Глава 4. Токсикокинетика

Токсикокинетика — раздел токсикологам, в рамках которого изучаются за­кономерности резорбции ксенобиотиков в организм, их распределения, био­трансформации и элиминации (рис. 4).

АППЛИКАЦИЯ

1 СРЕДА РЕЗОРБЦИЯ

_I

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ »► СВЯЗЫВАНИЕ *■ ДЕЙСТВИЕ

| ОРГАНИЗМ ЭКСКРЕЦИЯ

Рис. 4. Этапы взаимодействия организма с ксенобиотиком

Возможности современной науки по изучению токсикокинетики раз­личных веществ возрастают по мере расширения знаний об организме и совершенствования методов химико-аналитического определения ксено­биотиков в биосредах. Токсикокинетические характеристики каждого ве­щества изучаются экспериментально на лабораторных животных и уточ­няются в условиях клиники.

Ц>А. Общие понятия токсикокинетики

С позиций токсикокинетики организм представляет собой сложную систе­му, состоящую из большого числа компартментов (отделов: кровь, ткани, внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое и т. д.) с различны­ми свойствами, отделенных друг от друга биологическими барьерами (рис. 5).

В ходе поступления, распределения, выведения вещества осуществля­ются процессы его растворения, диффузии, конвекции в жидких средах, осмоса, фильтрации через биологические барьеры.

Растворение — накопление вещества в жидкой фазе (растворителе) в молекулярной или ионизированной форме. Проникнуть во внутренние среды организма могут лишь растворившиеся (в поте, жировой смазке кожи, желудочном или кишечном соке и т. д.) вещества.

Конвекция — механическое «перемешивание» среды, приводящее к уравниванию концентрации ксенобиотика, растворенного в ней. Вещест­ва, проникшие в кровоток, распределяются в организме, прежде всего, путем конвекции. Так как скорость кровотока в капиллярах существенно ниже, чем в крупных сосудах (в капиллярах — 0,03—0,05 см/с; в аорте — 20 см/с), перемешивание токсиканта в крови в основном осуществляется в сердце, аорте и крупных сосудах.

Диффузия — перемещение массы вещества в среде в соответствии с гра­диентом концентрации, осуществляемое вследствие хаотического движе­ния молекул. Физиологически значимые диффузионные процессы осу­ществляются на небольшие расстояния — от нескольких микрон до миллиметра. Дело в том, что время диффузии возрастает пропорциональ­но квадрату пути, проходимому молекулой (для диффузии на расстояние 1 мкм потребуется время 10-2 с, для 1 мм — 100 с, для 10 мм — 10 000 с, т. е. три часа). Поэтому за счет диффузии в организме осуществляется, главным образом, преодоление веществами различного рода барьеров и их распределение внутри клеток.

Фильтрация — движение растворенного вещества вместе с раствори­телем через пористые мембраны под действием гидростатического давле­ния.

Осмос — процесс перемещения растворителя через мембрану, не про­ницаемую для растворенного вещества, в сторону более высокой концен­трации последнего под влиянием силы осмотического давления. Осмоти­ческое давление раствора пропорционально количеству частиц раство­ренного вещества.

Токсикокинетические характеристики вещества обусловлены как его свойствами, так и особенностями структурно-функциональной организа­ции клеток, органов, тканей и организма в целом.

К числу важнейших свойств вещества, определяющих его токсикоки-нетику, относятся:

• Агрегатное состояние. Как известно, вещество может находиться в твердом, жидком и газообразном состоянии. Биодоступность ксенобио­тика, т. е. его способность поступать во внутренние среды организма, а также пути проникновения во многом определяются агрегатным состоя­нием. Так, пары синильной кислоты поступают в организм через легкие, жидкая синильная кислота может попасть в организм через кожу (в очень ограниченном количестве) и через желудочно-кишечный тракт, через же­лудочно-кишечный тракт поступают также соли синильной кислоты и их растворы.

• Коэффициент распределения в системе «масло/вода». Определяется отношением растворимости вещества в неполярных растворителях (в том числе липидах) к растворимости в воде. Этот показатель влияет на спо­собность соединений преимущественно накапливаться в соответствую­щей среде (жирорастворимые накапливаются в липидах; водораствори­мые — в водной фазе плазмы крови, межклеточной и внутриклеточной жидкостях), а также преодолевать биологические барьеры.

• Размер молекулы. Чем больше молекула, тем меньше скорость ее диффузии, тем в большей степени затруднены процессы фильтрации и т. д. Поэтому размеры, прежде всего, влияют на проницаемость ксеноби­отиков через биологические барьеры. Так, молекула СО (оксид углерода, угарный газ) практически мгновенно проникает в организм через легкце и быстро распределяется в крови и тканях, а молекуле ботулотоксина (MB более 150 ООО) для этого требуются часы.

• Наличие заряда в молекуле. Влияет на прохождение веществ через барьеры и их растворимость в различных биосредах. Заряженные молеку­лы (ионы) плохо проникают через ионные каналы, не проникают через липидные мембраны, не растворяются в липидной фазе клеток и тканей. Даже ионы одного и того же элемента, имеющие различный заряд, по-разному преодолевают биологические барьеры: ионы Fe⁺² — всасыва­ются в желудочно-кишечном тракте, a Fe⁺³ — нет.

• Величина константы диссоциации солей, слабых кислот и основа­ний. Определяет относительную часть молекул токсиканта, диссоцииро­вавших на ионы в условиях внутренней среды.

• Химические свойства. Влияют на сродство токсикантов к структур­ным элементам клеток различных тканей и органов.

Важнейшими характеристиками организма, влияющими на токсико-кинетику ксенобиотиков, являются свойства его компартментов и разде­ляющих их биологических барьеров.

Основными свойствами компартментов являются:

• Соотношение воды и жира. Биологические структуры, ткани, орга­ны могут содержать большое количество липидов (биологические мемб­раны, жировая ткань, мозг) либо преимущественно состоять из воды (мышечная ткань, соединительная ткань и т. д.). Чем больше жира в структуре, тем в большем количестве в ней накапливаются жирораство­римые вещества. Так, жирорастворимый хлорорганический пестицид дихлордифенилтрихлорметилметан (ДДТ) будет накапливаться в жиро­вой клетчатке и сальнике. Хорошо растворимые в липидах молекулы фосфорорганических соединений легко проникают в мозг.

• Наличие молекул, активно связывающих токсикант. Например, клетки тканей с высоким содержанием цистеина (кожа и ее придатки) ак­тивно накапливают вещества, образующие прочные связи с сульфгидри-льными группами (мышьяк, таллий и т. д.). Белки костной ткани активно связывают двухвалентные металлы (стронций, свинец).

К числу биологических барьеров (с позиций токсикокинетики) отно­сятся структуры самого разного строения. Это клеточные и внутрикле­точные мембраны, гистогематические барьеры (например: гематоэнце-фалический, плацентарный и т. д.), покровные ткани (кожа, слизистые оболочки). Все барьеры — гидрофобные образования богатые липидами, поэтому их легко преодолевают вещества с высоким значением коэффи­циента распределения в системе «масло/вода» (хорошо растворимые в липидах). Многие барьеры содержат «поры» — заполненные водой «кана­лы» в биологическом барьере (структура и размеры пор в различных барь­ерах совершенно различны).

Основные свойства барьеров:

• Толщина и суммарная площадь. Чем тоньше барьер и чем больше площадь его поверхности, тем большее количество вещества может через него пройти в единицу времени. Как видно из данных, приведенных в табл. 3, среди барьеров, образованных покровными тканями, наиболь­шую поверхность имеют альвеолярно-капиллярный барьер легких и сли­зистая оболочка тонкого кишечника. Однако наибольшую суммарную площадь поверхности, во много раз превосходящую площадь покровных тканей и гистогематических барьеров, имеет гипотетический интеграль­ный барьер, образуемый мембранами всех клеток организма, отделяю­щий их от внеклеточной жидкости. Поэтому все, что всасывается в орга­низм через покровные ткани, быстро попадает в клетки тех или иных органов.

• Наличие и размеры пор. Через поры диффундируют и фильтруются водорастворимые соединения. Диаметр пор и их суммарная площадь в различных биологических барьерах не одинаковы (табл. 4).

• Наличие механизмов активного или облегченного транспорта хими­ческих веществ. Не растворимые в липидах соединения диффундируют и фильтруются через биопоры либо преодолевают барьер благодаря меха­низму активного транспорта. Активный транспорт веществ через биоло­гические мембраны проходит с большей скоростью, чем диффузия. Он

осуществляется специальными транспортными белками и следует зако­номерностям ферментативных реакций. Активный транспорт обеспечи­вает ток малых молекул и ионов против градиента их концентраций. Для обеспечения процессов нужна энергия, запасенная в форме макроэргиче-ских соединений (например, АТФ) (табл. 5).

Таблица 3

Площадь «всасывающих» поверхностей тела человека, м²

Таблица 4

Тип барьера

Примеры

Характеристики различных биологических барьеров

Липидная мембрана (поры отсутствуют)

Слизистые оболочки полости рта, эпителий почечных канальцев, эпителий кожи, гематоэнцефалический барьер

Эпителий тонкой и толстой кишок

Проницаемость для веществ

Липидная мембрана с порами малого диаметра (0,3-0,8 нм)

Хорошо растворимые в жирах, неионизированные молекулы

Слизистые оболочки глаз, носоглотки, мочевого пузыря

Липидная мембрана с порами средних размеров (0,8-4 нм)

Липидная мембрана с порами большого диаметра (более 4 нм)

Пористая мембрана

Хорошо растворимые в жирах и низкомолекулярные водорастворимые молекулы (до 200 Д)

Печеночные капилляры, желчные капилляры, альвеолярно-капиллярный барьер, капилляры кожи, мышц

Гломерулярный аппарат почек

Липофипьные и гидрофильные молекулы с молекулярной массой до 4000 Д

Гидрофильные молекулы с молекулярной массой до 50 000 Д

Таблица 5