Часть I. Токсикология

Повреждающее действие химических веществ на ДНК называется ге-нотоксическим. Результатом генотоксического действия ксенобиотиков нередко является мутагенез.

Мутации — это наследуемые изменения генетической информации, хранящейся в ДНК клеток. Химические вещества, способные вызывать мутации, называются мутагенами.

Все клетки организма находятся в одной из фаз клеточного цикла:

1. Покоя (фаза Go): клетка функционирует или покоится (большинст­во соматических неделящихся клеток).

2. Синтеза клеточных компонентов, необходимых для последующего синтеза ДНК (фаза Gi). идет накопление необходимого количества пури-новых и пиримидиновых оснований и других химических компонентов ДНК. В делящейся клетке процесс занимает до 40% общего времени цик­ла клеточного деления.

3. Синтеза ДНК (фаза S): осуществляется «сборка» новой молекулы ДНК из наличествующих в клетке компонентов. Процесс занимает до 39% времени клеточного цикла.

Активация фосфолипаз. Эти энзимы широко представлены в различ­ных клетках. Особое значение имеют фосфолипазы А2, основная функ­ция которых состоит в удалении из мембран поврежденных фосфолипи-дов путем отщепления жирных кислот, подвергшихся пероксидации. Фосфолипазы А2 являются Са²⁺- и кальмодулин-зависимыми энзимами и, следовательно, чувствительными к повышению кальция в цитоплазме. При интоксикациях стимуляция фосфолипаз избыточным кальцием при­водит к усилению разрушения фосфолипидов мембран и повреждению клеток.

Активация протеаз. К числу протеаз с оптимумом активности в облас­ти нейтральных значений рН относятся АТФ-зависимые и Са²⁺-зависи-мые (кальпаины) протеазы. Кальпаины присутствуют практически во всех кдетках млекопитающих. Они локализуются вне лизосом, в мемб­ранных структурах в форме неактивного комплекса с ингибиторными протеинами (кальпастатины). Основные функции кальпаинов — репара­ция цитоскелета и клеточных мембран, разрушение рецепторных протеи­нов и их обновление, активация некоторых энзимов, участие в процессах митоза. Неуправляемая активация кальпаинов кальцием приводит к по­вреждению микрофиламентов цитоскелета и гибели клеток.

Активация эндонуклеаз. При завершении клеткой жизненного цикла активируется процесс «программированной» физиологической клеточ­ной гибели — апоптоз. На ранних этапах в апоптотической клетке прояв­ляются морфологические изменения: «вскипание» клеточной и ядерной мембран, уплотнение органелл, конденсация хроматина. Биохимическим коррелятом процесса является активация эндонуклеаз, энзимов, расщеп­ляющих хроматин на фрагменты — олигонуклеосомы. Установлено, что кальций участвует в активации эндонуклеаз, а повышение его содержа­ния в цитоплазме значительно активирует процесс фрагментации ДНК. Активация эндонуклеаз может быть причиной гибели клеток печени, ми­окарда, почек и других органов при отравлениях многими химическими веществами.