ВОЕННАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

5.2*4. Нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция

Нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция, сопровождающееся существенным повышением его концентрации в цитоплазме клетки, лежит, как полагают, в основе механизма клеточной гибели при различных патологических состояниях, в том числе при острых отравлениях. Цито-токсическое действие самых разных токсикантов (цианидов, четыреххло-ристого углерода, свинца, органических соединений олова и ртути, алки-лирующих агентов, диоксина и т. д.), как полагают, хотя бы отчасти связано с повышением уровня кальция внутри клеток.

В норме низкая концентрация кальция в цитоплазме поддерживается энергозависимыми механизмами его активного удаления из клетки и компартментализации в клеточных органеллах (рис. 18).

Са

АТФ

АДФ

1,3 мМ и

Са²⁺100 нМ

Са

КЛЕТКА

Са

митохондрии

Н⁺ Na⁺

АТФ

эндоплазматический ретикулум

АДФ

Са

ядро

Рис. 18. Схема регуляции ионов кальция в цитоплазме

Нарушение механизмов поддержания гомеостаза внутриклеточного кальция, как это видно из представленной схемы обмена иона, может стать следствием:

повреждения биологических мембран и усиления их проницаемости для ионов;
нарушения биоэнергетики клетки, приводящего к истощению запасов макроэрогов;
изменения функционального состояния белковых комплексов (в том числе путем действия на соответствующие рецепторы), образующих каналы для Са²⁺.

Все эти механизмы могут приводить к усилению инфлюкса кальция из внеклеточной жидкости и его высвобождению из депо в цитоплазму клетки. Примеры веществ, повреждающих механизмы поддержания гомеостаза кальция внутри клеток, представлены в табл. 11.

Таблица 11

Некоторые вещества, нарушающие внутриклеточный гомеостаз кальция

1. Высвобождение кальция из митохондрий: - динитрофенол » динитрокрезол • кадмий

3. Усиление поступления кальция через плазматическую мембрану:

* четыреххлористый углерод

♦ 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксин

2. Высвобождение кальция из

эндоплазматического ретикулума:

♦ четыреххлористый углерод

♦ бромбензол

♦ перекиси

♦ альдегиды

4. Угнетение эффлюкса кальция из клетки:

♦ цистамин

♦ хиноны

♦ паракват _t,

♦ ванадий

Цитотоксический эффект, опосредованный стойким повышением содержания свободного кальция в цитоплазме, в настоящее время связывают с развивающимся при этом повреждением целостности цитоскелета и неконтролируемой активацией катаболических энзимов (фосфолипаз, протеаз, эндонуклеаз).

Повреждение цитоскелета. Цитоплазма клетки помимо цитозоля и клеточных органелл, как правило, содержит еще и нитевидные белковые структуры, которые в массе формируют клеточный скелет. Это образование выполняет не только стабилизирующую и структурирующую, но и другие функции, среди которых обеспечение клеточного деления, внутриклеточный транспорт, секреция, обмен рецепторных белков, регуляция клеточной подвижности и формы.

При действии разнообразных веществ на изолированные клетки (культура ткани) выявляется отчетливое изменение формы их поверхности: появляются выпячивания цитоплазмы (пузырьками — blebs). Такое «пу-зырение» (или вскипание — blebbing) клеточной мембраны — один из ранних признаков разрушения сети цитоскелета, предшествующий разрушению клетки.

Кальций вовлечен в процесс поддержания структуры цитоскелета через ряд Са²⁺-связывающих протеинов и Са²⁺-зависимых энзимов, обеспечивающих ассоциацию белков цитоскелета с белками плазматической мембраны. Во-первых, стойкое увеличение концентрации кальция в ци-тозоле разрушает комплекс актина микрофиламентов с а-актинином, белком, связывающим микрофиламенты цитоскелета с белками плазматической мембраны. Во-вторых, Са²⁺ активирует протеазы (см. ниже), которые могут расщеплять актин-связывающие белки, разрушая тем самым места прикрепления филаментов цитоскелета к клеточной мембране. Отщепление цитоскелета от мембраны приводит к ослаблению фик-

7В

Содержание