12.1.1.1. Отравляющие и высокотоксичные вещества судорожного действия

Конвульсанты, действующие на холинореактивные синапсы

Синаптические структуры, в которых медиаторную функцию выполняет ацетилхолин (рис. 44), обнаружены как в центральной нервной системе, так и на периферии.

О

|| +СНз

СН₃—С—О—СН2СН2—N—СН₃ . ^

^чсн₃ ' ^:

Рис. 44. Структура ацетилхолина

Процесс передачи сигнала в холинергических синапсах может быть представлен несколькими этапами:

• синтез медиатора из холина и ацетата при участии энзима хо-линацетилтрансферазы (ХАТ) и его депонирование в пресинап-тических везикулах;

• выделение ацетилхолина в синаптическую щель (спонтанно и при поступлении в нервное окончание возбуждающего сигнала);

• взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами постсинап-тической (по некоторым данным, и пресинаптической) мембра­ны и инициация стимула в иннервируемой клетке;

• разрушение выделившегося в синаптическую щель нейромедиа­тора энзимом ацетилхолинэстеразой (АХЭ) и прекращение про­цесса передачи сигнала;

• захват пресинаптическими структурами высвободившегося холина. Наиболее уязвимыми для действия высокотоксичных веществ являют­ся этапы выделения ацетилхолина в синаптическую щель, взаимодействия медиатора с холинорецепторами и разрушения его энзимом АХЭ (рис. 45).

ИННЕРВИРУЕМАЯ |

КЛЕТКА сигнал

Рис. 45. Схема функционирования холинергического синапса:

XP — холинорецептор; АХЭ — ацетилхолинэстераза; 1-3 — способы воздействия токсикантов на синапс: 1 — ботулотоксин; 2 — ингибиторы АХЭ; 3 — холинергические и антихолинергические средства

Установлено, что нейромедиатор и в ЦНС и в ПНС взаимодействует с двумя видами рецепторов — мускариновыми и никотиновыми, отличаю­щимися способностью отвечать на воздействие ряда агонистов (М-хо-линорецепторы избирательно возбуждаются мускарином; Н-холиноре-цепторы — никотином), механизмом рецепции сигнала и его передачи на эффекторную клетку (нейрон, миоцит, железистую клетку). Н-холиноре-цепторы непосредственно связаны с ионными каналами постсинаптиче-ской мембраны для Na⁺, К⁺, Са²⁺. М-холинорецепторы также влияют на проницаемость ионных каналов для Na⁺ и К⁺. Однако это влияние опо­средовано изменением активности сопряженных с рецептором фермен­тов, регулирующих содержание в иннервируемой клетке вторичных мес-сенджеров восприятия сигнала (цАМФ, цГМФ, фосфоинозитола и т. д.). Действие ацетилхолина на рецепторы приводит к усилению проницаемо­сти постсинаптических мембран для ионов натрия, что сопровождается

деполяризацией мембраны и ее возбуждением. Различается скорость ге­нерации постсинаптического сигнала: в Н-холинергических синапсах из­менение конформации ионных каналов развивается практически мгно­венно, а в М-холинергических — постепенно.

Прерывание нервного импульса осуществляется путем гидролиза аце-тилхолина ферментом ацетилхолинэстеразой.

В ЦНС плотность М-холинергических синапсов между нейронами су­щественно выше, чем Н-холинергических. Наивысшая — в хвостатом, прилежащем, чечевичном ядрах, гиппокампе, гипоталамусе, коре голов­ного мозга, мозжечке млекопитающих и человека.

На периферии М-холинергические синапсы связывают окончания постганглионарных нервных волокон парасимпатической системы с ин-нервируемыми ими гладкомышечными волокнами (кишечника, бронхов, миокарда) и клетками экзокринных желез (слюнных, желудочно-кишеч­ного тракта, бронхиальных, потовых).

Периферические Н-холинергические синапсы выявляются главным образом в области окончаний нервных волокон мотонейронов, иннерви-рующих поперечно-полосатую мускулатуру, волокон, иннервирующих ганглионарные нейроны парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы, а также в каротидном клубочке, хромаф-финных клетках мозгового вещества надпочечников.

Перевозбуждение центральных холинергических механизмов может приводить к развитию судорожного синдрома. Наибольшей активностью в этом плане обладают ингибиторы АХЭ, способные проникать через ге-матоэнцефалический барьер (ФОС, карбаматы). Перевозбуждение пери­ферических холинореактивных структур этими токсикантами сопровож­дается существенным, порой не совместимым с жизнью, нарушением функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем.