«Психотомиметические» дозы некоторых холинолитиков

Наряду с «классическими» холинолитиками, сходную клиническую картину поражения могут вызывать лекарственные препараты из группы нейролептиков (производные фенотиазина) и некоторые трицикличе-ские антидепрессанты (фторацизин и др.), которые в высоких дозах так­же блокируют центральные М-холинорецепторы, т. е. проявляют свойст­ва холинолитиков.

Основными проявлениями делирия являются:

• беспокойство;

• нарушение оценки своего состояния;

• спутанность сознания;

• галлюцинации;

• бред;

• нарушение контакта с окружающими;

• нарушение координации движений;

• гиперрефлексия;

• гипертермия;

• психомоторное возбуждение;

• амнезия.

Можно выделить несколько степеней тяжести острого отравления (табл. 55).

Таблица 55

Степени тяжести и фазы течения интоксикаций атропиноподобными препаратами (по С. С. Крылову и соавт., 1999)

Наиболее токсичным представителем группы является вещество BZ — производное хинуклединилбензилата, находившееся на снабжении ар­мий некоторых государств в качестве ОВ несмертельного действия.

12.1.2.2.1. Вещество BZ

Физико-химические свойства. Токсичность

Это твердое кристаллическое, термостабильное вещество без цвета и запаха, устойчивое в водном растворе. Планируемый способ примене­ния — аэрозоль (дым). Среднеэффективная токсодоза (ECt₅₀) для чело­века составляет около 0,1 г-мин/м³; среднесмертельная токсодоза — ПО г - мин/м³. Возможно использование с диверсионными целями.

Токсикокинетика

В организм вещество проникает через легкие при ингаляции аэрозо­ля, либо через желудочно-кишечный тракт с зараженной водой и продо­вольствием. Через неповрежденную кожу в организм не проникает. При распределении в организме BZ легко преодолевает гематоэнцефаличе-ский барьер. Так, исследования, проведенные с использованием вешест­

ва, меченного радиоактивным изотопом, показали, что BZ быстро посту­пает в мозг и уже через 2,5 мин после внутривенного введения животным достигает максимальной концентрации в большинстве его структур. По уровню аккумуляции BZ структуры мозга располагаются в следующем порядке: полосатое тело > кора больших полушарий > гиппокамп > гипо­таламус > мозжечок.

Проникший в мозг хинуклединилбензилат практически необратимо (по некоторым данным ковалентно) связывается с холинорецепторами, на много суток выводя их из строя. По-видимому, стабильность комплек­са «вещество — рецептор» и определяет длительность психоза, развиваю­щегося у пораженных.

Не связавшаяся часть токсиканта довольно быстро разрушается, в основном за счет гидролиза эфирной связи пиперидинового кольца с гликолиевой группой. В неизмененном виде с мочой выделяется менее 1% от введенного количества вещества.

Основные проявления интоксикации

В эксперименте на животных (крысы, собаки) при интоксикации BZ после непродолжительного латентного периода наблюдаются расстройст­ва спонтанного поведения. Вначале извращаются движения животных (становятся замедленными, неуверенными). Затем нарастает оглушен­ность, снижаются или полностью исчезают реакции на внешние раздра­жители. На высоте интоксикации животные чаще лежат или бесцельно передвигаются по помещению, не способны преодолеть препятствия, встречающиеся на пути. Нарушения спонтанного поведения сохраняют­ся на протяжении 6-8 ч. В последующем наблюдается слабость. Наруше­ние «выработанных» поведенческих навыков и срывы условнорефлектор-ной деятельности также характерны для интоксикации. Одновременно регистрируются и вегетативные нарушения. Они проявляются тахикар­дией, сухостью слизистых оболочек носа, мидриазом. Электрофизиоло­гическими методами определяется медленно-волновая, высокоамплитуд­ная биоэлектрическая активность головного мозга.

Картина отравлений BZ у людей развивается через 15-20 мин (до не­скольких часов) после воздействия. Она сходна с клинической картиной отравления другими холинолитиками. Симптоматика включает вегета­тивные, соматические и психические расстройства.

При действии BZ в малых дозах превалирует вегетативная симптома­тика. Одновременно наблюдаются легкая заторможенность, безразлич­ное отношение к окружающему, замедление мышления. Особенно чув­ствительными к действию психотомиметика являются такие функции мозга, как запоминание и активное внимание, нарушение которых при­водит к полной утрате психической работоспособности. Критическое отношение к своему состоянию при этом не страдает.

Вдыхание аэрозоля BZ в достаточно высоких концентрациях приво­дит к развитию интоксикации, которая, по данным ВОЗ, характеризуется следующей динамикой (табл. 56).

Характерным проявлением тяжелой интоксикации является психомо­торное возбуждение. При этом состоянии пораженные мечутся, не реаги­руют на препятствия, проявляют агрессивность и сопротивление при по­пытках ограничения их активности.

Приведенную динамику отравлений BZ следует рассматривать только как схему, поскольку характер симптоматики определяется совокупно­стью ряда факторов, включающих, помимо дозы ОВ, индивидуальные особенности пораженного.

Помимо центральных эффектов, при отравлении BZ отмечаются пери­ферические эффекты (соматические и вегетативные реакции). Важнейши­ми среди них являются нарушения сердечной деятельности (тахикардия) и гипертермия. В условиях повышенной температуры окружающего воздуха при тяжелой интоксикации BZ возможен смертельный исход.

Механизм токсического действия

Основа механизма токсического действия BZ — блокада мускарино-чувствительных холинергических структур в головном мозге и нарушение вследствие этого медиаторной функции ацетилхолина в синапсах ЦНС. BZ — мощный центральный холинолитик, прочно связывающийся с М-холинорецепторами мозга (константа связывания с мембранами си-наптосом, выделенных из ткани головного мозга крыс, кошек и обезьян, имеет величину порядка 2 • Ю^-8 моль). Характер распределения BZ в ЦНС соответствует плотности М-холинорецепторов в структурах мозга: полосатое тело > кора больших полушарий > гиппокамп > гипоталамус > мозжечек. Известно, что ацетилхолину принадлежит важная роль в обеспечении равновесия процессов возбуждения и торможения в ЦНС, а холинергические механизмы лежат в основе многих форм поведения, включая обучение и память. В связи с этим понятно, почему блокада хо­линорецепторов центральной нервной системы приводит к нарушению психической деятельности человека.

Влияние психотомиметика на холинергическую передачу не ограни­чивается блокадой постсинаптических холинорецепторов. BZ действует и на пресинаптические рецепторы, активность которых контролирует вы­брос ацетилхолина нервными окончаниями и интенсивность его оборота (по механизму обратной связи: возбуждение рецепторов ацетилхолином угнетает его выброс и снижает скорость оборота). Кроме того, токсикант вызывает усиленное высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель и избыточное его разрушение ацетилхолинэстеразой, а также угнетает ак­тивность холинацетилазы, тормозя синтез ацетилхолина. В итоге запасы ацетилхолина в центральной нервной системе существенно истощаются (в норме содержание АХ в ткани мозга: 10—30 нМ/г ткани; скорость обо­рота: 2-20 нМ/г мин).

Снижение содержания ацетилхолина имеет функциональное значе­ние. Об этом свидетельствует наличие корреляции между изменениями уровня ацетилхолина в мозге и поведением животных, возникающими под влиянием BZ. Наряду с центральными, блокируются и перифериче­ские холинореактивные системы. Этим можно объяснить развитие веге­тативных нарушений, наблюдаемых при отравлении BZ.

Поскольку в ЦНС существует тесное взаимодействие нейронов, пере­дающих нервный импульс с помощью различных нейромедиаторов, по­мимо нарушений холинергических механизмов мозга при отравлении BZ, как и другими холинолитиками, отмечаются нарушения в системе норадренергической, дофаминергической, серотонинергической медиа­ции.

Многие симптомы, характерные для отравления BZ (например, пери­одические вспышки психомоторного возбуждения), могут быть объясне­ны гиперактивностью адренергических медиаторных систем мозга. Нель­зя исключить, что в больших дозах гликолаты могут тормозить синтез и обратный захват катехоламинов в синапсах мозга.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (сред­ства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников;

• обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

» проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

• своевременное выявление пораженных;

» применение антидотов и средств патогенетической и симптома­тической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопо­мощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи по­страдавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Специфическими противоядиями (функциональными антагонистами) при отравлении холинолитиками вообще, и BZ в частности, являются не­прямые холиномиметики — обратимые ингибиторы холинэстеразы, спо­собные проникать через гематоэнцефалический барьер, например: галан­тамин, эзерин, аминостигмин и т. д. (Г. И. Милыдтейн, Г. А. Софронов и др.). Механизмы антагонистических отношений между холинолитиками и ингибиторами холинэстеразы рассмотрены выше (см. 12.1.1.1.1.1. «Инги­биторы холинэстеразы»).

Недостатком обратимых ингибиторов как антидотов BZ является не­продолжительность их действия. Вещества угнетают активность энзима всего на несколько часов, в то время как токсикант связывается с рецеп­торами синапсов очень прочно и надолго (до нескольких суток). В этой связи однократного введения антидотов бывает недостаточно — разви­ваются ремиссии интоксикации. При повторном введении обратимые ингибиторы становятся менее эффективными. Это дало повод рекомен­довать для устранения психозов необратимые ингибиторы ХЭ (ДФФ, фосфорилтиохолины). Однако высокая токсичность и малая терапевти­ческая широта веществ препятствуют их применению в клинической практике.

Исходная доза и продолжительность введения обратимых ингибито­ров ХЭ определяются степенью тяжести интоксикации. Препараты целе­сообразно назначать как можно раньше, желательно при появлении пер­вых признаков интоксикации. Однако при этом важно установить, что нарушения психики обусловлены именно действием холинолитиков, а не психодислептиков с иным механизмом действия (например, ДЛК) или нейротоксикантов смертельного действия в малых дозах (ФОС, карбама­ты, ГАМК-литики). Поскольку сделать это быстро практически невоз­можно, перед введением антидота следует понаблюдать за пострадавшим и убедиться, что в основе процесса лежит антихолинергическое действие (ориентируясь в основном на характер вегетативных нарушений и осо­бенности нарушения психики).

При легкой степени поражения BZ для восстановления нормальной психической деятельности препараты вводят внутримышечно: амино­стигмин — 2 мл 0,1% раствора; галантамин — 2 мл 0,5% раствора; эзе­рин — 2 мл 0,05%. Если лечебный эффект недостаточно полный, препа­раты следует вводить повторно через 30—60 мин до исчезновения симпто­мов отравления.

При средних и тяжелых формах отравления показано раннее много­кратное введение обратимых ингибиторов холинэстеразы дробными до­зами. Так, аминостигмин в первые третьи сутки следует вводить 3—5 раз; галантамин вначале следует вводить внутримышечно или внутривен­но в 1 % растворе по 2—3 мл. В последующем через каждые 30—40 мин по 1—2 мл 0,5% раствора до получения позитивного эффекта.

Поскольку помимо холинергических механизмов в действии BZ на мозг присутствуют и другие механизмы (в частности активация катехо-ламинергических механизмов), при тяжелых отравлениях устранить па­тологические эффекты с помощью только холиномиметиков не пред­ставляется возможным. Чрезвычайно сложным, но вместе с тем и ответственным мероприятием при интоксикации является борьба с пси­хомоторным возбуждением. Из медикаментозных средств для этой цели прежде всего рекомендуют нейролептики, лишенные холинолитической активности, например трифтазин (0,2% — 1,0 мл).

Кроме нейролептиков для борьбы с психомоторным возбуждением могут быть использованы симптоматические средства: бензодиазепины (диазепам) и наркотические анальгетики (промедол: 2 мл 2% раствора внутримышечно).

Для устранения нарушений, обусловленных периферическим холино-литическим действием ОВ (тахикардия, сухость кожи, нарушение функ­ции кишечника, задержка мочевыделения и др.), и усиления действия ан­тидотов показано применение ингибиторов ХЭ, не проникающих через ГЭБ, например прозерина (в виде 0,05% раствора по 3—5 мл внутримы­шечно).

При выраженной тахикардии (порой угрожающей жизни) показаны препараты с р-адреноблокирующим действием, например анаприлин (пропранолол), который следует вводить внутримышечно в дозе 2 мл 0,25% раствора. Блокируя р-рецепторы синусного узла и обладая мембра-ностабилизирующим действием, эти препараты устраняют активирую­щее влияние на сердце симпатической иннервации и адреналина и нор­мализуют сердечный ритм.

После купирования (по возможности) проявлений острого психоза пораженные должны быть эвакуированы в специализированные меди­цинские учреждения и оставаться под наблюдением психиатра не менее недели. Длительность наблюдения определяют индивидуально в зависи­мости от тяжести перенесенной интоксикации.