logo
ВОЕННАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

11.3.2. Полихлорированные бифенилы (пхб)

\Полихлорированные бифенилы (ПХБ) это класс синтетических хлорсо-1держащих полициклических соединений (рис. 41).

CL CI

с/ CI

Рис. 41. Структура одного из изомеров полихлорированных бифенилов

Хлор может замещать атомы водорода при любом атоме углерода. На рис. 41 представлена структура 3,5,3*,5*-тетрахлорбифенила. Теоретиче­ски возможно существование 209 изомеров вещества.

ПХБ при остром воздействии обладают сравнительно низкой токсич­ностью. Сравнительное изучение изомеров показывает, что хлорзаме-щенные в мета- и пара-положении более токсичны.

Средняя смертельная доза колеблется в интервале от 0,5 до 11,3 г/кг в зависимости от строения изомера и вида экспериментального животного.

ПХБ широко использовались при производстве электрооборудова­ния, в частности трансформаторов и усилителей, а также в качестве на­полнителей при производстве красителей и пестицидов, смазочных мате­риалов для турбин, для производства гидравлических систем, текстиля, бумаги, флуоресцентных ламп, телевизионных приемников и др. Такое широкое использование ПХБ было обусловлено их высокой термостой­костью, химической стабильностью, диэлектрическими свойствами, что позволяло применять вещества для производства изделий, в которых применение других охлаждающих агентов было сопряжено с высокой опасностью взрывов или воспламенения.

В 70-е гг. XX в. в лабораторных и натурных исследованиях была уста­новлена высокая опасность этих веществ, обусловленная способностью персистировать в окружающей среде и токсичностью для лабораторных животных. В 1979 г. производство веществ в США было запрещено.

Токсикокинетика

В организм ПХБ могут проникать через кожу, легкие и желудочно-кишечный тракт. На производстве основной способ поступления ве­ществ — через кожные покровы, в то время как в повседневной жизни большее количество веществ поступает в организм с контаминированной пищей.

Попав в кровь, вещества быстро накапливаются в печени и мышцах, откуда затем перераспредляются в жировую ткань. Коэффициент распре­деления веществ в мозге : печени : жире составляет в среднем — 1 : 3,5 : 81.

Среднее содержание ПХБ в сыворотке крови людей, проживающих в «чистых» регионах, составляет примерно 7 частей на миллиард, у лиц, профессионально контактирующих с ПХБ, — может достигать 3300.

ПХБ метаболизируют в основном в печени с образованием гидрокси-лированных фенольных соединений, через промежуточный продукт — ареноксид. Возможно дегалогенирование соединений. Скорость метабо лизма зависит от структуры изомера и вида экспериментального живот ного, на котором изучается процесс. Собаки и грызуны метаболизирую ПХБ с большей скоростью, чем приматы. Основные пути выведения: £ желчью в содержимое кишечника и через почки с мочой.

Как и диоксины, ПХБ являются индукторами Р-450-зависимых оксЦ-даз смешанной функции в печени, легких и тонком кишечнике. Их введе­ние в организм сопровождается усилением метаболизма других ксенобио­тиков. Индукторная способность различных изомеров ПХБ неодинакова.

Степень депонирования веществ в тканях зависит от строения изоме­ров, пути и продолжительности проникновения их в организм, а также от пола, возраста, привычек человека (приема алкоголя). Период полувыве­дения из организма колеблется от 6-7 до 33-34 мес.

Основные проявления острой интоксикации

Проявления интоксикации ПХБ чрезвычайно напоминают эффекты, развивающиеся при отравлении диоксинами.

В эксперименте на животных подострые и хронические воздействия приводят к развитию многообразных эффектов: прогрессивному паде­нию веса, хлоракне, выпадению волос, отекам, инволюции тимуса и лим­фоидной ткани, гепатомегалии, угнетению костного мозга, нарушению репродуктивных функций. У животных, подвергшихся воздействию ПХБ в пренатальном, неонатальном и постнатальном периоде, развиваются неврологические знаки, проявляющиеся главным образом нарушением поведения: склонностью к стереотипным «манежным» движениям, ги-пер- или гипоактивностыо. У взрослых животных нейротоксические свойства веществ не выявляются.

В действующих дозах вещества вызывают понижение веса иммуноком-петентных органов, включая селезенку, тимус, лимфатические узлы. Фун­кциональное состояние иммунной системы не однозначно: при действии высоких доз ПХБ отмечается иммуносупрессивное (снижение уровня ан­тител, особенно IgA, IgM), а малых — активирующее (повышение уровня IgG) состояние. Имеются данные об увеличении частоты инфекционных заболеваний среди животных, подвергшихся воздействию ПХБ.

Получены многочисленные данные, свидетельствующие о мутаген­ном и канцерогенном действии ПХБ.

Токсический процесс, вызываемый ПХБ у человека, изучен недоста­точно. Наиболее достоверным эффектом является патология кожных по­кровов, и в частности, хлоракне (см. 11.3.1. «Диоксины»). В некоторых исследованиях выявлена связь между действием ПХБ и развитием таких общих неблагоприятных эффектов, как частая головная боль, утомляе­мость, нервозность.

Механизм токсического действия полигалогенированных ароматических углеводородов

1 Токсическое действие полигалогенированных ароматических углеводо­родов в настоящее время во многом связывают с их чрезвычайно высокой активностью как индукторов ферментов гладкого эндоплазматического ретикулума печени, почек, легких, кожи и других органов (микросомаль-ных ферментов), участвующих в метаболизме чужеродных соединений и некоторых эндогенных веществ. 2,3,7,8-Тетрахлордибензо-пара-диоксин (ТХДД) является самым сильным из известных индукторов, в частности, монооксигеназ. Его эффективная доза составляет 1 мкг/кг массы (в по­давляющем большинстве случаев другие ксенобиотики проявляют свой­ства индукторов данной группы энзимов, действуя в значительно больших дозах — более 10 мг/кг).

Индукция активности предполагает синтез дополнительного количест­ва того или иного энзима (белка) в органах и тканях de novo. Поскольку блокаторы синтеза ДНК (гидроксимочевина) не препятствуют индукции микросомальных энзимов диоксином и диоксиноподобными веществами, а ингибиторы синтеза РНК (актиномицин Д) и белка (пуромицин, цикло-гексимид) блокируют процесс, делается вывод, что феномен индукции ре­ализуется на уровне транскрипции генетической информации клетки.

В соответствии с существующими представлениями, механизм дейст­вия ПАУ, и в частности ТХДД, состоит во взаимодействии вещества с ци-тозольными белками-регуляторами активности генов, отвечающих за синтез микросомальных ферментов. В норме, при поступлении ксеноби­отиков в организм, а затем и в клетки (печени, почек и т. д.), они образу­ют в цитоплазме комплексы с белками-регуляторами, которые мигриру­ют в ядро клетки, где, взаимодействуя с ДНК, вызывают дерепрессию ре-гуляторных генов и тем самым активируют синтез того или иного энзима. В случае ТХДД такой рецепторный цитоплазматический протеин-регуля­тор идентифицирован. В частности, установлено, что синтез гидроксила-зы ароматических улеводородов (aryl hydrocarbon hydroxylase) в гепатоци-тах мышей, чувствительных к ароматическим углеводородам, регулирует­ся локусом единственного доминантного гена (обозначается — Ah) и мо­жет быть усилен при проникновении в ядро клетки образующегося в ци­топлазме комплекса ТХДД с определенным протеином. Этот цитозоль-ный белок-регулятор гена получил название Ah-рецепторный протеин.

Индукция, вызываемая полициклическими углеводородами, не со­провождается выраженной пролиферацией гладкого эндоплазматическо­го ретикулума, но существенно возрастает активность Р-450-зависимых монооксигеназ, УДФГ-трансферазы, гидроксилаз и других энзимов.

Поскольку диоксин и диоксиноподобные вещества длительное время сохраняются в организме, наблюдается стойкая индукция микросомальных энзимов. При этом существенно изменяется не только скорость, но и харак­тер биопревращений разнообразных чужеродных веществ, поступающих в организм (ксенобиотиков) и целого ряда эндогенных (прежде всего липо-фильных) биологически активных веществ, метаболизируемых при участии этой группы энзимов. В частности, существенно модифицируется метабо­лизм стероидов, порфиринов и каротиноидов, к числу которых относятся многие гормоны, витамины, коферменты и структурные элементы клеток.

Стойкая активация диоксином биопревращения некоторых ксеноби­отиков, поступающих в организм с водой, продовольствием, вдыхаемым воздухом, может приводить к усиленному образованию реактивных npo-f межуточных метаболитов и вторичному поражению ими различных орга­нов и тканей. Модификация обмена стероидов (андрогенов, эстрогенов, анаболических стероидов, кортикосероидов, желчных кислот), порфири­нов (простетические группы гемопротеинов, цитохромы, витамин В12 и т. д.), каротиноидов (витамины группы «А»), как известно, сопровожда­ется выраженным нарушением обмена веществ. И тот и другой эффект, в сочетании, проявляются клинической картиной вялотекущего токсичес­кого процесса, описание которого дано выше.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

• проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

Медицинские средства защиты

Поскольку клиническая картина острого поражения веществами раз­вивается крайне замедленно, факт воздействия веществами, как правило, остается незамеченным. Основная задача медицинской службы в случае появления признаков поражения у отдельных военнослужащих сводится к организации тщательного наблюдения за состоянием здоровья всего личного состава подразделения, выявлению пораженных с признаками заболевания, снижающими их военно-профессиональную работоспособ­ность, и их своевременной госпитализации.

Специфические антагонисты (антидоты) токсического действия по-лигалогенированных ароматических углеводородов отсутствуют.