11.2.1.3. Галогенированные ароматические арсины

Высокотоксичным представителем группы ароматических арсинов явля­ется фенилдихлорарсин. Это соединение также рассматривали как воз­можное ОВ кожно-нарывного действия. Поскольку в структуру токси­канта входит арильный радикал, вещество, помимо свойств, присущих всем галогенированным органическим производным трехвалентного мы­шьяка (люизиту), обладает сильно выраженным раздражающим действи­ем. Основные свойства вещества представлены в табл. 36.

Таблица 36

222,91 7,7

1,65 (при 25° С) 252-255° С Высокая

HCI и фениларсиноксид Стабилен Отсутствует 0,0009 г/м³

2,6 Г'мин/м³ 0,016 г-мин/м³ 1,8 г-мин/м³

Основные свойства фенилдихлорарсина

' it

Средняя концентрация органолептического определения (раздражение носоглотки)

Среднесмертельная доза (ингаляционно)

Средненепереносимая доза (рвотное действие)

Действие на кожу и глаза (на глаза — немедленное; на кожу — отсрочено на 30 мин — 1 ч). Резорбтивное действие (см. люизит)

Клинические эффекты

Механизм токсического действия соединений мышьяка

В 1925 г. Фегтлиным было высказано предположение, что токсичес­кое действие соединений трехвалентного мышьяка, сопровождающееся значительным нарушением функций и гибелью клеток различных орга­нов и тканей, обусловлено их взаимодействием с сульфгидрильными группами биологических молекул. Предпосылкой к этому послужили данные о способности арсенитов взаимодействовать с сероводородом с образованием сульфидов мышьяка:

As₂0₃ + 3H₂S *■ As₂S₃ + 3H₂0

R— As—О + H₂S *- R— As—S + H₂0.

По мнению автора, основным объектом токсического воздействия в клетках является глутатион, сульфгидрильные группы которого в процес­се реакции блокируются:

SG

R—As—О + 2GSH ** R—As^ + Н₂0.

^SG

Было установлено, что предварительное введение глутатиона защи­щает лабораторных животных от арсеноксида и арсенита натрия, вводи­мых в смертельных дозах.

Теоретически отравление мышьяком может сопровождаться наруше­нием активности всех SH-содержащих молекул (см. выше). Однако в на­чале 40-х гг. XX в. Томпсоном и соавторами было показано, что реакции соединений мышьяка, и в частности люизита, с тиоловыми группами протекают двояко. При взаимодействии арсенитов с монотиолами обра­зуются малопрочные, легко гидролизуемые соединения. При взаимодей­ствии же токсикантов с молекулами, в которых две тиоловые группы рас­положены рядом (в положении 1,2 либо — 1,3), образуются прочные, не поддающиеся гидролизу циклические соединения:

.CI HS—CHR /S—CHR

\s—СН

CI HS—СН

R R

Была высказана гипотеза (Питере, Томпсон, Стокен), согласно кото­рой токсическое действие различных соединений мышьяка обусловлено главным образом их реакцией с молекулами со смежным расположением SH-групп, в результате чего образуются прочные циклические структуры.

В частности, токсиканты активно связываются с липоевой кислотой (рис. 38), являющейся коэнзимом пируватоксидазного ферментного ком­плекса, регулирующего превращение пировиноградной кислоты (конеч­ного продукта гликолиза) в активную форму уксусной кислоты (ацетил КоА), утилизируемую циклом Кребса. В результате в крови и тканях на­капливается пирс-виноградная кислота (ацидоз), блокируется цикл три­карбоновых кислот — нарушаются процессы энергетического обмена в клетках различных органов (в этой связи люизит можно рассматривать и как вещество общеядовитого действия).

СН₂СН₂СН(СН₂)₄СООН

SH SH h

Рис. 38. Липоввая кислота

Взаимодействием мышьяксодержащих веществ с сульфгидрильными группами можно объяснить и их гипотензивное действие. Так, полагают, что рецепторные структуры для оксида азота, активного регулятора сосу­дистого тонуса, включают в качестве функционально-значимых элемен­тов SH-группы. В основе расслабляющего действия N0 на сосуды лежит его способность образовывать с SH-группами нестабильные нитрозотио-лы (период полусуществования комплекса в организме — около 3—5 с):

2 RSH + 2 N0 »■ 2 RSNO + Н₂

2RSN0 >■ RS—SR + 2N0.

Падение артериального давления, наблюдаемое при отравлении сое­динениями мышьяка, может быть объяснено образованием относительно стойких связей As с SH-группами сосудистых рецепторов оксида азота.

Широкое представительство в организме лигандов с высоким сродст­вом к мышьяку и их большая роль в поддержании гомеостаза лежат в основе способности токсикантов действовать практически на все органы и системы, инициируя различные формы токсических процессов. Этим, в частности, можно объяснить развитие не только тяжелых воспалитель­но-некротических изменений в покровных тканях при непосредственном действии на них токсикантов, но и целого ряда функциональных наруше­ний со стороны ЦНС, печени, миокарда и т. д., наблюдаемых при отрав­лении соединениями мышьяка.

Способностью взаимодействовать с сульфгидрильными группами мо­лекул и молекулярных комплексов, регулирующих процессы, лежащие в основе клеточного деления, можно объяснить и канцерогенное действие соединений мышьяка (по данным МАИР — мышьяк канцероген для че­ловека).

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств зашиты (средства зашиты кожи; средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск, проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников;

• обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

• проведение частичной санитарной обработки (использование ИПП) в зоне химического заражения;

• проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

• применение антидотов и средств патогенетической и симптома­тической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности пораженного, в ходе оказания первой (само- и взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Средства, применяемые при отравлениях мышьяксодержащими ве­ществами, представлены препаратами трех групп:

1. Препараты для обезвреживания мышьяка, не всосавшегося во внутренние среды организма, на поверхности кожи, слизистой оболочке глаз, в просвете желудочно-кишечного тракта.

2. Лечебные антидоты.

3. Средства симптоматической и патогенетической помощи по­страдавшим.

Средства для обезвреживания мышьяка на покровных тканях. При по­падании капельно-жидкого ОВ на кожу или одежду в первые 5—10 мин производят частичную санитарную обработку с помощью содержимого индивидуального противохимического пакета. Помимо содержимого ИПП, для обезвреживания мышьяка на поверхности кожи могут быть ис­пользованы вещества, которые окисляют, хлорируют или приводят к гид­ролизу его соединения. Дегазирующие свойства окислителей основаны на превращении трехвалентного мышьяка, входящего в состав люизита, в пятивалентный и снижении в связи с этим токсичности образующихся соединений. В качестве окислителей могут быть использованы растворы 5% монохлорамина, 5% калия марганцовокислого в 5% уксусной кисло­те, 5-10% йода, 40% гидропирита (перекис мочевины).

Для ослабления поражений кожи люизитом в виде мази применяют комплексообразователи из группы дитиолов: 3,5% или 5% мазь 2,3-ди-меркаптопропанола под названием «дикаптол» или 30% мазь унитиола.

При поражении глаз люизитом необходимо промыть глаз водой либо 0,25% раствором хлорамина и ввести в конъюнктивальный мешок на 1-2 мин 30% мазь унитиола (затем глаз опять промыть).

При поражении слизистых оболочек дыхательных путей следует прове­сти обмывание слизистой оболочки растворами 0,05% кмпо4, 0,25-1% хлорамина.

При попадании соединений мышьяка с зараженной водой или пищей обильно промывают желудок и пищевод раствором калия марганцово­кислого (0,05% раствор). После этого следует назначить внутрь 5 мл 5% раствора унитиола.

Специфические противоядия соединений мышьяка

Как уже указывалось, Фегтлин и Розенталь еще в начале XX в. устано­вили защитную роль глутатиона против токсического действия арсенок-сида и арсенита натрия. Позже было показано, что защитными свойства­ми обладают и другие соединения, содержащие одну сульфгидрильную группу (монотиолы): цистин, цистеин, ацетилцистеин, тиоэтиленгли-коль, натрия тиогликонат, тиомалоновая кислота и т. д. Однако одновре­менно отмечалась малая активность монотиолов при лечении мышьяко­вых (особенно люизитных) отравлений.

Работами Стокена и Томпсона было показано, что можно существенно повысить эффективность антидотной терапии используя дитиольные сое­динения — вещества, образующие прочные циклические комплексы с мы­шьяком. Из препаратов такого типа весьма эффективным оказался 2,3-ди-меркаптопропанол, синтезированный в Великобритании в 1941-1942 гг. и вошедший в медицинскую практику под названием «Британский анти­люизит» (БАЛ). Под влиянием БАЛ скорость выведения мышьяка из ор­ганизма отравленных с мочой увеличивается в 5-10 раз, особенно в пер­вый день после воздействия токсиканта. По данным разработчиков, терапевтический эффект БАЛ при отравлении люизитом и другими сое­динениями мышьяка обусловлен его способностью реагировать не только со свободными токсикантами, циркулирующими в крови (химический антагонизм), но и с мышьяком, который уже успел связаться с сульфгид-рильными группами в тканях. Вследствие этого БАЛ не только предот­вращает токсическое действие яда на биомолекулы, но и восстанавливает их физиологическую активность (биохимический антагонизм):

SH CL S

фермент + ^As—R фермент' /As—R + 2 HCI

_ySH S—СН2

фермент. + R — As^f„ 1 ои о—им

^NSH СК ^NS^X

S HS—СН₂

SH ,

НО-СН2

фермент ' ^ As—R + I

\о/ HS—СН

^ь I

HO-CH₂

2,3-Димеркаптопропанол — бесцветная маслянистая жидкость с запа­хом меркаптана. В воде растворяется плохо (менее 6%), хорошо — в органи­ческих растворителях. Для практических целей БАЛ рекомендуют приме­нять внутримышечно в виде 5-10% раствора в масле из расчета 2-3 мг/кг.