Прямые антикоагулянты
В эту группу входят нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярные гепарины (НМГ). Гепарин представляет собой природное соединение из класса мукополисахаридов и находится в тучных клетках. Молекулярная масса природного гепарина колеблется от 4 000 до 40 000..Путем фракционирования из природного НФГ получают НМГ, которые имеют молекулярную массу около 5000. Их представителями являются эноксапарин, дальтепарин, надропарин и другие препараты.
НМГ имеют следующие преимущества перед НФГ:
более предсказуемый антикоагуляционный эффект;
более высокая биодоступность при подкожном введении;
более продолжительное действие и меньшая кратность введения;
возможность применения без лабораторного контроля;
геморрагические осложнения и тромбоцитопения наблюдаются значительно реже;
удобнее для применения, так как выпускаются в шприцах в фиксированных дозах.
НМГ постепенно вытесняют НФГ, так как их более высокая стоимость компенсируется лучшей переносимостью, простотой применения и отсутствием необходимости в лабораторном контроле.
Механизм действия
В основе действия НФГ лежит способность активировать антитромбин III, который ингибирует плазменные факторы свертывания такие как тромбин (фактор II),IXaфактор,Xа фактор и др. АнтитромбинIIIв присутствии гепарина активируется более чем в 1000 раз, что вызывает гипокоагуляцию. НМГ связываются только с Ха фактором и практически не ингибируют свертывание крови на уровне тромбина (рис. 4).
Основной клинический эффект: антикоагуляционный.
Фармакокинетика
Абсорбция.Все виды гепарина вводятся внутривенно или подкожно, т.к. при приеме внутрь гепарин разрушается. Из-за непредсказуемости фармакокинетики и, следовательно, эффекта, гепарины категорически нельзя вводить внутримышечно. Местное применение в виде кремов, гелей умеренно эффективно только при поражении поверхностных вен.
Биодоступность.При подкожном введении биодоступность НФГ составляет 20%, НМГ - 80%. При внутривенном введении эффект наступает немедленно. Максимальное действие развивается через 5-10 мин и продолжается до 4 ч. Т1/2 НФГ составляет 1-5 ч и зависит от дозы. НМГ имеют Т1/2– 3-4 ч, у пациентов пожилого возраста и при почечной недостаточности возрастает до 6-7 ч.
Распределение в организме.Гепарины не проходят через плацентарный барьер и не выделяются с грудным молоком.
Метаболизм и элиминация. Гепарины метаболизируются под действием гепариназы, выводятся почками. При подкожном введении кратность введения НФГ 2 раза в сутки. НМГ элиминируются медленнее, поэтому возможно их введение один раз в сутки.
Лабораторный контроль эффективности и безопасности гепарина
При применении НФГ в лечебных дозах для контроля уровня гипокоагуляции основным тестом является активированное частичное (парциальное) тромбопластиновое время АЧТВ (АПТВ). Увеличение АЧТВ в 2,0-2,5 раза соответствует терапевтической гипокоагуляции. Увеличение АЧТВ > 3,0–3,5 раза чревато опасностью развития кровотечения. При внутривенной инфузии лечебных доз определение АЧТВ осуществляется каждые 4-6 ч, а при подкожном введении – через 6 ч после инъекции. При опасности развития кровотечения (увеличение АЧТВ >3,0–3,5 раза) введения гепарина приостанавливается, доза снижается. При развитии кровотечения используется антагонист протамина сульфат.
Устаревшим методом контроля является определение времени свертывания крови. Также не оправдано выполнение, так называемой, коагулограммы, особенно у пациентов, не имеющих заболеваний свертывающей системы крови.
Назначение профилактических доз НФГ, любых доз НМГ не требует контроля АЧТВ.
Нежелательные реакции
Кровоточивость и кровотечения(табл. 25.3) разной степени тяжести (гематомы в местах инъекций, кровотечения из пептических язв, почек, в суставы, из операционной раны, из лунки после экстракции зуба) могут наблюдаться у 5-10% пациентов применяющих НФГ и в 2–3 раза реже на фоне применения НМГ.
Факторы риска кровотечений при назначении прямых антикоагулянтов:
- свежий хирургический разрез;
- травма;
- экстракция зуба;
- тромбоцитопения;
- злоупотребление алкоголем (риск увеличивается в 7 раз);
- возраст 60 лет (риск увеличивается в 3 раза);
- уровень мочевины 8,3 ммоль/л (риск увеличивается в 1,5 раза);
- женщины (риск увеличивается в 2 раза)
Тромбоцитопения ( 150 000 в мкл-1):
а) обратимая(транзиторная, ранняя), характеризуется образованием тромбоцитарных агрегатов в первые 3-5 суток лечения и не нуждается в коррекции;
б) необратимая(иммунная, поздняя) может наблюдаться на 5-10 дни терапии в в синдрома "белого тромба" (в 0,2% случаев) и даже ДВС. Синдром "белого тромба" представляет локализованную агрегацию тромбоцитов на фоне системной тромбоцитопении и сопровождается ишемией, инфарктом, гангреной с летальностью до 25%. Ограничение продолжительности курса гепаринотерапии позволяет снизить риск развития тромбоцитопении. Лечение заключается в отмене гепарина и применении прямых ингибиторов тромбина (гирудин, аргатробан).
Аллергические и анафилактические реакции.
Кожа:образование болезненных узелков в местах подкожного введения; при длительном применении НФГ дизостия (жжение, зуд) в области подошв, обратимая гнездная алопеция.
Костно-мышечная система:остеопороз.
Иммунная система:снижение уровня Т и В-лимфоцитов.
Синдром отмены («реактивация»):тромбообразование после отмены гепарина у больных с нестабильной стенокардией.
Лекарственные взаимодействия
Гипокоагуляционный эффект гепарина возрастаетпри сочетании с декстранами, алкалоидами спорыньи, АСК, НПВС, дипиридамолом.
Ослабление эффекта гепаринавозможно в результате инактивации при введении в одном шприце с глюкозой, аминогликозидами и эритромицином.
Клинические особенности применения
НФГ назначается пациентам в условиях стационара. В целях профилактики тромбозов и тромбоэмболий применяется 10000-15000 МЕ/сутки в 2-3 приема подкожно или в 4-6 введений внутривенно струйно. Подкожное введение проводится через тонкую короткую иглу перпендикулярно в кожную складку в подвздошной и подключичной области.
Лечебные дозы составляют от 20000-60000 МЕ/сутки. Их вводят внутривенной инфузией, болюсно (4-6 раз в сутки) или подкожно. Инфузия начинается со струйного введения 5000 МЕ, в дальнейшем - 30 МЕ/кг/ч. При использовании лечебных доз предпочтительнее инфузия препарата, так как при болюсном введении возможны перепады гипо- и гиперкоагуляции.
Продолжительность курса обычно 5-7 дней. При необходимости более длительного снижения свертываемости крови за 2-3 дня до отмены гепарина назначают непрямой антикоагулянт, чаще всего варфарин. В целях избежания синдрома "рикошета" высокие дозы НФГ снижают постепенно.
Для профилактики тромбоэмболий в послеоперационном периоде пациентам группы риска НФГ и НМГ вводят за 2 ч до (!) операции и прекращают по окончании постельного режима. Введение низких доз гепарина до операции обусловлено тем, что тромбообразование в глубоких венах начинается во время операции.
Противопоказания к назначению прямых антикоагулянтов:
Абсолютные
- ранний послеоперационный период (при операциях на головном мозге, глазах, предстательной железе);
- эндокардит;
- повреждения головного и спинного мозга;
- местная и спинномозговая анестезии;
- тяжелая почечная и печеночная недостаточность;
- неконтролируемая артериальная гипертензия;
- геморрагический инсульт.
Относительные
- язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки
Тактика ведения стоматологических пациентов, получающих препараты гепарина
При необходимости, срочная стоматологическая процедура выполняется при минимальной выраженности гипокоагуляции - через 4-6 ч после внутривенного введения одной дозы гепарина. Если инфузия гепарина продолжается, рекомендуется введение протамина сульфата внутривенно из расчета 1 мг на 100 МЕ гепарина. Проводится контроль АЧТВ. При развитии кровотечения достаточно проведения местного гемостаза.
- Оглавление Предисловие
- Список сокращений и обозначений
- Основные термины и понятия Введение
- Раздел 1 Общие вопросы клинической фармакологии Глава 1 Предмет клинической фармакологии
- Глава 2. Фармакодинамика.
- 2.1 Механизмы действия лекарственных средств.
- Виды действия лекарств.
- 2.2. Изменение действия лекарственных средств при длительном применении
- 2.3. Дозирование лекарственных средств.
- Глава 3. Фармакокинетика
- 3.1. Всасывание лекарственных средств
- 3.2. Основные пути введения лекарственных средств
- Пресистемная элиминация
- 3.3 Распределение в организме, связь с белками
- 3.4. Биотрансформация лекарственных средств
- 3.5. Выведение лекарственных средств из организма
- 3.6 «Оригинальные» препараты и «генерики», биоэквивалентность лекарственных средств.
- Глава 4. Взаимосвязь фармакодинамики и фармакокинетики. Зависимость эффекта от концентрации лекарства в плазме крови
- Глава 5. Влияние различных факторов на действие лекарственных средств.
- 5.1. Особенности клинической фармакологии лекарственных средств у беременных, кормящих.
- Лекарства и вскармливание грудным молоком.
- 5.2. Влияние возраста, сопутствующих заболеваний, курения, алкоголя на клиническую фармакологию лекарственных препаратов.
- 5.3. Влияние генетических факторов
- Глава 6 Нежелательные действия лекарственных препаратов. Лекарственная зависимость
- 6.1. Нежелательные действия (эффекты) лекарственных препаратов
- Классификация
- Классификация по характеру течения
- 6.2. Лекарственная зависимость
- Глава 7 Нежелательные действия лекарственных препаратов в стоматологии.
- 7.1 Нежелательные действия лекарственных препаратов в полости рта при системном применении.
- 7.2 Нежелательные действия при местном использовании лекарственных препаратов в стоматологии
- Контрольные вопросы
- Глава 8. Взаимодействие лекарств. Лекарства и пища.
- 8.1. Взаимодействие лекарственных средств
- Виды взаимодействия лекарственных средств
- Фаза распределения.
- Метаболизм.
- Выведение.
- Фармакодинамическое взаимодействие
- 8.2. Взаимодействие лекарств и пищи.
- Контрольные вопросы
- Глава 9. Доклиническая и клиническая оценка лекарственных средств.
- 9.1 Доклинические испытания.
- 9.2 Клинические испытания. Требования к проведению клинических испытаний.
- Этические и юридические основы клинических испытаний лекарственных средств
- Методические основы клинических испытаний лекарственных средств. Основные требования к дизайну и протоколу клинических исследований
- Глава 11. Принципы фармакотерапии, основанной на доказательствах.
- Формулировка вопроса
- Выбор источников информации
- Поиск результатов исследований (публикаций)
- Анализ результатов исследований (публикаций)
- Вторичные источники доказательной информации
- Глава 12 Фармакоэпидемиология
- Задачи фармакоэпидемиологических исследований.
- Методы фармакоэпидемиологических исследований.
- Описательные исследования.
- Аналитические исследования.
- Исследования использования лекарственных средств.
- Глава Фармакоэкономика
- Глава 13 Рациональное использование лекарственных препаратов. Этапы рациональной фармакотерапии
- Глава 14. Лекарственный формуляр.
- Раздел 2. Клиническая фармакология отдельных групп лекарственных препаратов. Глава 16. Средства для общей анестезии.
- Показания к применению в стоматологии:
- Основные терапевтические эффекты
- Фармакокинетика.
- Нежелательные действия
- Лекарственные взаимодействия
- Клинические особенности применения анестетиков
- Особенности клинического применения у различных категорий пациентов Применение при беременности.
- Применение при лактации.
- Применение у детей.
- Препараты
- Контрольные вопросы
- Глава 17. Средства для местной анестезии
- Показания к применению в стоматологии:
- Основные терапевтические эффекты.
- Фармакокинетика.
- Нежелательные эффекты.
- Лекарственные взаимодействия.
- Клинические особенности применения местных анестетиков.
- Препараты
- Контрольные вопросы
- Глава 18. Седативные средства и антагонисты бензодиазепиновых рецепторов.
- Показания к применению в стоматологии:
- Фармакокинетика.
- Нежелательные действия.
- Противопоказаниями применения бензодиазепинов являются:
- Препараты
- Контрольные вопросы
- Глава 19. Наркотические опиоидные анальгетики и антагонисты опиатных рецепторов
- Показания к применению в стоматологии:
- Фармакокинетика.
- Нежелательные действия
- Лекарственные взаимодействия.
- Противопоказаниями к применению опиоидов являются
- Применение при беременности
- Применение при лактации
- Препараты
- Контрольные вопросы
- Глава 20. Боль, анальгезия, анальгетики.
- Типы боли и причины ее развития.
- Глава 21. Нестероидные противовоспалительные средства.
- Показания к применению в стоматологии:
- Механизм действия.
- Основные терапевтические эффекты.
- Фармакокинетика.
- Нежелательные действия.
- Клинические особенности применения нпвп.
- Препараты
- Контрольные вопросы
- Глава 22 Антигистаминные препараты
- Препараты
- Контрольные вопросы
- Глава 23 Глюкокортикостероиды
- Показания к применению в стоматологии:
- Механизм действия.
- Фармакокинетика.
- Нежелательные действия.
- Лекарственные взаимодействия.
- Противопоказания к применению гкс
- Клинические особенности применения гкс.
- Виды (формы) терапии гкс:
- Применение в стоматологии.
- Тактика ведения стоматологических больных, получающих или ранее получавших гкс.
- Препараты
- Контрольные вопросы
- Глава 24 Иммунокорректоры.
- Показания для применения в стоматологии
- Механизм действия, фармакодинамические эффекты.
- Препараты
- Контрольные вопросы
- Глава 25 Препараты, влияющие на гемостаз.
- 25.1 Антикоагулянты, фибринолитики, антитромбоцитарные средства
- Классификация
- Показания к применению в стоматологии:
- Прямые антикоагулянты
- Препараты
- Непрямые антикоагулянты
- Препараты
- Антитромбоцитарные средства
- Препараты
- 25.2 Антигеморрагические средства
- Показания к применению в стоматологии:
- Классификация
- Механизм действия
- Фармакокинетика
- Препараты
- Контрольные вопросы
- Глава 26 Антибактериальные, противогрибковые, противовирусные средства Показания к применению в стоматологии
- Общие особенности антимикробных препаратов
- Фармакодинамика амп
- Фармакокинетика амп
- Нежелательные лекарственные реакции амп
- 26.1 Антибактериальные препараты бета-лактамные антибиотики
- Пенициллины
- Природные пенициллины бензилпенициллин (пенициллин)
- Феноксиметилпенициллин
- Оксациллин
- Ампициллин
- Амоксициллин
- Антисинегнойные пенициллины
- Ингибиторозащищенные пенициллины
- Амоксициллин/клавуланат
- Ампициллин/сульбактам
- Пиперациллин/тазобактам
- Ампициллин/оксациллин
- Цефалоспорины
- Цефалоспорины I поколения
- Цефазолин
- Цефалексин
- Цефуроксим, цефуроксим аксетил
- Цефалоспорины III поколения
- Цефотаксим
- Цефтриаксон
- Цефтазидим
- Цефоперазон, цефоперазон/сульбактам
- Цефалоспорины IV поколения
- Карбапенемы
- Имипенем
- Меропенем
- Тетрациклины
- Макролиды
- Эритромицин
- Нитроимидазолы
- Метронидазол
- Тинидазол, орнидазол
- Сульфаниламиды и ко-тримоксазол
- Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол/триметоприм)
- Гликопептиды
- Хинолоны и фторхинолоны
- Фторхинолоны
- Аминогликозиды
- Хлорамфеникол
- Особенности выбора антибиотиков при инфекциях полости рта, челюстно-лицевой области и шеи
- Пульпит
- Пародонтальные инфекции
- Периодонтит
- Буккальный целлюлит
- Абсцессы, флегмоны лица и шеи
- Некротический стоматит (язвенно-некротический гингиво-стоматит Венсана)
- Острый одонтогенный верхнечелюстной синусит
- Фурункул и карбункул лица и шеи
- Лимфаденит в области лица и шеи
- Актиномикоз
- Особенности выбора антибиотиков при осложнениях инфекций лица и шеи
- Одонтогенный абсцесс мозга
- Антибиотикопрофилактика в стоматологии и хирургии лица и шеи
- Особенности выбора антибиотиков в общеклинической практике Рожа
- Инфекции после укусов человека, животных (кошки, собаки, крысы)
- Острый средний отит
- Противогриппозные препараты
- Препараты с расширенным спектром активности
- Антиретровирусные препараты (арп) Классификация
- Фармакокинетика.
- Химиопрофилактика парентерального заражения вич
- 26.3. Противогрибковые лекарственные средства Показания к применению в стоматологии
- Препараты группы полиенов
- Натамицин
- Амфотерицин в
- Липосомальный амфотерицин в
- Флуконазол
- Итраконазол
- Препараты группы аллиламинов
- Тербинафин
- Контрольные вопросы
- Глава 27 Антисептики и дезинфектанты Показания к применению в стоматологии
- Определение фармакологической группы
- Классификация.
- Альдегиды
- Нежелательные действия.
- Препараты
- Кислородсодержащие препараты
- Препараты
- Галогены и галогеносодержащие соединения
- Соединения хлора
- Препараты
- Соединения йода
- Нежелательные действия.
- Препараты а) препараты элементарного йода
- Б) органические соединения йода
- Нежелательные действия.
- Препараты
- Поверхностно-активные вещества (пав)
- Четвертичные аммониевые соединения
- Препараты
- Бигуаниды
- Препараты
- Гексагидропиридины
- Фенолсодержащие препараты
- Препараты
- Красители
- Характеристика отдельных препаратов:
- Соли металлов
- Препараты
- Кислоты
- Препараты
- Глава 28 Витамины
- Глава 29 Средства, влияющие на костную ткань. Препараты кальция и фтора.
- 29.1 Препараты кальция
- Механизм действия и основные терапевтические эффекты.
- Противопоказания.
- Препараты
- 29.2 Препараты фтора
- Показания к применению в стоматологии:
- Механизм действия и основные терапевтические эффекты.
- Фармакокинетика.
- Побочные действия и токсичность.
- Противопоказания.
- Лекарственные и пищевые взаимодействия.
- Клиническое применение
- Контрольные вопросы.