11.1.1.1. Иприты

Один из первых представителей галогенированных тиоэфиров, 2,2-дих-лордиэтилсульфид, был впервые синтезирован в 1822 г. Депре. В чистом виде соединение было выделено и изучено в 1886 г. Виктором Мейером в Геттингене. Им же дано и первое описание некоторых сторон пагубного действия этого вещества на человека и животных, выявившегося в про-

цессе работы с соединением. Опыты проводились при непосредственном участии практиканта русского химика Н. Д. Зелинского, который полу­чил сильное поражение токсикантом, что послужило поводом для более детального изучения его токсических свойств.

В ходе Первой мировой войны, в июле 1917 г. возле города Ипр анг­лийские войска были обстреляны немецкими минами, содержащими 2,2-дихлордиэтилсульфид. ОВ, названное «ипритом», заражало мест­ность, быстро проникало через одежду, вызывало поражение кожи. Так в историю войны вошел еще один тип отравляющих веществ, получивших название ОВ «кожно-нарывного действия». Позже ОВ использовали ита­льянцы в ходе итало-абиссинской войны (1936 г.). Во время Второй ми­ровой войны (1943) его применяла в Китае японская армия. В 80-е гг. XX в. вещество вновь использовалось в качестве ОВ в ходе Ирако-Иран-ского военного конфликта. Из изученных галогенированных тиоэфиров иприт является самым токсичным агентом.

В 1934—35 гг. Уорд исследовал хлорированные этиламины и среди третичных производных этого ряда обнаружил новый вид веществ, вызы­вающих воспалительные процессы в коже. В результате исследований были получены данные, указывающие на возможность создания на осно­ве органических соединений азота новой группы ОВ. Во время Второй мировой войны в Германии третичные хлорэтиламины синтезировали в производственном масштабе и сохраняли в автоцистернах, предполагая использовать для заражения местности. Обнаруженные в 1945 г. в Герма­нии запасы 2,2,2-трихлортриэтиламина составляли около 2000 тонн. Из-за сходства молекулярной структуры трихлортриэтиламина с ипритом (рис. 35) и аналогичного физиологического действия вещество получило название «азотистый иприт».

у CHjCHjCI у CH₂Cri,CI

S N— СНгСНгС!

^CHCHjCI \CH2CH2CI

2,2-дихлордиэтилсульфид 2,2,2-трихлортризтиламин

(иприт) (азотистый иприт)

Рис. 35. Структуры сернистого и азотистого ипритов

Позже были изучены и аналоги азотистого иприта: метил-дихлорэти-ламин, этил-дихлорэтиламин и т. д. Эти соединения обладали токсично­стью близкой токсичности исходного вещества. В качестве ОВ в ходе бое­вых действий трихлорэтиламин и его аналоги не использовались.

В соответствии с Конвенцией о запрещении химического оружия (1993) запасы сернистого и азотистого иприта странами, имеющими веще­ства на снабжении армий, должны быть уничтожены. Однако опасность поражения людей этими соединениями или их аналогами сохраняется. Так, на основе хлорэтиламинов созданы высокоэффективные цитостати-ки — лекарственные препараты, применяемые для лечения опухолей (цик-лофосфамид, мехлорэтамин, хлорамбуцил, мелфалан) и других форм пато­логии. В настоящее время эти вещества производятся в большом количест­ве и достаточно широко применяются в клинической практике. Много­численные серо-, азот- и кислородсодержащие органические соединения с близким механизмом токсического действия широко используют в про­мышленности (этиленимин, этиленоксид и т. д.). Широкое применение алкилирующих агентов в хозяйственной деятельности, их доступность де­лают возможным применение веществ с террористическими целями.

Поскольку свойства, биологическая активность сернистого и азоти­стого ипритов и их аналогов во многом совпадают, токсикологическую характеристику веществ целесообразно представить на примере табель­ного ОВ — сернистого иприта, с указанием особенностей свойств наибо­лее токсичного представителя галогеналкиламинов — азотистого иприта.

Физико-химические свойства. Токсичность

Основные свойства сернистого и азотистого ипритов представлены в табл. 32 и 33.

Таблица 32

Сернистый иприт — тяжелая маслянистая жидкость. В чистом виде бесцветная, почти без запаха. В неочищенном виде — темного цвета (в качестве примесей содержит 17—18% сульфидов). При низких концент­рациях обладает запахом, напоминающим запах горчицы или чеснока (отсюда еще одно название ОВ — «горчичный газ»). В воде плохо раство­рим. Хорошо растворяется в органических растворителях. Растворяется в других ОВ и сам растворяет их. Легко впитывается в пористые материа­лы, резину, не теряя при этом токсичности.

Азотистый иприт — маслянистая, слегка темная или бесцветная жид­кость, легко растворяемая в органических растворителях, но практически не растворяющаяся в воде.

Давление насыщенного пара ипритов — незначительное; возрастает с увеличением температуры. Поэтому в обычных условиях иприты испаря­ются медленно, создавая при заражении местности стойкий очаг. Основ­ное боевое состояние сернистого иприта — пары и капли.

Связь алкильных радикалов с атомами хлора в молекулах токсикантов может быть разрушена путем гидролиза. Конечными продуктам» гидро­лиза являются нетоксичные соединения, поэтому реакция может быть использована для дегазации зараженных объектов. Гидролизу подверга­ется только растворившееся количество сернистого и азотистого ипри­тов. Поскольку растворимость токсикантов крайне низка, находящиеся в воде ОВ долго сохраняют свою токсичность. Полный гидролиз возможен лишь в условиях очень большого избытка воды (1 г сернистого иприта на 2000 г воды). Процесс гидролиза можно ускорить нагреванием заражен­ной воды и добавлением разбавленных щелочей.

В организме вещества также подвергаются дегалогенированию. При этом возможно образование промежуточных продуктов (сульфоний-ка-тиона и иммоний-катиона), с действием которых на молекулы-мишени связывают механизм токсического действия ипритов.

Сернистый иприт подвергается окислению, при этом последователь­но образуются токсичные 2,2-дихлордиэтилсульфоксид (1) и 2,2-дихлор-диэтилсульфон (2):

/СН£Н£\ О /CHjCHjCI

О—S

^СНгСНгС! \сН;>СН₂С1

(1) (2)

Только глубокое окисление приводит к потере токсических свойств и полному разрушению молекулы иприта с образованием серной кислоты, хлористого водорода, диоксида углерода и воды.

При хлорировании ипритов в водной и безводной среде их молекулы разрушаются, что сопровождается потерей токсических свойств.

Токсикокинетика

Иприты способны проникать в организм, вызывая при этом пораже­ние, любым путем: ингаляционно (в форме паров и аэрозоля), через не­поврежденную кожу, раневую и ожоговую поверхности (в капельно-жид-

гоо

кой форме) и через рот с зараженной водой и продовольствием. Контакт с веществами не сопровождается неприятными ощущениями (немой контакт).

После поступления в кровь вещества быстро распределяются в орга­низме, легко преодолевая гистогематические барьеры, проникают в клет­ки. Метаболизм веществ проходит с большой скоростью. Так, в экспери­ментах на кроликах показано, что 90% сернистого иприта, меченного по сере (³⁵S), исчезает из крови в течение 20 мин, а уже через 10 мин радио­активность обнаруживается в моче. Наибольшая радиоактивность опре­деляется в органах, выполняющих экскреторную функцию (почки, лег­кие, печень). В моче животных после внутривенного введения иприта (³⁵S) обнаруживаются продукты его превращения (гидролиза и окисления молекулы). Метаболизм веществ осуществляется при участии тканевых микросомальных ферментов. Поскольку в процессе метаболизма ипри-тов образуются токсичные промежуточные продукты (сульфоний, иммо-ний катионы и др.), индукция микросомальных ферментов, вызываемая в эксперименте путем назначения специальных средств (производные барбитуровой кислоты и др.), сопровождается усилением их токсичности.

Основные проявления интоксикации

Поражение ипритом складывается из местного и резорбтивного дей­ствия яда. Токсический процесс развивается медленно, после скрытого периода, продолжительность которого — от часа до нескольких суток. Местное действие приводит к развитию симптомов воспаления покров­ных тканей (гиперемия, отек, боль и нарушение функции). Резорбтивное действие характеризуется угнетением кроветворения, центральной нер­вной системы, нарушением кровообращения, пищеварения, всех видов обмена веществ, терморегуляции и т. д. Подавляется иммунная система организма, и поэтому отмечается наклонность к присоединению вторич­ной инфекции. У иприта выражено кумулятивное действие. Более того, в экспериментах на животных и в ходе наблюдений за отравленными людь­ми установлено, что контакт с этим ядом вызывает сенсибилизацию к нему. Наиболее опасным является ингаляционное поражение парами или аэрозолем иприта. Именно при данном способе воздействия весьма веро­ятны тяжелые и крайне тяжелые формы поражения со смертельным ис­ходом. Также высока токсичность вещества при поступлении его в орга­низм с зараженной водой или пищей. Хотя вещество прекрасно всасыва­ется через кожные покровы и вызывает их глубокое повреждение, вероят­ность летальных исходов при данном способе воздействия наименьшая.

Поражение органов дыхания

Поражение органов дыхания происходит при ингаляции паров ипри­та. Непосредственно в момент воздействия на слизистую оболочку дыха­тельных путей ОВ не оказывает раздражающего действия. Лишь при очень высоких концентрациях в момент контакта у пострадавшего может появиться позыв к чиханию. По прошествии скрытого периода, который продолжается от 2 до 6 ч — при тяжелых поражениях и поражениях сред­ней тяжести и более 12 ч — при легких формах отравления, появляются признаки воспаления дыхательных путей. Вначале они развиваются в верхних, а затем и в более глубоких отделах. Начало поражения характе­ризуется появлением насморка (токсический ринит), затруднением при глотании (фарингит), саднением за грудиной, осиплостью голоса, а ино­гда и потерей его (афония), т. е. признаками ларингита. В легких случаях поражение этим ограничивается и острый ринофаринголарингит через 10-12 дней проходит.

Поражение средней степени тяжести характеризуется проявлениями трахеобронхита: мучительным кашлем, вначале сухим, а затем с выделе­нием гнойной мокроты, болями за грудиной. Обычно такое состояние сопровождается ощущением недомогания и повышением температуры тела до 39° С. Выздоровление наступает через 30-40 дней.

При тяжелом поражении симптомы воспалительного процесса в ды­хательных путях отчетливо выражены уже на вторые сутки. При кашле отходит обильная слизисто-гнойная мокрота, в которой могут быть обна­ружены пленчатые образования. Это так называемые псевдомембраны, состоящие из некротизированной слизистой оболочки, фибрина и фор­менных элементов крови. Через некоторое время, как правило, присое­диняется вторичная инфекция. Температура тела резко повышается. Иногда уже на вторые сутки заболевания может наступить смерть пора­женного. Причина гибели (помимо общетоксического действия иприта) — развивающаяся бронхопневмония, перерастающая в гангрену легких. При вскрытии умерших людей выявляются гиперемия, изъязвление и не­кроз слизистой оболочки на всем протяжении дыхательных путей: в но­совой полости, гортани, трахее, крупных бронхах. Слизистая оболочка грязно-серого цвета, пропитана фибрином и лейкоцитами, рыхло связана с подслизистой. В просвете мелких бронхов — гной, в легких — очаги бронхопневмонии, чередующиеся с эмфизематозными участками и уча­стками ателектаза. При гибели в поздние сроки можно увидеть участки гнойного лизиса легочной ткани (абсцесс легких).

Даже' при благоприятном исходе поражение дыхательной системы ип­ритом не заканчивается полным выздоровлением. У перенесших отравле­ние наблюдаются хронические воспалительные процессы в дыхательных путях (преимущественно гипертрофического типа), рецидивирующие бронхопневмонии, бронхоэктатическая болезнь, эмфизема легких. По­является предрасположенность к туберкулезу. Будучи, как и другие алки-лирующие агенты, канцерогеном, иприт существенно увеличивает веро­ятность заболевания раком легких у лиц, перенесших отравление.

Поражение глаз

Поражение глаз наблюдается при воздействии как парообразным, так и капельно-жидким ипритом. Глаза чрезвычайно чувствительны к токси­канту. Минимально действующая концентрация яда — 0,005 г/м³. При действии вещества в более высоких концентрациях развивается конъюн­ктивит. После скрытого периода (4-5 ч) проявляются явления раздраже­ния: ощущение песка в глазах, чувство жжения и рези, светобоязнь, сле­зотечение, гиперемия и отек слизистой оболочки век. Патологический процесс полностью разрешается через 6—15 дней.

При воздействии вещества в более высокой концентрации или при длительной экспозиции в патологический процесс вовлекается роговая оболочка: все указанные выше симптомы выражены более интенсивно, отек усиливается, распространяется на кожу век, конъюнктива гипереми-рована и окружает роговицу в виде отечного валика. Развивается помут­нение роговицы, носящее поверхностный характер. Происходит воспале­ние мейбомиевых желез, края век склеиваются, образуются корочки. Формируются условия для развития вторичной инфекции. Наивысшего развития процесс достигает на 3—4-е сут: появляются признаки гнойного кератоконъюнктивита. В дальнейшем острые явления постепенно стиха­ют. Поражения парообразным ипритом обычно достигают средней тяже­сти и локализуются в переднем отделе глаза. Прогноз, как правило, бла­гоприятный, однако выздоровление может затянуться на 2—3 мес.

Картина тяжелого поражения наблюдается при попадании жидкого иприта в глаз. Процесс протекает первоначально по типу серозного, а затем гнойно-некротического и гнойно-геморрагического воспаления. Скрытый период действия яда не превышает 3 ч. Процесс развивается от­носительно быстро, а выраженность уже описанных ранее изменений су­щественно выше. Помутнение роговицы захватывает глубокие ее слои, воспаление приобретает характер паренхиматозного кератита. Края плот­но сомкнутых век склеиваются. Обильно отделяемый секрет застаивается в конъюнктивальном мешке. С 3—4-х сут присоединяется вторичная ин­фекция. Развивается язвенный блефарит. В случаях тяжелых поражений с присоединением вторичной инфекции возможно глубокое изъязвление роговицы, вплоть до ее прободения. В воспалительный процесс тогда во­влекаются все среды глаза, развивается панофтальмит, в результате кото­рого наступает гибель глаза. Разрушение ипритом окружающих глаз кож­ных покровов и других мягких тканей с последующим их рубцеванием также может привести к инвалидизации.

Повторное поражение глаз ипритом приводит к стойкой сенсибили­зации. После перенесенного поражения глаз даже через несколько лет не может считаться полностью излеченным. Его сопротивляемость к раз­ным патологическим агентам снижена, что способствует возникновению различных патологических состояний и рецидивирующих конъюнктиви­тов.

Поражение кожи

Поражение кожи развивается при воздействии ипритом как в паро­образном, так и капельно-жидком состоянии. Интенсивность пораже­ния зависит от многих условий, наибольшее значение имеют агрегатное состояние токсиканта, продолжительность воздействия, температура и влажность воздуха, область поверхности кожи, подвергшейся зараже­нию и т. д.

Основная масса яда всасывается через протоки потовых и сальных же­лез, волосяных фолликулов, но клеточные и соединительно-тканные эле­менты кожи также проходимы для иприта. Наиболее чувствительны мес­та с нежной кожей и большим содержанием потовых протоков (область гениталий, подмышек, внутренняя поверхность бедер). Выраженные по­ражения кожи возникают и в местах плотного прилегания одежды (пояс, воротник).

Симптомы поражения кожи появляются после скрытого периода, продолжительность которого от 5 до 15 ч — в случае действия парообраз­ного иприта и 4—6 ч — при попадании жидкого иприта. При воздействии паров ОВ развивающееся поражение носит распространенный характер, но менее выражено, чем поражение жидким ядом, площадь которого ограничена местом растекания капли по поверхности кожи.

В течении поражений кожи выделяют сменяющие друг друга стадии (они же степени тяжести поражения):

I — эритематозная (появление разлитой эритемы, не исчезаю-

щей при надавливании);

II — буллезная (появление мелких пузырей, сливающихся затем

в один);

III — язвенно-некротическая (появление изъязвлений на месте

пузыря).

Четко все три стадии бывают выражены лишь в случае воздействия иприта в капельно-жидком состоянии. При поражении парообразным веществом может наблюдаться развитие только эритемы, которая через неделю пропадает, а на ее месте длительное время сохраняется выражен­ная пигментация.

Эритема развивается на отечных тканях, сопровождается болезненно­стью, ощущением жара и зуда. Появляющиеся вслед за нею мелкие пузы­ри вначале располагаются по краям эритемы («жемчужное ожерелье»), а затем сливаются в крупные пузыри. При буллезном поражении выделяют поверхностную и глубокую формы. При поверхностной форме процесс локализуется только в эпидермисе, сопровождается его отторжением и обнажением язвенной поверхности, представляющей собой верхние слои дермы. При глубокой форме поражения в патологический процесс вовле­каются как эпидермис, так и слой дермы.

В III стадии формируются чрезвычайно болезненные язвенно-некро­тические изменения кожи. Поражение характеризуется вялостью репара-тивных процессов. Развивается состояние парабиоза тканей. Ипритные язвы обычно осложняются присоединением вторичной инфекции. За­живление язв происходит крайне медленно, иногда до 2 мес. На месте язвы обычно остается рубец, окруженный пигментированной кожей.

У отравленных долгое время сохраняется повышенная чувствитель­ность к иприту: при повторных кожных поражениях местная реакция на участке непосредственного нанесения яда значительно усиливается, а на участках бывших ранее поражений вновь формируются патологические изменения (явление реинфламмации).

Поражение желудочно-кишечного тракта

Поражение желудочно-кишечного тракта наблюдается при попада­нии иприта внутрь с зараженной водой или пищей, при заглатывании за­раженного ипритом содержимого ротовой полости — как сопутствующее при тяжелых формах интоксикации, возникающих при любом способе поступления ОВ в организм (ингаляционно, через кожу и т. д.). Не иск­лючено, что поражение стенки кишечника обусловлено выведением из организма токсичных промежуточных продуктов метаболизма вещества.

Токсические дозы иприта для человека и экспериментальных живот­ных при пищевых формах отравления — 0,5-10 мг/кг. Попадание иприта в организм через желудочно-кишечный тракт (в действующих дозах) вы­зывает, как правило, тяжелую форму отравления, поскольку всасывание ОВ здесь происходит чрезвычайно интенсивно. Быстро развиваются, помимо местных, явления общерезорбтивного действия яда. Изолиро­ванное поражение пищеварительного тракта практически никогда не встречается. Как правило, при этом страдают органы дыхания за счет ингаляции воздуха, проходящего через зараженную ротовую полость, и кожа вокруг рта.

Скрытый период действия яда составляет 1—3 ч. К концу периода по­являются саливация, тошнота, рвота, боль в животе. Пораженный стано­вится вялым, аппетит отсутствует, отмечается расстройство стула. При поступлении внутрь иприта в малых дозах поражение дальше желудка не распространяется. При этом явления отравления ограничиваются опи­санными выше признаками. Выздоровление наступает в течение недели.

При приеме внутрь больших доз вещества развивается тяжелое пора­жение всех отделов пищеварительного тракта. К указанным выше симп­томам присоединяются признаки, обусловленные некротическим изме­нением слизистой оболочки рта, глотки, кишечника. Отмечаются болез­ненность по всему животу, частые поносы жидкими дегтеобразными массами, что указывает на геморрагический характер развивающегося патологического процесса.

К числу последствий тяжелого пищевого отравления ипритом отно­сятся рубцовые изменения стенки пищевода и желудка, стенозирование пищевода.

Резорбтивное действие

При всасывании иприта во внутренние среды организма развиваются симптомы общей интоксикации, свидетельствующие об универсальном характере повреждающего действия яда. Ведущими являются изменения со стороны системы крови, нервной системы, сердечно-сосудистой сис­темы и обмена веществ.

Изменения в крови при отравлении ипритом обусловлены, с одной стороны, непосредственным действием на клетки костного мозга и зре­лые форменные элементы, с другой — общим развитием патологического процесса в организме отравленного. При отравлениях легкой и средней степени тяжести изменения в крови бывают непостоянны и выражены

2Q6

слабо. В случае тяжелых отравлений изменения постоянны и носят зако­номерный характер. Динамика нарушений со стороны системы крови на­поминает картину, наблюдаемую при поражении человека и эксперимен­тальных животных ионизирующим излучением, поэтому иприты (как сернистый, так и азотистый) иногда называют «радиомиметиками» (т. е. воспроизводящими эффекты действия радиации).

При отравлении большими дозами иприта изменения крови появля­ются уже в первые часы интоксикации (2-4 ч). Со стороны красной кро­ви — некоторое увеличение числа эритроцитов, вследствие развивающе­гося сгущения крови (гемолиз не развивается), со стороны белой крови — гиперлейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом влево до палочкоядерных или юных форм. К концу первых суток существенно увеличивается коли­чество сегментоядерных нейтрофилов в крови. Количество эозинофилов и базофилов в это время снижается (вплоть до полного исчезновения). Одновременно уменьшается количество моноцитов и лимфоцитов (мо-ноцито- и лимфопения). Начиная со вторых суток сгущение крови пре­кращается, количество эритроцитов в крови уменьшается. Анемизация в дальнейшем чрезвычайно медленно прогрессирует. Лейкопения со вто­рых суток быстро нарастает и в крайне тяжелых случаях (на 4-5-е сут по­сле отравления) переходит в алейкию. Одновременно развивается тром-боцитопения. В ядрах палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, циркулирующих в крови, наблюдаются признаки дегенеративных изме­нений: пикноз ядра, хроматинолиз, гиперсегментоз, вакуолизация, фраг­ментация. Наличие выраженной лейкопении при отравлении является плохим прогностическим признаком и при крайне тяжелом отравлении сохраняется до наступления смерти. Если смертельный исход не насту­пил, отмечается довольно быстрое увеличение числа лейкоцитов в крови. Как в клинике, так и в эксперименте показано, что при отравлении ип-ритами (а особенно азотистым ипритом) резко нарушаются процессы размножения и созревания клеток костного мозга. Размножение клеток приостанавливается на стадии промиелоцитов. Отношение количества промиелоцитов, миелоцитов и юных форм к количеству палочко- и сег­ментоядерных лейкоцитов (индекс созревания гранулоцитов — в норме 0,8-0,9) достигает 38. Количество миелоидных элементов в пробах кост­ного мозга резко уменьшается, значительно увеличивается количество ретикуло-эндотелиальных клеток (аплазия костного мозга). Развивается атрофия лимфоидной ткани. В селезенке и лимфатических узлах — резко выраженный склероз. Важнейшим результатом поражения системы кро­ви является мощное иммуносупрессивное действие ипритов, подавляю­щее как клеточный, так и гуморальный компонент иммунной системы организма.

При выздоровлении сначала наступает регенерация элементов кост­ного мозга, а затем лимфоидной ткани. Относительно быстро нормализу­ется количество лейкоцитов в периферической крови, реактивность ге-мопоэза восстанавливается полностью.

При затяжном течении несмертельного поражения ипритом измене­ние гемограммы в целом соответствует описанным выше, но имеет свои

207

особенности. Так, в поздние сроки болезни довольно отчетливо проявля­ются признаки анемии, нарушения со стороны белой крови непостоянны и во многом определяются особенностями течения патологии других ор­ганов и систем.

Нарушения со стороны нервной системы обусловлены непосредст­венным действием на ее структурные элементы самого иприта и токсич­ных продуктов его метаболизма, биологически активных веществ, посту­пающих в кровь при деструкции клеточных элементов поврежденных ипритом тканей, а также патологической импульсацией из очагов альте­рации покровных тканей. Выраженность нарушений определяется степе­нью тяжести интоксикации. К числу ранних проявлений относятся об­щая вялость пораженных, головная боль, головокружение, сонливость, апатия. Степень угнетения ЦНС пропорциональна дозе попавшего в ор­ганизм иприта. Поражения средней степени тяжести и длительно теку­щая тяжелая интоксикация проходят на фоне выраженного угнетения возбудимости и лабильности нервной ткани. У лиц, перенесших острое отравление, регрессия астении проходит медленно, пораженные надолго лишаются возможности заниматься полноценным умственным и физи­ческим трудом (Ю. В. Другое). Н. Н. Савицкий и др. наблюдали у пора­женных развитие парезов, параличей, невритов, стойкое нарушение па­мяти, затруднение мышления, расстройство сна и т. д.

При попадании в организм очень больших количеств сернистого ип­рита (летальные поражения) и при отравлении (в эксперименте на жи­вотных) азотистым ипритом выявляется психомоторное возбуждение, су­дорожное действие ядов. Первоначально наблюдается сокращение отде­льных групп мышц, начиная с жевательной мускулатуры, мышц головы и шеи. Затем в процесс вовлекаются мышцы туловища и конечностей. Приступы носят характер эпилептических припадков, но с преобладани­ем клонических компонентов. Азотистый иприт обладает значительно более выраженным возбуждающим действием на ЦНС, чем сернистый. Одновременно с поражением центральной нервной системы выявляются признаки действия вещества на вегетативную нервную систему и прежде всего на парасимпатический ее отдел. Эффекты развиваются в две стадии. Сначала наблюдаются признаки возбуждения холинергических структур (саливация, слезотечение, брадикардия и др.), затем проявляется доста­точно стойкое холинолитическое действие ядов. Азотистый иприт, кро­ме того, обладает слабым симпатолитическим и антигистаминным дей­ствием.

В основе действия ипритов на нервную ткань лежат сложные меха­низмы, обусловленные отчасти их цитотоксическим действием на нейро­ны (характерны вакуолизация и лизис нервных клеток, пикноз ядер — признаки токсической энцефалопатии), отчасти синаптической активно­стью. Так, в эксперименте показано мускарино- и никотиноподобное действие ядов. У веществ выявляется антихолинэстеразная активность и способность к прямому взаимодействию с холинорецепторами (сначала их возбуждение, а затем блокада).

Расстройства сердечно-сосудистой системы проявляются рано насту­пающим снижением артериального давления, вследствие расширения периферических сосудов. При тяжелых интоксикациях (в эксперименте) кровяное давление начинает литически падать до низких цифр; острая гибель животных происходит на фоне развившегося коллапса. По дан­ным А. И. Черкеса, в основе эффекта лежит парализующее влияние ип­рита на сосуды (паралич прекапилляров). Действие ипритов на сердце обусловлено влиянием веществ на систему блуждающего нерва. Перво­начальное холиномиметическое действие сменяется холинолитическим (брадикардия, аритмия, сменяющаяся тахикардией).

Одной из характерных особенностей действия иприта является глубо­кое нарушение обмена веществ, в результате которого у лиц, перенесших интоксикацию, развивается истощение, описываемое как постипритная кахексия. Нарушаются все виды обмена, но главным образом страдает белковый обмен: синтетические процессы замедляются, увеличивается выделение продуктов распада белка, в моче повышается содержание азо­та, креатинина, фосфатов. Нарушения обмена веществ плохо поддаются лечению и могут служить причиной гибели пораженных.

Канцерогенез

В настоящее время в экспериментах на животных продемонстрирова­но мутагенное, канцерогенное и тератогенное действие ипритов. Эти данные согласуются с результатами наблюдений над людьми, имевшими контакт с веществом. Так, по данным ВОЗ (1972), у рабочих, занятых на промышленных предприятиях, где они постоянно подвергаются воздей­ствию иприта (как сернистого, так и азотистого), в 10 раз чаще развива­ются опухоли легкого, чем у людей других профессий. Анализ историй болезни 1267 британских бывших военнослужащих (пенсионеров), под­вергшихся в Первой мировой войне отравлению ипритом, показал, что через 15 лет после воздействия среди них случаи смерти от рака легких были в два раза чаще, чем у неотравленных людей того же возраста.

Механизм токсического действия

Как указывалось выше, действуя в высоких дозах, иприты (сернистый и азотистый) при резорбции нарушают механизмы проведения нервных импульсов в синапсах (главным образом холинергических) центральной нервной системы и на периферии. Этим отчасти объясняются эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (коллапс, брадикардия) или мозга (угнетение высшей нервной деятельности, судороги и т. д.). В по­следнее время появилась информация о способности ипритов вызывать индукцию и повышать активность NO-синтетазы. Поскольку установле­но, что оксид азота является активным регулятором тонуса стенки сосу­дов и функционального состояния нервных клеток, влиянием на обмен N0 также можно отчасти объяснить развивающиеся сосудистые реакции и нарушения со стороны нервной системы.

Тем не менее основным является цитотоксическое действие ипритов, лежащее в основе большинства патологических процессов, развиваю-

щихся как на месте аппликации ядов, так и после их поступления во внутренние среды организма. Механизмы цитотоксичности ОВ сложны, многообразны и до конца не выяснены.

Установлено, что на клеточном уровне иприты и активные промежу­точные продукты их метаболизма взаимодействуют с нуклеофильными группами молекул клеточных мембран и внутриклеточных структур, вы­зывая их алкилирование. Основными функционально значимыми мише­нями для действия токсикантов являются белки и нуклеиновые кислоты. Взаимодействием с белками можно объяснить ингибиторную активность ипритов в отношении ряда ферментов: гексокиназы, холинацетилазы, ацетилхолинэстеразы, супероксиддисмутазы и т. д. Однако особое значе­ние придают их повреждающему действию на дезоксирибонуклеиновые кислоты (ДНК), формирующие генетический код клетки. В этой связи иприты относят к группе генотоксикантов (веществ, повреждающих ге­нетический код).

В основе повреждающего действия ипритов на ДНК лежит образова­ние ковалентных связей с пуриновыми основаниями нуклеотидов (аде-нином, гуанином).

Рис. 36. Взаимодействие аденозина с ипритом

Поскольку иприт обладает двумя функциональными группами, за счет которых осуществляется атака на нуклеофильные группы оснований (рис. 36), возможно «сшивание» комплементарных нитей двойной спира­ли ДНК (Папирмейстер и соавт. 1993). Уже эта реакция повреждает гене­тический код клеток, нарушает процессы редупликации и транскрипции, лежащие в основе синтеза белка и клеточного деления. Показано, что ип­рит блокирует клеточный цикл митоза обратимо в фазе G₂M (синтез ком­понентов клеточных структур, участвующих в процессе деления клеток, например тубулина) и необратимо в фазе GjS (этап утилизации пурино-вых и пиримидиновых оснований и синтеза ДНК). Тем не менее алкили­рование ДНК является лишь пусковым механизмом процессов, приводя­щих к еще более глубокому повреждению клеток и их гибели. Как уста­новлено, поврежденные участки ДНК подвергаются депуринизации (от­щеплению алкилированных пуриновых оснований от молекулы), а затем депуринизированные участки под влиянием эндонуклеаз «вырезаются» из структуры нитей нуклеиновых кислот. Появление в ядре фрагментов ДНК активирует ферменты репарации этих макромолекул и, в частности,