Глава 12. Отравляющие и высокотоксичные вещества неиротоксического действия

ФОС и АХЭ проходит в две фазы и может быть представлено следующим образом:

ФОС + АХЭ ^ ■ ^w ФОС АХЭ *• ФОС:АХЭ

Процесс превращения образовавшейся в'первой фазе обратимо фос-форилированной холинэстеразы в необратимо связанную форму называ­ется «старением» фосфорилхолинэстеразы. Скорость как «спонтанной реактивации» АХЭ (и самопроизвольное восстановление ее активности), так и «старения» зависит от структуры ФОС, а именно от строения алки-льных радикалов при атоме фосфора. Чем «тяжелее» радикалы, тем ниже скорость «спонтанной реактивации» и выше скорость «старения». Поэто­му АХЭ, ингибированная VX (R -ОС2Н5), стареет чрезвычайно медленно, зарином (R -ОСН(СНз)2) — в течение нескольких часов, зоманом (R -ОСНСНзС(СНз)з) — в считанные минуты. В основе «старения» ле­жит процесс отщепления от атома фосфора, связанного с активным цент­ром энзима, алкильных радикалов. При этом одновременно изменяется конформация белковой части энзима (с этим, вероятно, связано то об­стоятельство, что фосфорилированные одним и тем же веществом холи­нэстеразы, выделенные из тканей разных млекопитающих, «стареют» с разной скоростью).

В настоящее время обнаружены соединения (гидроксиламин, гидро-ксамовые кислоты, оксимы), способные, взаимодействуя с остатком ФОС, связанного с АХЭ, отрывать его от молекулы энзима (если не произошло его «старение») и тем самым восстанавливать ферментативную актив­ность. Такие вещества, получившие название реактиваторов холинэсте­разы, при своевременном введении отравленному существенно ослабляют выраженность токсического процесса, что подтверждает справедливость антихолинэстеразной теории действия ФОС.

Даже ингибированная VX ацетилхолинэстераза, «стареющая» с мини­мальной скоростью, а «спонтанно реактивирующаяся» относительно бы­стро, дефосфорилируется в течение нескольких суток. Вот почему ФОС называют необратимыми ингибиторами холинэстеразы. In vitro способ­ность ФОС угнетать АХЭ уменьшается при увеличении концентрации в инкубационной среде естественного субстрата энзима — ацетилхолина. По этой причине ФОС называют также конкурентными ингибиторами АХЭ. За активный центр энзима ФОС конкурируют не только с ацетил-холином, но и с ингибиторами энзима из других классов соединений, в частности с карбаматами. Последние вызывают обратимое карбамидиро-вание активного центра АХЭ и потому называются обратимыми ингиби­торами АХЭ. Установленная в опытах in vitro и in vivo способность обра­тимых ингибиторов холинэстеразы (прозерина, галантамина и т. д.) защищать холинэстеразу от угнетения ФОС, предупреждать действие этих ядов на органы и системы и тем самым препятствовать развитию ин­токсикации используется на практике при разработке профилактических антидотов ФОС (см. ниже).

Холинэстеразная активность выявляется не только в синаптических структурах, но и в крови млекопитающих и человека. Причем в мембране эритроцитов содержится ацетилхолинэстераза, по сути идентичная энзиму нервной ткани, а в плазме крови — бутирилхолинэстераза, отличающаяся от АХЭ более высоким сродством к эфирам холина и жирных кислот с большей молекулярной массой, чем ацетат (например, бутирилхолину — эфиру холина и масляной кислоты). ФОС при поступлении в организм угнетают оба типа холинэстераз крови. Степень инактивации энзимов пропорциональна степени угнетения активности синаптической ацетил-холинэстеразы. Это явление используется для диагностики интоксика­ции ФОС, а также для верификации степени тяжести поражения. При от­сутствии иных причин, снижение активности холинэстеразы крови более чем на 50% свидетельствует об интоксикации антихолинэстеразными ядами. При необходимости контролировать состояние синаптического энзима, для исследования можно изучать активность АХЭ в эритроцитах, выделенных методом центрифугирования.

Способность ФОС угнетать холинэстеразу используют также для ин­дикации ФОС в воде, продовольствии и т. д. (биохимический метод ин­дикации).

Действие на холинорецепторы. Из возможных неантихолинэстеразных механизмов наиболее важным является действие ФОС на холинорецеп­торы. Поскольку и холинорецепторы, и холинэстераза адаптированы к одному и тому же нейромедиатору, ингибиторы холинэстеразы могут проявить активность и по отношению к холинорецепторам.

По-видимому, блокада проведения нервно-мышечного сигнала, раз­вивающаяся при смертельной интоксикации ФОС, связана не только со стойким деполяризующим действием избыточного количества ацетилхо­лина, но и с прямым действием ФОС на нервно-мышечные синапсы (по типу действия деполяризующих миорелаксантов). Так, в эксперименте на изолированном нервно-мышечном препарате млекопитающего, при вне­сении в инкубационную среду достаточной дозы ФОС, наблюдается пол­ное прекращение передачи нервного импульса с нервного волокна на мышцу. Однако через некоторое время на фоне практически «тотально­го» угнетения активности холинэстеразы отмечается восстановление нер­вно-мышечной проводимости в синапсах. Повторно блок можно вызвать вновь добавив ФОС в инкубационную среду.

Сенсибилизирующее действие на холинорецептор зарина, ДФФ и других ФОС проявляется, в частности, существенным повышением чув­ствительности отравленных экспериментальных животных к холиноми-метикам, негидролизуемым ацетилхолинэстеразой (никотину, ареколину и т. д.). Установлено, что сенсибилизация к М-холиномиметикам (ареко­лину) сохраняется значительно дольше, чем к Н-холиномиметикам (ни­котину). Причины различия, вероятно, обусловлены особенностями про­ведения нервных импульсов в М- и Н-холинергических синапсах (см. выше).

Восстановление нормального проведения нервного импульса у лиц, перенесших интоксикацию ФОС, осуществляется за счет медленно про­текающих процессов дефосфорилирования АХЭ («спонтанная реактива­ция»), синтеза АХЭ в перикарионе нервных клеток de novo и транспорта ее в нервные окончания, снижения содержания ацетилхолина в синапти-ческой щели, десенситизации холинорецепторов (понижение чувствите­льности к ацетилхолину).

Нехолинергические механизмы токсического действия. Помимо дейст­вия на холинореактивные структуры, ФОС в высоких дозах обладают прямым повреждающим действием на клетки различных органов и тка­ней (нервной системы, печени, почек, системы крови и т. д.), в основе которого лежат общие механизмы цитотоксичности: нарушение энерге­тического обмена клетки; нарушение гомеостаза внутриклеточного каль­ция; активация свободнорадикальных процессов в клетке; повреждение клеточных мембран. Чем менее токсично ФОС, тем значимее роль ука­занных механизмов в развитии проявлений тяжелого поражения данным токсикантом. Существуют ФОС, полностью лишенные антихолинэсте-разной активности, токсичность которых обусловлена исключительно их цитотоксическим действием (три-о-крезилфосфат). Клиническая карти­на отравления такими веществами полностью отличается от описанной выше.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты кожи; средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников;

• обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

• проведение частичной санитарной обработки (использование ИПП) в зоне химического заражения;

• проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

• применение профилактических антидотов перед входом в зону химического заражения и контактом с пораженными, поступаю­щими из очага.

Специальные лечебные мероприятия:

• применение антидотов и средств патогенетической и симптома­тической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопо­мощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи по­страдавшим; • подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

К числу средств медицинской защиты относятся:

1. Средства, предотвращающие поступление веществ в организм через кожу — индивидуальные противохимические пакеты (ИПП — см. гл. 25. «Специальная обработка в подразделениях и частях медицинской службы»).

2. Медикаментозные средства медицинской защиты. Медикаментозные средства представлены препаратами, назначаемы- ми с целью профилактики поражения, само- и взаимопомощи, раннего (догоспитального) лечения. Сюда относятся этиотропные, патогенетиче- ские и симптоматические средства.

Этиотропные средства защиты (антидоты).

Разработка этиотропных средств защиты — специфических противо­ядий (антидотов) ФОВ, долго считавшихся основным видом химического оружия, началась сразу после Второй мировой войны и продолжается до настоящего времени. Основные направления исследований в области разработки медицинских средств защиты представлены в табл. 48.

Таблица 48