3.3 Распределение в организме, связь с белками
Связь с белками крови.Многие лекарственные вещества обладают выраженным физико-химическим сродством к макромолекулам, в связи с чем, попав в кровь или лимфу, они связываются с белками, и находятся в крови в виде двух фракций: свободной и связанной. Больше всего лекарств (салицилаты, пенициллины, сульфаниламиды и многие др.) связываются с основным сывороточным белком – альбумином. В меньшей степени в этом процессе принимают участие глобулины, кислый альфа1-гликопротеид, липопротеиды, форменные элементы. Некоторые лекарства связываются одновременно с несколькими структурами.
Фармакологически активна только свободная, несвязанная фракция лекарства. Лишь она способна проникать через клеточные мембраны, влиять на специфические мишени, подвергаться превращениям под влиянием ферментов или экскретироваться из организма. Связь лекарства с белком достаточно непрочная, образование и распад комплекса «лекарство-белок» происходит быстро. Благодаря этому свободная и связанная фракции находятся в равновесии: в связанном виде вещество циркулирует в крови до тех пор, пока концентрация свободной фракции не снизится, после чего происходит высвобождение его части, что обеспечивает стабильность плазменной концентрации. Иными словами, связавшись с белками крови, препарат образует депо.
Связывание с белками приобретает клиническое значение, если оно превышает 80-90%. Так, уменьшение связанной фракции препарата с 98% до 96% способно увеличить свободную фракцию с 2% до 4%, то есть в 2 раза, что чревато передозировкой. Это может развиться при различных физиологических и патологических состояниях, при которых уменьшается количество белка в крови (например, новорожденные и особенно недоношенные, лица пожилого возраста, истощенные больные, пациенты с нарушенной белково-синтетической функцией). Уменьшается связанная фракция при хронической почечной недостаточности, хронических болезнях печени, сепсисе, ожогах, белковом голодании не только вследствие гипоальбуминемии, но и в результате накопления продуктов метаболизма, конкурирующих с лекарством за белок.
В патологических условиях изменения величины связанной фракции могут протекать в обе стороны. Например, у антиаритмического препарата хинидина этот показатель, составляющий в норме 87-92%, снижается при застойной сердечной недостаточности до 82%, а при хронической дыхательной недостаточности возрастает до 96%. При инфаркте миокарда происходит накопление 1-кислого гликопротеина, что способствует усиленному связыванию лидокаина, хинидина и др. Увеличение уровня белка в крови, например, при онкологических заболеваниях может уменьшать величину свободной фракции препарата, в связи с чем его эффект будет снижаться.
Распределение в организме.В эту фазу фармакокинетического цикла лекарство разносится кровью по всему организму, проникает в интерстициальные пространства, достигает клеток и накапливается в различных тканях и органах. В результате распределения лекарственное средство достигает свою мишень, связывается с ней и проявляет действие. Процесс распределения продолжается до тех пор, пока скорость движения лекарственного вещества в ткани не сравнивается со скоростью его возвращения из ткани в кровоток. При равенстве этих скоростей возникает состояние, считающеесяустойчивым (steady state), а концентрация вещества в крови в это время называетсяравновесной (Css).
Распределение препаратов в организме никогда не бывает равномерным, что зависит от ряда физиологических (патофизиологических) и фармакологических факторов.
Среди свойств лекарства, определяющих характер распределения, можно выделить факторы, от которых зависит способность вещества к абсорбции (преодоление биологических барьеров в процессе распределения происходит по тем же законам, что и при всасывании), сродство (аффинитет) к отдельным тканям (что определяет преимущественное накопление препарата), а также связывание с белками крови. Гидрофильные вещества имеют малый объем распределения(см. ниже), липофильные – большой.
Распределение может существенно меняться в зависимости от ряда характеристик самого организма:
интенсивности регионарного кровотока в физиологических условиях (наиболее активно кровоснабжаются сердце, печень, почки, железы внутренней секреции);
проницаемости мембран и соответствующих барьеров (например, гематоэнцефалического, плацентарного) для данного вещества в норме и при патологии (см. ниже);
нарушений гемодинамики и микроциркуляции при стрессе, шоке, хронической сердечной недостаточности, в результате чего уменьшается кровенаполнение интенсивно снабжаемых кровью органов (тормозится инактивация препарата в печени, экскреция с мочой);
наличие в полостях застойных и воспалительных выпотов, в которых способны накапливаться гидрофильные лекарственные вещества).
Гематоэнцефалический барьер– механизм, благодаря которому обмен веществами между системным кровотоком и цереброспинальной жидкостью осуществляется высоко избирательно. Эндотелиальные клетки мозговых капилляров тесно прилежат друг к другу и не имеют пространств, через которые водорастворимые лекарственные средства могли бы проникать в цереброспинальную жидкость, чем и определяется эта избирательность. В то же время, жирорастворимые вещества легко проникают через гематоэнцефалический барьер. При инфекционном воспалении мозговых оболочек проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается и для водорастворимых веществ. Однако, поскольку концентрация лекарств в цереброспинальной жидкости быстро снижается (в связи с тем, что в течение часа обновляется примерно одна десятая часть ее объема, то есть лекарство практически вымывается), и в этом случае оказывается актуальным введение препаратов непосредственно в субарахноидальное пространство (интратекально).
Для описания процесса распределения существует ряд характеристик, наиболее важными из которых являются:
объем распределения (кажущийся объем распределения)– это гипотетический объем жидкости, необходимый для равномерного распределения всего количества препарата в концентрации, равной его концентрации в плазме крови (обычно рассчитывается удельный объем распределения на единицу массы тела); он отражает степень захвата лекарственного средства тканями из плазмы крови и связывает количество лекарства в организме с его концентрацией в крови;
равновесная (стационарная) концентрация (Сss) – устанавливается в крови при поступлении лекарственного средства в организм со скоростью, равной скорости его элиминации, что может быть достигнуто либо при постоянной внутривенной инфузии, либо при введении одинаковой дозы через одинаковые промежутки времени; причем, если не используются насыщающие дозы, тоСssобычно достигается через 5–7периода полуэлиминации(см. ниже); при приеме ЛС через определенные промежутки времени в одинаковой дозе возникающие наименьшие и наибольшие концентрации рассматривают как минимальную и максимальную равновесные концентрации, которые могут существенно отличаться отсредней терапевтической концентрации(см. ниже), что имеет большое клинической значение для назначения препаратов с малойтерапевтической широтой(см. ниже).
- Оглавление Предисловие
- Список сокращений и обозначений
- Основные термины и понятия Введение
- Раздел 1 Общие вопросы клинической фармакологии Глава 1 Предмет клинической фармакологии
- Глава 2. Фармакодинамика.
- 2.1 Механизмы действия лекарственных средств.
- Виды действия лекарств.
- 2.2. Изменение действия лекарственных средств при длительном применении
- 2.3. Дозирование лекарственных средств.
- Глава 3. Фармакокинетика
- 3.1. Всасывание лекарственных средств
- 3.2. Основные пути введения лекарственных средств
- Пресистемная элиминация
- 3.3 Распределение в организме, связь с белками
- 3.4. Биотрансформация лекарственных средств
- 3.5. Выведение лекарственных средств из организма
- 3.6 «Оригинальные» препараты и «генерики», биоэквивалентность лекарственных средств.
- Глава 4. Взаимосвязь фармакодинамики и фармакокинетики. Зависимость эффекта от концентрации лекарства в плазме крови
- Глава 5. Влияние различных факторов на действие лекарственных средств.
- 5.1. Особенности клинической фармакологии лекарственных средств у беременных, кормящих.
- Лекарства и вскармливание грудным молоком.
- 5.2. Влияние возраста, сопутствующих заболеваний, курения, алкоголя на клиническую фармакологию лекарственных препаратов.
- 5.3. Влияние генетических факторов
- Глава 6 Нежелательные действия лекарственных препаратов. Лекарственная зависимость
- 6.1. Нежелательные действия (эффекты) лекарственных препаратов
- Классификация
- Классификация по характеру течения
- 6.2. Лекарственная зависимость
- Глава 7 Нежелательные действия лекарственных препаратов в стоматологии.
- 7.1 Нежелательные действия лекарственных препаратов в полости рта при системном применении.
- 7.2 Нежелательные действия при местном использовании лекарственных препаратов в стоматологии
- Контрольные вопросы
- Глава 8. Взаимодействие лекарств. Лекарства и пища.
- 8.1. Взаимодействие лекарственных средств
- Виды взаимодействия лекарственных средств
- Фаза распределения.
- Метаболизм.
- Выведение.
- Фармакодинамическое взаимодействие
- 8.2. Взаимодействие лекарств и пищи.
- Контрольные вопросы
- Глава 9. Доклиническая и клиническая оценка лекарственных средств.
- 9.1 Доклинические испытания.
- 9.2 Клинические испытания. Требования к проведению клинических испытаний.
- Этические и юридические основы клинических испытаний лекарственных средств
- Методические основы клинических испытаний лекарственных средств. Основные требования к дизайну и протоколу клинических исследований
- Глава 11. Принципы фармакотерапии, основанной на доказательствах.
- Формулировка вопроса
- Выбор источников информации
- Поиск результатов исследований (публикаций)
- Анализ результатов исследований (публикаций)
- Вторичные источники доказательной информации
- Глава 12 Фармакоэпидемиология
- Задачи фармакоэпидемиологических исследований.
- Методы фармакоэпидемиологических исследований.
- Описательные исследования.
- Аналитические исследования.
- Исследования использования лекарственных средств.
- Глава Фармакоэкономика
- Глава 13 Рациональное использование лекарственных препаратов. Этапы рациональной фармакотерапии
- Глава 14. Лекарственный формуляр.
- Раздел 2. Клиническая фармакология отдельных групп лекарственных препаратов. Глава 16. Средства для общей анестезии.
- Показания к применению в стоматологии:
- Основные терапевтические эффекты
- Фармакокинетика.
- Нежелательные действия
- Лекарственные взаимодействия
- Клинические особенности применения анестетиков
- Особенности клинического применения у различных категорий пациентов Применение при беременности.
- Применение при лактации.
- Применение у детей.
- Препараты
- Контрольные вопросы
- Глава 17. Средства для местной анестезии
- Показания к применению в стоматологии:
- Основные терапевтические эффекты.
- Фармакокинетика.
- Нежелательные эффекты.
- Лекарственные взаимодействия.
- Клинические особенности применения местных анестетиков.
- Препараты
- Контрольные вопросы
- Глава 18. Седативные средства и антагонисты бензодиазепиновых рецепторов.
- Показания к применению в стоматологии:
- Фармакокинетика.
- Нежелательные действия.
- Противопоказаниями применения бензодиазепинов являются:
- Препараты
- Контрольные вопросы
- Глава 19. Наркотические опиоидные анальгетики и антагонисты опиатных рецепторов
- Показания к применению в стоматологии:
- Фармакокинетика.
- Нежелательные действия
- Лекарственные взаимодействия.
- Противопоказаниями к применению опиоидов являются
- Применение при беременности
- Применение при лактации
- Препараты
- Контрольные вопросы
- Глава 20. Боль, анальгезия, анальгетики.
- Типы боли и причины ее развития.
- Глава 21. Нестероидные противовоспалительные средства.
- Показания к применению в стоматологии:
- Механизм действия.
- Основные терапевтические эффекты.
- Фармакокинетика.
- Нежелательные действия.
- Клинические особенности применения нпвп.
- Препараты
- Контрольные вопросы
- Глава 22 Антигистаминные препараты
- Препараты
- Контрольные вопросы
- Глава 23 Глюкокортикостероиды
- Показания к применению в стоматологии:
- Механизм действия.
- Фармакокинетика.
- Нежелательные действия.
- Лекарственные взаимодействия.
- Противопоказания к применению гкс
- Клинические особенности применения гкс.
- Виды (формы) терапии гкс:
- Применение в стоматологии.
- Тактика ведения стоматологических больных, получающих или ранее получавших гкс.
- Препараты
- Контрольные вопросы
- Глава 24 Иммунокорректоры.
- Показания для применения в стоматологии
- Механизм действия, фармакодинамические эффекты.
- Препараты
- Контрольные вопросы
- Глава 25 Препараты, влияющие на гемостаз.
- 25.1 Антикоагулянты, фибринолитики, антитромбоцитарные средства
- Классификация
- Показания к применению в стоматологии:
- Прямые антикоагулянты
- Препараты
- Непрямые антикоагулянты
- Препараты
- Антитромбоцитарные средства
- Препараты
- 25.2 Антигеморрагические средства
- Показания к применению в стоматологии:
- Классификация
- Механизм действия
- Фармакокинетика
- Препараты
- Контрольные вопросы
- Глава 26 Антибактериальные, противогрибковые, противовирусные средства Показания к применению в стоматологии
- Общие особенности антимикробных препаратов
- Фармакодинамика амп
- Фармакокинетика амп
- Нежелательные лекарственные реакции амп
- 26.1 Антибактериальные препараты бета-лактамные антибиотики
- Пенициллины
- Природные пенициллины бензилпенициллин (пенициллин)
- Феноксиметилпенициллин
- Оксациллин
- Ампициллин
- Амоксициллин
- Антисинегнойные пенициллины
- Ингибиторозащищенные пенициллины
- Амоксициллин/клавуланат
- Ампициллин/сульбактам
- Пиперациллин/тазобактам
- Ампициллин/оксациллин
- Цефалоспорины
- Цефалоспорины I поколения
- Цефазолин
- Цефалексин
- Цефуроксим, цефуроксим аксетил
- Цефалоспорины III поколения
- Цефотаксим
- Цефтриаксон
- Цефтазидим
- Цефоперазон, цефоперазон/сульбактам
- Цефалоспорины IV поколения
- Карбапенемы
- Имипенем
- Меропенем
- Тетрациклины
- Макролиды
- Эритромицин
- Нитроимидазолы
- Метронидазол
- Тинидазол, орнидазол
- Сульфаниламиды и ко-тримоксазол
- Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол/триметоприм)
- Гликопептиды
- Хинолоны и фторхинолоны
- Фторхинолоны
- Аминогликозиды
- Хлорамфеникол
- Особенности выбора антибиотиков при инфекциях полости рта, челюстно-лицевой области и шеи
- Пульпит
- Пародонтальные инфекции
- Периодонтит
- Буккальный целлюлит
- Абсцессы, флегмоны лица и шеи
- Некротический стоматит (язвенно-некротический гингиво-стоматит Венсана)
- Острый одонтогенный верхнечелюстной синусит
- Фурункул и карбункул лица и шеи
- Лимфаденит в области лица и шеи
- Актиномикоз
- Особенности выбора антибиотиков при осложнениях инфекций лица и шеи
- Одонтогенный абсцесс мозга
- Антибиотикопрофилактика в стоматологии и хирургии лица и шеи
- Особенности выбора антибиотиков в общеклинической практике Рожа
- Инфекции после укусов человека, животных (кошки, собаки, крысы)
- Острый средний отит
- Противогриппозные препараты
- Препараты с расширенным спектром активности
- Антиретровирусные препараты (арп) Классификация
- Фармакокинетика.
- Химиопрофилактика парентерального заражения вич
- 26.3. Противогрибковые лекарственные средства Показания к применению в стоматологии
- Препараты группы полиенов
- Натамицин
- Амфотерицин в
- Липосомальный амфотерицин в
- Флуконазол
- Итраконазол
- Препараты группы аллиламинов
- Тербинафин
- Контрольные вопросы
- Глава 27 Антисептики и дезинфектанты Показания к применению в стоматологии
- Определение фармакологической группы
- Классификация.
- Альдегиды
- Нежелательные действия.
- Препараты
- Кислородсодержащие препараты
- Препараты
- Галогены и галогеносодержащие соединения
- Соединения хлора
- Препараты
- Соединения йода
- Нежелательные действия.
- Препараты а) препараты элементарного йода
- Б) органические соединения йода
- Нежелательные действия.
- Препараты
- Поверхностно-активные вещества (пав)
- Четвертичные аммониевые соединения
- Препараты
- Бигуаниды
- Препараты
- Гексагидропиридины
- Фенолсодержащие препараты
- Препараты
- Красители
- Характеристика отдельных препаратов:
- Соли металлов
- Препараты
- Кислоты
- Препараты
- Глава 28 Витамины
- Глава 29 Средства, влияющие на костную ткань. Препараты кальция и фтора.
- 29.1 Препараты кальция
- Механизм действия и основные терапевтические эффекты.
- Противопоказания.
- Препараты
- 29.2 Препараты фтора
- Показания к применению в стоматологии:
- Механизм действия и основные терапевтические эффекты.
- Фармакокинетика.
- Побочные действия и токсичность.
- Противопоказания.
- Лекарственные и пищевые взаимодействия.
- Клиническое применение
- Контрольные вопросы.