logo
ВОЕННАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

12.1.1*1.1.1. Ингибиторы холинэстеразы

Фосфорорганические соединения

Фосфорорганические соединения нашли применение как инсектици­ды (хлорофос, карбофос, фосдрин, лептофос и др.), лекарственные пре­параты (фосфакол, армии и т. д.). Наиболее токсичные представители группы приняты на вооружение армий целого ряда стран в качестве бое­вых отравляющих веществ (зарин, зоман, табун, VX). Поражение ФОС людей возможно при авариях на объектах по их производству, при при­менении в качестве ОВ или диверсионных агентов.

Впервые ФОС были синтезированы Тенаром в 1846 г. В нашей стране основоположником химии ФОС был А. Е. Арбузов, предложивший в 1905 г. новый метод их синтеза. На токсические свойства этих соедине­ний внимание было обращено только в 1932 г., когда Ланге и Крюгер впервые описали симптомы отравления диметил- и диэтилфторфосфа-том, синтезированными в процессе поиска новых инсектицидов. Бес­спорная практическая значимость таких средств явилась причиной мас­штабных исследований, направленных на всестороннее изучение нового класса биологически активных веществ. Так, за короткий промежуток времени только в Германии, в лаборатории Шрадера, с целью изыскания все новых средств борьбы с вредными насекомыми было синтезировано и изучено более 2000 ФОС, среди которых многие обладали высокой токсичностью и для млекопитающих. Это послужило поводом для созда­ния на их основе новых образцов химического оружия. К началу Второй мировой войны химиками Германии были синтезированы такие высоко­токсичные отравляющие вещества, как табун, зарин, несколько позже — зоман. Одновременно были определены перспективы изыскания еще бо­лее токсичных для человека соединений, что на практике было реализо­вано Таммелином (1955), синтезировавшим метилфторфосфорилхолин, явившийся прообразом новой группы ФОВ, обозначаемых как V-газы (VX). В 70-80-х гг. XX столетия была разработана технология приме­нения ФОВ в так называемых бинарных боеприпасах. При этом два от­носительно мало ядовитых химических соединения хранятся, транспор­тируются и размещаются в боеприпасах раздельно. Компоненты смеши­ваются лишь после выстрела и образуют на пути к цели в ходе химиче­ской реакции высокоядовитое ОВ. Чрезвычайно высокая токсичность и особенности физико-химических свойств, позволяющие быстро созда­вать обширные очаги химического заражения, до недавнего времени де­лали ФОВ (зарин, зоман, V-газы) наиболее опасными из всех известных ОВ. В соответствии с международными договоренностями, запасы ФОВ в большинстве стран мира подлежат уничтожению.

В настоящее время исследования в области создания все новых био­логически активных веществ на основе ФОС продолжаются. Сейчас это, как и в начале 30-х гг. XX в., в основном поиск инсектицидов, которых на сегодняшний день известны сотни наименований.

Физико-химические свойства. Токсичность

?1 -Р—О I

R2 (3)

OR,

i

X—Р—О

I

R2 (2)

ФОС — производные кислот пятивалентного фосфора. Все токсичные соединения фосфорной (1), алкилфосфоновой (2) и диалкилфосфиновой (3) кислот имеют структуру:

OR, I

X—Р—О

I

OR2 (D

Фосфор с помощью двойной связи соединен с атомом кислорода или серы; двумя связями — с алкил-, алкокси-, арил-, моно- или диалкила-миногруппами и т. д. (Rb R2); пятая (X) — насыщена группой, относите­льно легко отщепляющейся от атома фосфора (F~, CN-, -OR, -SR и т. д.). За счет высвобождающейся при этом валентности, ФОС и взаимодейст­вует с активными центрами ряда энзимов.

Структурные формулы некоторых ФОС представлены на рис. 46.

25Q

251

С2Н50

дихлофос фосфакол

Рис. 46. Структуры некоторых фосфорорганических соединений

Биологическая активность ФОС, в том числе и токсичность, зависит от их строения (табл. 43).

Таблица 43

Токсичность (LD5o) некоторых ФОС для белых мышей

Название вещества

Способ введения

Токсичность, мг/кг

0,0-Диметил-5-(1,2-дикарбоэтоксиэтил)дитиофосфат

через рот

400-930

(карбофос, малатион)

0,0-Диметил-0-(2,2-дихлорвинил)фосфат

через рот

75-175

(ДДВФ, дихлорофос)

Диэтил-(4-нитрофенил)-тиофосфат (паратион)

через рот

25,0

внутрибрюшинно

5,5

Диэтил-(4-нитрофенил)-фосфат (фосфакол, параоксон)

подкожно

0,8

Диизопропилфторфосфат (ДФФ)

через рот

36,8

подкожно

5

внутривенно

0,4

N, N-диметиламидо-О-этилцианфосфат (табун)

подкожно

0,6

внутрибрюшинно

0,6

внутривенно

0,15

О-изопропилметилфторфосфонат (зарин)

подкожно

0,2

внутрибрюшинно

0,2

О-диметилизобутилметилфторфосфонат (зоман)

подкожно

0,06

О, О-диэтоксифосфори лтиохол ин

подкожно

0,26

внутрибрюшинно

0,14

Метилфторфосфорилгомохолин

внутрибрюшинно

0,05

внутривенно

0,006

Все ФОС обладают высокой реакционной способностью. Особое зна­чение придают реакциям фосфорилирования, гидролиза и окисления, по­скольку именно эти реакции определяют стойкость токсикантов в окружа­

О

'I

н7

ющей среде, имеют отношение к метаболизму и механизму токсического действия ядов в организме, на них основаны некоторые принципы дегаза­ции, обнаружения, антидотной профилактики и терапии интоксикаций.

ФОС легко отдают электроны, активно вступают в реакции с электро-фильными группами других соединений и за счет этого фосфорилируют многие вещества (аминокислоты, полифенолы, гидроксиламин, гидро-ксамовые кислоты и др.).

В качестве примера приводим реакцию фосфорилирования зарином гидроксиламина:

0 О 'I 'I

СН,—Р—F + OHNH2 СН3—Р—ONH2 + HF.

1 I ОСН(СНз)2 ОСН(СНз)2

CH3-P-SCH2CH2N ОС2Н5 СзН7

VX

CH3— P—F I

ОСН(СНз)2 зарин

СНз-P-F

ocHCH3qcH3)3

зоман

о

||

с2н5о— Р-

I

снр—Р—OCHCHCI2 осн,

-NO,

Все ФОС при взаимодействии с водой подвергаются гидролизу с об­разованием нетоксичных продуктов. Скорость гидролиза ФОС, раство­ренных в воде, различна (например, зарин гидролизуется быстрее, чем зоман, а зоман — быстрее, чем V-газы).

В общей форме реакция гидролиза может быть представлена следую­щим образом:

0 О

СН3—Р—F + Н20 *- СН3—Р—ОН + HF.

1 I ОСНСН3С(СН3)з ОСНСН3С(СН3)3

Реакция гидролиза ФОС с разрывом ангидридной связи происходит и в организме, как спонтанно, так и при участии энзимов.

В результате реакции окисления, ФОС также разрушаются, однако в ряде случаев (при окислении фосфотионатов до фосфатов) некото­рые вещества даже повышают свою активность. Это иллюстрируется примером:

<з О

Т . . о2 н

СгКр— Р— О—<^32>—N°2 *~ C^HgO—Р—О—<^3^>NOfe.

паратион параоксон (фосфакол)

Токсичность параоксона для млекопитающих и человека выше, чем паратиона.

Важнейшие свойства фосфорорганических отравляющих веществ представлены в табл. 44—46.

Как видно из представленных данных, ФОВ образуют зоны стойкого химического заражения. Прибывающие из зоны заражения пораженные ФОВ представляют реальную опасность для окружающих.

Основные свойства зарина

Основные свойства зомана

S54

255

Основные свойства фосфорилтиохолина (VX)

V-газы

Агрегатное состояние

Молекулярный вес Плотность пара (по воздуху) Плотность жидкости Температура замерзания Температура кипения Концентрация пара (мг/м3) Скорость и температура разрушения

Скорость гидролиза

Продукты гидролиза

Растворимость в липидах Стабильность при хранении

Действие на металлы

Среднесмертельная токсодоза (ингаляционно)

Средненепереносимая токсодоза (ингаляционно)

Кожная токсичность

Средненепереносимая доза (через кожу)

Защита

Стойкость

Таблица 46

VX

Янтарного цвета жидкость, напоминающая машинное масло

267,4 9,2

1,008 (при 25° С)

Ниже -51° С

300° С

5 (при 20° С)

Период полураспада — 36 ч при 150° С; 1,6 ч-при 200° С; 36 с — при 295° С

Период полураспада при 25° С, рН 2-3 — 100 дней; рН 13— 16 мин, рН 14 — 1,3 мин

Диэтилметилфосфонат; 2-диизопропил-аминоэтилмеркаптан; при рН 7—10 продукты гидролиза токсичны

Очень высокая

Относительно стабильно при комнатной температуре

Практически отсутствует

30 мг'мин/м3

50 мг-мин/м3

Чрезвычайно токсичен при попадании на кожу и слизистые оболочки глаз. Кожу не повреждает, абсорбция быстрая. Необходима немедленная деконтаминация кожи