Метаболизм.

Большая часть ЛС подвергается биотрансформации в печени с участием различных ферментных систем. Ряд ЛС могут повышать или понижать активность микросомальных ферментов печени, тем самым, снижая или увеличивая метаболизм других ЛС. Например, индометацин, макролиды угнетают, а фенобарбитал, рифампицин ускоряют метаболизм многих лекарств. При совместном применении с индукторами печеночных ферментов метаболизм ЛС увеличивается, а его концентрация в плазме крови снижается, что сопровождается снижением терапевтической активности. При сочетании с ингибиторами печеночных ферментов метаболизм ЛС замедляется, возникает риск относительной передозировки, развития токсических эффектов. Поэтому при сочетанном применении с индукторами печеночных ферментов доза ЛС должна быть увеличена, и при сочетании с ингибиторами – снижена. Индукция и ингибирование микросомальных ферментов носят обратимый характер. После отмены препарата индуктора/ингибитора концентрация ЛС возвращается к исходной.

Воздействие препаратов на ферментные системы может вести к развитию нежелательных лекарственных взаимодействий и это надо учитывать при выборе лекарственной терапии. Алкоголь при регулярном приеме индуцирует ферментные системы и может снижать активность многих ЛС.

Ингибирование микросомальных ферментов находится в прямой зависимости от дозы ЛС ингибитора. При достижении равновесной концентрации в плазме крови препарата - индуктора и установлении на новом уровне равновесной концентрации препарата – объекта результат лекарственного взаимодействия достигает максимума. Это значит, что изменение фармакологического эффекта развивается быстро для препаратов с коротким периодом полувыведения и требует большего времени для лекарств с длительным периодом полувыведения. Этот тип взаимодействия наиболее значим для препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Например, назначение эритромицина пациенту, получающему постоянно теофиллин, может привести к повышению плазменной концентрации теофиллина в два раза и развитию интоксикации. Описаны летальные исходы при назначении аллопуринола больным, получающим азатиоприн или меркаптопурин.

Один и тот же препарат может выступать в роли как индуктора, так и ингибитора. Например, фенилбутазон усиливает метаболизм кортикостероидов, но, ингибируя печеночные оксидазы, замедляет метаболизм хлорпропамида, фенитоина, бутамида, варфарина.

Таблица 8.1. Лекарственные препараты, влияющие на активность микросомальных ферментов печени.

Способность одного препарата угнетать метаболизм других веществ может использоваться с лечебной целью. Так дисульфирам блокирует метаболизм этилового спирта на стадии ацетальдегида, вызывающего неприятные ощущения у человека (приливы, головокружение, одышка, тахикардия, рвота, кишечные колики). Это его свойство используется при лечении алкоголизма.

Для препаратов с выраженным эффектом первичной элиминации при прохождении через печень (пропранолол, верапамил) метаболизм зависит, прежде всего, от величины печеночного кровотока и, в меньшей степени, от активности микросомальных ферментов. Поэтому препараты, снижающие региональный печеночный кровоток, уменьшают биотрансформацию этих лекарств и повышают их плазменную концентрацию.