Механизм действия.

Все НПВП имеют идентичные точки приложения (Brook PM, 1993), среди которых можно выделить:

• синтез простагландинов;

• синтез лейкотриенов;

• образование супероксидных радикалов;

• высвобождение лизосомальных ферментов;

• активация клеточных мембран;

• агрегация и адгезия нейтрофилов;

• функция лимфоцитов;

• синтез ревматоидного фактора;

• синтез цитокинов;

• метаболизм хряща.

Из множества механизмов НПВП главная роль принадлежит ингибированию циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента воспаления. В результате ингибирования ЦОГ нарушается синтез простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты. ПГ являются медиаторами воспалительной реакции, вызывают экссудацию и отек, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и понижают порог болевой чувствительности. Они повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию пирогенов, образующихся в организме под влиянием инфекционных агентов, токсинов.

Имеется, по крайней мере, два изофермента, которые регулируют синтез двух различных подклассов ПГ (рис. 21.1). ЦОГ-1 постоянно присутствует в тканях и участвует в синтезе ПГ, регулирующих физиологические функции клеток: тромбоцитов, эпителия слизистой оболочки ЖКТ, эндотелия сосудов и др. В то же время количество ЦОГ-2 в тканях крайне малó, и лишь в процессе развития воспалительной реакции оно резко возрастает, что и служит одним из основных патогенетических механизмов воспаления. Подавлением синтеза ЦОГ-1 при применении НПВП объясняет природу основных нежелательных эффектов этих препаратов. Соотношение выраженности ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 позволяет ранжировать НПВП по уровню их безопасности. Из часто применяемых препаратов наименее безопасными являются пироксикам и индометацин, более безопасными – ацетилсалициловая кислота, диклофенак, кетопрофен, ибупрофен. В последние годы синтезировано несколько селективных ингибиторов ЦОГ-2 (целекококсиб, мелоксикам), которые обладают хорошей обезболивающей и противовоспалительной активностью.

Рис. 21.1. Современная циклооксигеназная концепция.

Вероятность развития нежелательных действий увеличивается пропорционально дозе препарата (дозозависимый эффект). Так, ибупрофен в суточной дозе до 1200 мг относительно безопасен, но при увеличении дозы до 2400–4800 мг частота нежелательных эффектов сравнима с таковой при приеме других неселективных НПВП.

Кроме блокады синтеза ПГ известны и другие механизмы действия НПВП (см. выше), выраженность которых у отдельных средств различна. У метамизола натрия выявлена способность тормозить проведение болевых импульсов в спинном мозге. Установлено, что анионные свойства НПВС позволяют им проникать в бислой фосфолипидных мембран иммунокомпетентных клеток и непосредственно влиять на взаимодействие белков, предотвращая клеточную активацию на ранних стадиях воспаления. Некоторые НПВС повышают уровень внутриклеточного кальция в Т-лимфоцитах, который способствует увеличению пролиферации и синтеза ИЛ-2.