организме к гистамину и выделены три их подтипа: Н1, Н2 и Н3, различающиеся по строению, локализации и физиологическим эффектам, возникающим при их активации и блокаде. С этого времени начинается активный период синтеза и клинического тестирования разнообразных антигистаминных препаратов. Многочисленные исследования показали что гистамин, воздействуя на рецепторы респираторной системы, глаз и кожи, вызывает характерные симптомы аллергии, а антигистаминные препараты, селективно блокирующие Н1-тип рецепторов, способны их предотвращать и купировать. В данной главе рассматриваются именно такие средства, которые носят общеупотребительное название антигистаминные препараты или антигистамины.

Показания к применению в стоматологии:

• купирование острых аллергических реакций легкой степени;

• профилактика и лечение хронических рецидивирующих аллергических заболеваний.

Классификация антигистаминных препаратов.В зависимости от степени селективности и выраженности сродства к Н₁рецепторам, длительности блокады, особенностей фармакокинетики и нежелательных действий выделяют три поколения антигистаминных препаратов (табл. 22.1). Препараты первого поколения принято также называть седативными (по доминирующему нежелательному эффекту) в отличие от неседативных препаратов второй генерации. В настоящее время принято выделять и третье поколение: к нему относятся принципиально новые средства - активные метаболиты, обнаруживающие, помимо наивысшей антигистаминной активности, отсутствие седативного эффекта и характерного для препаратов второго поколения кардиотоксического действия. Кроме того, по химическому строению (в зависимости от Х-связи) антигистаминные препараты подразделяют на несколько групп (этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина).

Таблица 22.1. Антигистаминные препараты

По своему химическому строению большинство антигистаминных относятся к растворимым в жирах аминам, которые обладают сходной структурой. Ядро (R1) представлено ароматической и/или гетероциклической группой и связано при помощи молекулы азота, кислорода или углерода (Х) с аминогруппой. Ядро определяет выраженность антигистаминной активности и некоторые из свойств вещества. Зная его состав, можно предсказать силу препарата и его эффекты, например способность проникать через гематоэнцефалический барьер.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты.

В большинстве своем Н₁-блокаторы являютсяконкурентнымиантагонистами гистамина. Исключение составляют терфенадин (в дозах, превышающих терапевтические) и астемизол (уже в терапевтических дозах), которые очень медленно высвобождаются из связи с Н₁рецепторами и в связи с этим обнаруживают свойстванеконкурентныхантагонистов. Блокаторы Н₁рецепторов не способны вытеснить гистамин из уже образовавшейся связи с рецептором, а лишь блокируют свободные, так как обладают меньшим аффинитетом к специфическим рецепторам чем сам гистамин и, следовательно, более эффективно действуют при профилактике аллергических реакций, чем при их купировании.

Антигистаминные препараты обладают разной степенью селективности к разным подтипам гистаминовых рецепторов, однако большинство из них клинически значимо устраняют эффекты гистамина, обусловленные активацией Н₁рецепторов. Влияние на другие подтипы значительно меньше или почти отсутствует.

Многие препараты этой группы, особенно I-го поколения, обладающие наиболее слабым сродством к Н₁рецепторам, способны уже в терапевтических дозах блокировать и рецепторы других физиологических медиаторов (серотониновые, м-холинергические, адреналовые), что обусловливает целый ряд дополнительных эффектов, в подавляющем большинстве случаев нежелательных. ПрепаратыI-го поколения блокируют также натриевые каналы и за счет этого обладают выраженным местноанестезирующим действием. Имеются данные, что антигистаминные препаратыIII-го поколения не только блокируют Н₁рецепторы, но и в какой-то мере являются полифункциональными антиаллергическими средствами, поскольку дополнительно способны стабилизировать тучные клетки, являющиеся мишенями при аллергии, препятствуя их активации и вовлечению в аллергический процесс.

Основные терапевтические эффекты. Антигистаминные препараты обладают широким спектром терапевтических эффектов, поскольку гистамин является медиатором большого числа реакций в организме человека. Он накапливается и сохраняется в гранулах тучных клеток, базофилах и тромбоцитах и высвобождается из них под действием иммунологических и неиммунологических стимулов. Кроме того, гистамин выступает в роли нейромедиатора, осуществляющего нейроэндокринный контроль, регуляцию функции сердечно-сосудистой системы, терморегуляцию, процесс возбуждения. К настоящему времени выделены три подтипа рецепторов, чувствительных к гистамину (Н-рецепторы), активация которых ведет к различным эффектам.

Гистамин является важнейшим медиатором аллергических и анафилактоидных (псевдоаллергических) реакций. При этих реакциях эффекты гистамина реализуются через действие на Н₁-рецепторы. Высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов под влиянием провоцирующих факторов ведет к снижению АД, тахикардии, бронхообструкции, характерным кожным проявлениям – местным отеком (волдырями), повышением температуры и гиперемией кожи (так называемым «тройным» ответом), кожным зудом. У беременных женщин, вследствие повышения тонуса мускулатуры матки, возможно прерывание беременности. Кроме гистамина в патогенезе аллергических реакции важную роль играют так же брадикинин, простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов и другие медиаторы.

Антигистаминные препараты используются при лечении острых и хронических аллергических заболеваний и псевдоаллергических реакций. За счет блокады Н₁-рецепторов они устраняют отек, гипертермию и гиперемию тканей, кожный зуд, сосудистые эффекты, бронхоспазм. Их способность устранять бронхоспазм, вызванный гистамином, не имеет существенного значения в лечении больных бронхиальной астмой, где в патогенетическом механизме участвуют многие другие медиаторы и биологически активные вещества. Более того, наблюдающееся при применении многих из них сгущение мокроты способно привести к усугублению бронхообструкции.

Сопутствующая блокада не только гистаминовых, но ряд других рецепторов, что наиболее выражено у препаратов I-го поколения, проявляется определенным спектром нежелательных действий в отношении ЦНС, сердечно-сосудистой, мочевыделительной, пищеварительной систем.

Далее суммированы особенности, характерные для антигистаминов различных поколений:

Антигистаминные препараты первого поколения (седативные).

• Выраженное седативное действие, определяется тем, что легко растворяясь в липидах, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и связываются с Н1-рецепторами головного мозга. Возможно, этот эффект складывается из блокирования центральных серотониновых и ацетилхолиновых рецепторов. Степень проявления седативного эффекта первого поколения варьирует у разных препаратов и у разных пациентов от умеренной до выраженной и усиливается при сочетании с алкоголем и психотропными средствами. Некоторые из них используются как снотворные (доксиламин). Редко вместо седатации возникает психомоторное возбуждение (чаще в среднетерапевтических дозах у детей и в высоких токсических у взрослых). Из-за седативного эффекта большинство лекарств нельзя использовать в период выполнения работ, требующих внимания. Все препараты первого поколения потенцируют действие седативных и снотворных лекарств, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов моноаминооксидазы и алкоголя.

• Анксиолитическое действие, свойственное гидроксизину, может быть обусловлено подавлением активности в определенных участках подкорковой области ЦНС.

• Атропиноподобные реакции, связанные с антихолинергическими свойствами препаратов, наиболее характерны для этаноламинов и этилендиаминов. Проявляются сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения. Эти свойства обеспечивают эффективность обсуждаемых средств при неаллергическом рините. В то же время они могут усилить обструкцию при бронхиальной астме (в связи с увеличением вязкости мокроты), вызвать обострение глаукомы и привести к инфравезикальной обструкции при аденоме предстательной железы и др.

• Противорвотный и противоукачивающий эффект также, вероятно, связаны с центральным холинолитическим действием препаратов. Некоторые антигистаминные (дифенгидрамин, прометазин, циклизин, меклизин) средства уменьшают стимуляцию вестибулярных рецепторов и угнетают функцию лабиринта, в связи с чем могут использоваться при болезнях движения.

• Ряд Н1-гистаминоблокаторов уменьшает симптомы паркинсонизма, что обусловлено центральным ингибированием эффектов ацетилхолина.

• Противокашлевое действие наиболее характерно для дифенгидрамина, оно реализуется за счет непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге.

• Антисеротониновый эффект, свойственный прежде всего ципрогептадину, обусловливает его применение при мигрени.

• α1-блокирующий эффект с периферической вазодилятацией, особенно присущий антигистаминным фенотиазинового ряда, может приводить к транзиторному снижению артериального давления у чувствительных лиц.

• Местноанестезирующее (кокаиноподобное) действие характерно для большинства антигистаминных средств (возникает вследствие снижения проницаемости мембран для ионов натрия). Дифенгидрамин и прометазин являются более сильными местными анестетиками, чем новокаин! Вместе с тем они обладают системными хинидиноподобными эффектами, проявляющимися удлинением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии.

• Тахифилаксия: снижение антигистаминной активности при длительном приеме, подтверждающее необходимость чередования лекарственных средств каждые 2-3 недели.

• Антигистаминные препараты первого поколения отличаются от второго поколения кратковременностью воздействия при относительно быстром наступлении клинического эффекта.

• Многие препараты представлены в парентеральной форме.

Некоторые свойства антигистаминов Iпоколения из-за особенностей своего действия применяются при лечении некоторых патологий (мигрень, нарушения сна, экстрапирамидные расстройства, тревога, укачивание и др.), не связанных с аллергией.

Антигистаминные препараты второго поколения (неседативные).В отличие от предыдущего поколения они почти не обладают седативным и холинолитическим эффектами, а отличаются избирательностью действия на Н1-рецепторы. Однако для них в разной степени отмечен кардиотоксический эффект.

Наиболее общими для них являются следующие свойства.

• Высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам при отсутствии влияния на холиновые и серотониновые рецепторы.

• Быстрое наступление клинического эффекта и длительность действия. Пролонгация может достигаться за счет высокого связывания с белком, кумуляции препарата и его метаболитов в организме и замедленного выведения.

• Минимальный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах. Он объясняется слабым прохождением гематоэнцефалического барьера вследствие особенностей структуры этих средств. У некоторых особенно чувствительных лиц может наблюдаться умеренная сонливость, которая редко бывает причиной отмены препарата.

• Отсутствие тахифилаксии при длительном применении.

• Способность блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, что ассоциируется с удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца. Риск возникновения данного нежелательного эффекта увеличивается при сочетании антигистаминных средств с противогрибковыми (кетоконазолом и интраконазолом), макролидами (эритромицином и кларитромицином), антидепрессантами (флуоксетином, сертралином и пароксетином), при употреблении грейпфрутового сока, а также у пациентов с выраженными нарушениями функции печени.

• Отсутствие парентеральных форм, однако, некоторые из них (азеластин, левокабастин, бамипин) имеются в виде форм для местного применения.

Антигистаминные препараты третьего поколения (метаболиты).Их принципиальное отличие в том, что они являются активными метаболитами антигистаминных препаратов предыдущего поколения.

• фармакологический эффект не зависит от индивидуальных особенностей метаболизма,

• отсутствие клинически значимых взаимодействий с препаратами, тормозящими активность системы цитохромов Р₄₅₀,

• нет кардиотоксичности, неспособность влиять на интервал QT,

• полифункциональное воздействие на аллергический каскад.

Фармакокинетика

Биодоступность.Все антигистаминные препараты при приеме внутрь хорошо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта (на 70-95%).

Средства I-го поколения характеризуются высокой степенью эффекта первого прохождения через печень с образованием неактивных метаболитов, в связи с чем их биодоступность составляет всего около 40%. Антигистаминные препаратыII-го поколения, будучи «пролекарствами», переходят в активную форму после окисления в печени системой цитохрома Р₄₅₀. Их биодоступность достигает 90% и более. При нарушении печеночного метаболизма, превышении дозы или одновременном приеме препаратов, метаболизирующихся теми же ферментами, исходное вещество накапливается в организме и возможно развитие токсических реакций. ПрепаратыIII-го поколения разработаны на основе активных метаболитов препаратовII-го поколения, поэтому не метаболизируются. Их концентрация в крови не зависит от особенностей индивидуального метаболизма – они обладают большей стабильностью и воспроизводимостью эффекта.

Распределение и связь с белками.Антигистаминные препараты широко распределяются в организме, достигая высоких концентраций в печени, легких, головном мозге, почках, селезенке, мышцах. Их связь с плазменными белками достигает 83–90%. СредстваI-го поколения хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, тогда как препаратыII-го иIII-го поколения значительно менее липофильны и в очень малой степени проникают в ликвор (исключение составляетцетиризин, концентрация которого в спинно-мозговой жидкости достигает 10% от концентрации в крови). Большинство препаратов хорошо проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Метаболизм и элиминация.Большинство антигистаминных препаратов метаболизируется в печени. Полученные метаболиты и оставшаяся неизмененной часть лекарственного вещества выводятся из организма с мочой или через ЖКТ. При печеночной недостаточности их доза должна быть снижена. Большая часть введенной дозыцетиризина и акривостатинавыводится в неизмененном виде с мочой, что требует снижения дозы у больных с нарушенной функцией почек.

Начало действия антигистаминных препаратов I-го поколения наблюдается через 20–60 минут после приема внутрь и длиться 4–6 часов, поэтому они применяются 3–4 раза в сутки. Исключение составляетклемастин, который действует 8–12 (возможно до 24) часов, и применяется 2 раза в сутки. Период полувыведения для препаратов I-го поколения составляет 4–10 часов.

Начало действия препаратов II-го иIII-го поколения отмечается через 1–2 часа после приема и длятся около 20–24 часов. Период полувыведения колеблется от 7–8 до 20 часов, а дляастемизоласоставляет 5–10 суток. Эти препараты обладают длительным действием. Равновесные концентрации в плазме достигаются через 3–5 дней от начала приема. Кратность приема препаратовII-го иIII-го поколений составляет 1–2 раза в сутки.Акривастатинпри длительности эффекта – 12 часов отличается среди препаратовII-го поколения более быстрым наступлением эффекта (начало действия уже через 20–30 минут после приема), что позволяет использовать его для купирования нетяжелых острых аллергических реакций. Начало действиедезлоратадинанаблюдается через 20–30 минут после приема и длится на протяжении 24 часов.

Нежелательные эффекты.

ЦНС.

• седативное действие, заторможенность, головокружение, атаксия, онемение слизистой полости рта, свойственные, прежде всего, препаратам I-го поколения и значительно ограничивающие их применение; из новых антигистаминных препаратов седативное действие в небольшой степени свойственно цетиризину.

Сердечно-сосудистая система.

• снижение АД, обусловленное адренолитическим действием препаратов (выражено при парентеральном введении);

• кардиотоксическое действие, обусловленное блокадой калиевых каналов и выражающееся в задержке реполяризации желудочков, что ведет к увеличению интервала QТ, расширению зубца Т, появлению желудочковых экстрасистол и тахикардии (особенно выраженной кардиотоксичностью обладаютастемизол и терфенадин, что послужило причиной значительного ограничения их использования).

ЖКТ.

• тошнота, боли в эпигастрии, обострение язвенной болезни (дифенгидрамин, клемастин); прием препаратов после еды предупреждает развитие диспептических симптомов.

Печень.

• нарушение функции;

• повышение уровня ферментов.

Слизистая оболочка полости рта.

• сухость, сгущение слюны, онемение (более выражены при применении препаратов I-го поколения).

Лекарственная зависимость.

• может наблюдаться при длительном приеме препаратов I-го поколения.

Редкие нежелательные действия: аллергические и анафилактоидные реакции, угнетение кроветворения, увеличение массы тела (астемизол), галакторея (терфенадин)

Некоторые из указанных и многие другие нежелательные эффекты обусловлены сопутствующим м-холинолитическим эффектом. Среди них – сухость во рту, сгущение слюны, бронхиального секрета и отделяемого из носа, запор, обострение глаукомы, нарушение оттока мочи, тремор конечностей, нарушение зрения, возбуждение и бессонница у детей младших возрастных групп и стариков. Эти эффекты в большей степени так же свойственны препаратамI-го поколения.

Лекарственные взаимодействия

Антигистаминные препараты I-го поколенияусиливают действия анальгетиков, жаропонижающих средств, средств для наркоза, местных анестетиков, м-холиноблокаторов, алкоголя. Они так же потенцируют эффекты снотворных (в то же время барбитураты могут усиливать метаболизм и ослаблять действие антигистаминных препаратов), транквилизаторов, нейролептиков и других препаратов с седативными свойствами, например, седативный эффект возрастает в результате совместного применения с клофелином. Кофеин уменьшает их угнетающее действие на ЦНС. Уменьшая перистальтику, они усиливают абсорбцию средств, медленно всасывающихся из ЖКТ, и нередко ухудшают абсорбцию быстро всасывающихся лекарств (например, парацетамола).

Цетиризин, как и средстваI-го поколения, усиливает действие препаратов, угнетающих ЦНС и алкоголя; их совместное применение противопоказано.

Антигистаминные препараты II-го поколения, за исключением цетиризина, не сочетаются с потенциально гепатоксичными лекарствами.

Астемизол и терфенадиниз-за риска развития желудочковых аритмий не применяют совместно с макролидами (за исключением спирамицина и азитромицина), кетоконазолом, интраконазолом, фторхинолонами, антиаритмическими и противомалярийными препаратами, соталолом, то есть лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервалаQТ. Противопоказана их комбинация с диуретиками и другими препаратами, вызывающими электролитные нарушения.

Дифенгидрамин и прометазинявляются индукторами микросомальных ферментов печени и могут усиливать биотрансформацию лекарств, метаболизирующихся этими ферментными системами, укорачивая и ослабляя эффекты этих лекарств.

Пищевые взаимодействия.

Прием пищи ухудшает всасываемость антигистаминных препаратов I-го поколения, поэтому их назначают натощак или через 2 часа после еды.

Прием пищи не ухудшает биодоступ6ность антигистаминных препаратов II-го иIII-го поколения, но замедляет их всасывание и удлиняет время достижения максимальной концентрации в крови.

Грейпфрутовый сок повышает плазменную концентрацию терфенадина.

Пациентам, получающим антигистаминные препараты I-го поколения и цетиризин нельзя принимать алкоголь, но, поскольку нельзя полностью исключить возможность взаимодействия алкоголя и с другими антигистаминными средствами, врач должен предупредить пациента о возможности усиления седативного действия алкоголя на фоне приема любых препаратов этой группы.

Противопоказания

• Аллергические и анафилактоидные реакции на антигистаминные препараты в анамнезе.

• Доброкачественная гиперплазия предстательной железы, нарушение оттока мочи, глаукома (Iпоколение).

• Язвенная болезнь в стадии обострения (дифенгидрамин, хлоропирамин).

• Выраженные нарушение функции печени (астемизол, терфенадин).

• Выраженные нарушение функции почек (цетиризин, акривастатин).

• Порфирия.

Особенности клинического применения у различных категорий пациентов

С особой осторожностью следует применять антигистаминные препараты у пациентов групп риска:

• Младшие возрастные группы.

• Пожилой и старческий возраст.

• Профессии, требующие концентрации внимания.

• Беременность и лактация.

• Эпилепсия.

• ИБС, сердечная недостаточность, аритмии.

• ХОБЛ.

• Заболевания печени.

• Нарушение выделительной функции почек (акривостатин, цетиризин).

• Язвенная болезнь желудка и 12-типерстной кишки.

• Прием препаратов, с которыми есть риск нежелательных взаимодействий

Применение при беременности.Не имеется данных о тератогенном или эмбриотоксическом действии антигистаминных препаратов у людей. Тем не менее, рекомендуется избегать применения этих препаратов, особенно астемизола, у беременных.

Применение при лактации. Антигистаминные препараты проникают в грудное молоко. Описано появление сонливости у ребенка при приеме матерью антигистаминных препаратов. Рекомендуется избегать их использования при лактации.

Применение у детей. Дети относятся к категории пациентов, наиболее угрожаемых в отношении развития нежелательных эффектов антигистаминных препаратов. Безопасность многих из них у детей младших возрастных групп не установлена, поэтому следует подходить дифференцированно к выбору лекарства для ребенка, основываясь на рекомендациях по применению конкретного антигистаминного средства.