0,006 Г/человека

Противогаз, защитная одежда

Зависит от способа применения и погодных условий. Обширные проливы жидкого ОВ персистируют на местности при обычных погодных условиях

Токсикокинетика

Отравление происходит при вдыхании паров и аэрозолей, всасывании ядов в жидком и аэрозольном состоянии через кожу, слизистую оболочку глаз, с зараженной водой или пищей — через слизистую оболочку желу­дочно-кишечного тракта. Высокотоксичные ФОС не обладают раздража­ющим действием на месте аппликации (слизистые оболочки верхних ды­хательных путей и желудочно-кишечного тракта, конъюнктива глаз, кожа) и проникают в организм практически незаметно. Наивысшая ско­рость проникновения ядов в организм при их ингаляции, наименьшая — при действии через кожу. Но и при нанесении на кожу действующей дозы ФОС, резорбция осуществляется в течение нескольких минут (скорость зависит от строения токсиканта).

Попав в кровь, ФОС неспецифически связываются с мембранами клеток эндотелия сосудов, эритроцитов, белками плазмы крови. За счет этого некоторая часть токсикантов выключается из токсикодинамическо-го процесса. Специфично взаимодействуют вещества с активным центром карбоксилэстеразы-гидролазы, присутствующей в плазме крови челове­ка. Это взаимодействие играет существенную роль в элиминации ФОС. Предварительное угнетение активности карбоксилэстеразы три-о-кре-зилфосфатом (ТОКФ) существенно повышает токсичность зарина и зо-мана.

Распределение веществ в организме и скорость элиминации опреде­ляются наличием или отсутствием в молекуле ФОС заряженных группи­ровок, способностью связываться со структурными элементами крови и тканей, интенсивностью метаболических превращений. Незаряженные молекулы, к числу которых относятся практически все высокотоксичные ФОС, в том числе все ОВ, легко проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают токсическое действие как в центральной нервной си­стеме, так и на периферии. Заряженные соединения, содержащие, на­пример, аммониевые, сульфониевые группировки, обладают практиче­ски только периферическим действием.

Важными механизмами элиминации фосфорорганических соедине­ний из организма являются реакции их метаболизма. При этом некото­рые, по большей части, мало токсичные вещества способны к относите­льно продолжительному персистированию (карбофос — сутки и более). Наиболее токсичные представители, как правило, быстро гидролизуются, окисляются (см. выше) при участии гидролаз (фосфорилфосфатаз, флюо-рогидролаз, карбоксилэстераз, арилэстераз и т. д.) крови и тканей, мик­росомальных цитохром-Р-450-зависимых оксидаз смешанной функции, а затем связываются энзимом глутатион-Б-трансферазой с глутатионом. Уже спустя час после внутрибрюшинного введения экспериментальным животным в крови ФОВ определяются в следовых количествах либо не определяются вовсе. Период полуэлиминации зарина и зомана составля­ет около 5 мин, VX несколько больше. Осуществлять метаболизм ФОС способны практически все органы и ткани в соответствии с содержанием

и активностью в них энзимов, принимающих участие в превращениях ксенобиотиков.

Из организма выделяются только нетоксичные метаболиты веществ и потому выдыхаемый воздух, моча, кал не опасны для окружающих.

Основные проявления интоксикации

Симптомы интоксикации ФОС при ингаляционном поражении раз­виваются значительно быстрее, чем при поступлении через рот или кожу.

При ингаляции ФОВ смерть может наступить в течение 1—10 мин по­сле воздействия. В случае поступления ОВТВ с зараженной пищей симп­томы интоксикации развиваются в течение 0,5 ч. Резорбция с поверхно­сти кожи действующей дозы высокотоксичных веществ происходит в течение 1—10 мин, однако скрытый период может продолжаться в тече­ние 0,5—2 ч.

ФОС оказывают местное и резорбтивное действие. Подавляющее боль­шинство развивающихся эффектов является следствием перевозбуждения мускарин- и никотинчувствительных холинергических синапсов цент­ральной нервной системы и периферии.

Местное действие проявляется функциональными изменениями орга­нов на месте аппликации: возникновением миоза и гиперемии конъюнк­тивы при контакте яда со слизистой оболочкой глаза; гиперемией слизи­стой оболочки носа и ринореей — при проникновении ФОС ингаляцион­ным путем; тошнотой, рвотой, спастическими болями в области живо­та — при попадании ядов внутрь; фибрилляцией подлежащих мышечных групп, пилоэрекцией и выделением капелек пота на зараженном участке кожи. Однако все явления непродолжительны и в конечном итоге не определяют тяжести интоксикации.

Резорбтивное действие ФОС всегда сопровождается нарушениями со стороны ЦНС, жизненно важных органов и систем: дыхательной, сердеч­но-сосудистой, а также желудочно-кишечного тракта и др. Продолжите­льность этих нарушений и степень их выраженности зависят от количест­ва яда, попавшего в организм, и в известной степени, — от путей проникновения. Интоксикации могут быть легкими, средней степени тя­жести и тяжелыми.

При отравлении легкой степени обычно наблюдаются возбуждение, бессонница, головные боли, галлюцинации, чувство страха, апатия, де­прессия, легкий тремор. Зрачки сужены (при поражении незащищенного человека ФОС в парообразной или аэрозольной форме). При этом нару­шается зрение, особенно в темноте. Появляются головная боль, затрудне­ние при дыхании, тошнота и другие диспептические явления. Воен­но-профессиональная работоспособность отравленного временно утра­чивается. Пострадавший нуждается в оказании медицинской помощи. Сроки врачебного наблюдения за пораженным — от нескольких часов до 5—7 сут.

При отравлении средней степени тяжести возникают приступы уду­шья, напоминающие тяжелые приступы бронхиальной астмы. Поэтому такие формы отравления определяются как бронхоспастические. Присту­пы, как правило, возобновляются через каждые 10—15 мин, но и в проме­жутках между ними дыхание остается затрудненным. Отмечается усилен­ная секреция бронхиальных, слюнных и потовых желез. Отчетливо выра­жено повышение артериального давления. Отравление нередко сопровож­дается рвотой, поносом и схваткообразными болями в области живота. Наблюдаются фибриллярные подергивания мышц, в особенности жева­тельных. Чаще сознание сохранено, но чувство страха, возбуждение, эмо­циональная лабильность нарушают критическое восприятие окружаю­щей обстановки. Зрачки резко сужены. Симптомы интоксикации отмеча­ются в течение 2—3 сут и более. К последствиям отравления средней сте­пени тяжести можно отнести сохраняющуюся в течение 2—3 нед эмоцио­нальную неустойчивость, вегетативную лабильность, мышечную сла­бость, нарушения функций желудочно-кишечного тракта и другие при­знаки астено-вегетативного синдрома.

При тяжелых поражениях развивается судорожный синдром, который протекает на фоне полной утраты сознания. Если отравление не заканчи­вается летальным исходом от остановки дыхания в первые 10—30 мин, развивается кома. Кожа бледная, влажная, с резко выраженным акроциа-нозом. Наблюдается непрекращающаяся фибрилляция всех групп мышц, тремор. Дыхание дезорганизовано из-за периодически возникающих приступов удушья. Также отмечаются гипотензия и брадикардия. Зрачки сужены (однако миоз может сменяться мидриазом), реакция зрачков на свет отсутствует. Периодически возникают повторные приступы клони-ко-тонических судорог. Изо рта и носа выделяется пенистая жидкость. Наблюдаются непроизвольные мочеиспускание и дефекация, а в особо тяжелых случаях — развивается полная арефлексия. Смерть может насту­пить в течение ближайших часов или первых суток после начала отравле­ния от остановки дыхания, реже — сердечной деятельности. При благо­приятном исходе на протяжении длительного времени (1,5—2 мес и более) у таких пораженных сохраняются общая слабость, астенизация, повышенная раздражительность, нарушение сна, устрашающие сновиде­ния, головокружение, головная боль и другие невротические расстройст­ва, составляющие астенический симптомокомплекс. Нередко, особенно при поражении зоманом или длительно персистирующими в организме отравленного ФОС, в периоде выздоровления у пострадавших развива­ются признаки нейропатий (нарушения кожной чувствительности, мы­шечная слабость, как правило, дистальных групп мышц). Кроме того, мо­гут возникать пневмония, острая сердечно-сосудистая недостаточность (причина поздней гибели), нарушение функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, расстройство стула, боли в эпигастральной области), печени и почек.

Патогенез интоксикации

Пусковым механизмом практически всех симптомов, развивающихся ^пРи интоксикации ФОС, является перевозбуждение никотиновых и мус-кариновых холинергических синапсов, локализованных в центральной нервной системе и на периферии (табл. 47). При тяжелых поражениях в

патологический процесс, по мере развития интоксикации, вовлекаются и нехолинергические механизмы. К числу таковых относятся: нарушение функционального состояния глутаматергической, катехоламинергических, ГАМК-ергической нейромедиаторных систем мозга, увеличение содер­жания в крови биологически активных веществ (гормонов, продуктов пе-рекисного окисления липидов, лейкотриенов, простагландинов, фактора агрегации тромбоцитов и т. д.), прогрессирующая гипоксия, изменение кислотно-основного состояния и электролитного баланса и т. д.

Таблица 47

Развивающиеся эффекты

Признаки острого поражения ФОС и механизмы их развития

Анатомическое образование

Зрачок

Цилиарное тело

МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ Воздействие на мускаринчувствительные синепсы

Миоз, иногда максимальный (размер с «булавочную головку»), анизокория

Слизистая оболочка носа

Дыхательные пути (слизистая оболочка, гладкомышечные волокна)

Кожа

Желудочно-кишечный тракт (слизистая оболочка, гладкомышечные волокна)

Боль в области глаз, нарушение дальнего зрения (спазм аккомодации)

Гиперемия, ринорея

Затруднение дыхания, кашель, бронхоспазм, усиление секреции бронхиальных желез

Локальное усиление потоотделения, пилоэрекция

Тошнота, рвота

Дыхательные пути

Желудочно-кишечный тракт

Потовые железы Слюнные железы Сердце Зрачок

Цилиарное тело Мочевой пузырь

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ 1. Воздействие на периферические мускаринчувствительные синапсы

Нарушение дыхания с затрудненным выдохом (как следствие бронхоспазма и повышенной секреции бронхиельных желез), диспноэ, боли в груди, кашель, отек легких

Анорексия, тошнота, рвота, схваткообразные боли в животе, боли в эпигастрии, понос, тенезмы, непроизвольная дефекация

Усиленное потоотделение

Слюнотечение

Брадикардия

Миоз, анизокория

Нарушение зрения, боли в области глаз Непроизвольное мочеиспускание

Слабость, фасцикулляции, непроизвольные сокращения отдельных групп мышц, паралич мускулатуры (включая дыхательную)

2. Воздействие на периферические никотинчувствительные синапсы

Произвольная мускулатура

Особое значение в патогенезе интоксикации придают гипоксии, нося­щей смешанный характер. В результате бронхоспазма, бронхореи, угнете­ния дыхательного центра и слабости дыхательной мускулатуры развива­ется расстройство легочной вентиляции, что приводит к недостаточному насыщению артериальной крови кислородом и формированию гипокси-ческой гипоксии. Если бронхоспазм появляется рано (в результате мест­ного действия ФОС), то уже через несколько минут после начала отрав­ления происходит снижение степени насыщения артериальной крови кислородом. При возникновении судорог снижение прогрессирует. Вследствие гипотонии и брадикардии, замедления скорости кровотока и ухудшения микроциркуляции появляются застойные явления и также на­рушается снабжение тканей кислородом — возникает и циркуляторная гипоксия. Наконец, по мере углубления нарушений биоэнергетических процессов, накопления в тканях недоокисленных продуктов, развития ацидоза, ткани утрачивают способность утилизировать кислород, достав­ляемый кровью — развивается тканевая гипоксия. Кислородная недоста­точность занимает важное место в патогенезе отравления ФОС, во мно­гом определяя и степень тяжести, и исход интоксикации.

В основе отдаленных последствий острых отравлений может лежать иммунотоксическое действие ФОС. Так, иммуносупрессия может стать причиной развивающихся пневмоний, а инициация аутоиммунного про­цесса и угнетение активности нейрэстеразы (фермента, необходимого Для обеспечения обменных процессов в нервных волокнах) — нейро- и энцефалопатии.

26Q

261

Механизм токсического действия

Как указывалось, практически все эффекты, выявляемые на началь­ных этапах развития интоксикации ФОС, могут быть объяснены явлени­ем гиперактивации холинергических механизмов передачи нервного им­пульса в ЦНС и на периферии. В основе феномена, как установлено, лежит способность токсикантов угнетать активность ацетилхолинэстера-зы, а также некоторые другие механизмы действия на холинергические структуры, в частности, непосредственное взаимодействие с холиноре­цепторами, сопровождающееся прямым холиномиметическим эффектом и повышением чувствительности холинорецепторов к ацетилхолину и негидролизуемым холиномиметикам (холиносенсибилизирующее дей­ствие).

Антихолинэстеразное действие. ФОС являются ингибиторами ацетил-холинэстеразы (АХЭ), практически необратимо взаимодействующими с ее активным центром. В результате их действия угнетается процесс разруше­ния ацетилхолина в синапсах. Так, при отравлении ФОС существенно воз­растает содержание ацетилхолина в мозге (более чем в три раза; нормаль­ное содержание — 2,4 мкг/г ткани). Медиатор накапливается в синаптиче-ской щели и вызывает стойкое перевозбуждение постсинаптических холи­нергических рецепторов (непрямое холиномиметическое действие. ФОС). Перевозбуждение холинорецепторов избытком ацетилхолина приводит к стойкой деполяризации постсинаптических мембран иннервируемых кле­ток. Это, в свою очередь, первоначально сопровождается гиперактивацией центральных и периферических М- и Н-холинореактивных механизмов передачи нервных импульсов, а затем, в случае крайне тяжелого отравле­ния, — блоком проведения нервного импульса, преимущественно в Н-хо-линергических синапсах. Таким образом, отравление ФОС, по сути — отравление эндогенным ацетилхолином, накапливающимся в крови и тка­нях вследствие прекращения его разрушения ферментом ацетилхолинэсте-разой.

С антихолинэстеразной теорией согласуются факты, свидетельству­ющие о существовании параллелизма между токсичностью ФОС и их способностью угнетать активность фермента in vitro, степенью угнетения холинэстеразы различных органов и выраженностью развивающихся эффектов. Легкое поражение ФОС, как правило, развивается при угне­тении АХЭ более чем на 40%, средней степени тяжести — более 70%, тя­желой — около 90%.

Способность ФОС взаимодействовать с активным центром энзима объясняют структурным сходством молекул ядов с молекулой ацетилхо­лина. Некоторые ФОС (зарин, диизопропилфторфосфат и др.) имитиру­ют сложноэфирную часть молекулы медиатора, поскольку группировка (Р=0) поляризована так же, как и карбонильная (С=0) группа ацетилхо­лина. Другие ФОС (например, фосфорилхолины) могут имитировать как эфирную, так и катионную часть ацетилхолина. При этом катионная го­ловка, взаимодействуя с анионным участком активного центра фермента, обеспечивает ориентацию на нем токсиканта, а фосфорсодержащая часть молекулы яда взаимодействует с эстеразным центром. И в первом и во втором случае взаимодействие ФОС с активным центром ацетилхолин-эстеразы приводит к образованию прочной ковалентной связи атома фосфора с гидроксильным радикалом серина, входящего в структуру эс-теразного участка активного центра холинэстеразы, вызывая его фосфо-рилирование.

Таким образом, можно представить, что взаимодействие фермента с ФОС проходит по тому же механизму, что и с ацетилхолином. Взаимо­действие ацетилхолина, зарина и VX с активным центром холинэстеразы показано на рис. 47.

+ .^снз *■ |

сн₃-с—О—CH₂CH₂-N—сн₃ сн₃-с

"I ^чсн₃ 1|

о о

_/Т\

он

СН₃-Р-0-С(СНз)₂

о

F

I

CHj-P—0-С(СНз)₂ и

о

СН,-Р—S—CHЈH₂-N(C₃H₇)₂ СН₃-Р—О—CzHs

О' ОС₂Н₅ |l

о

Рис. 47. Схемы взаимодействия ацетилхолина, зарина и фосфорилтиохолина с активным центром ацетилхолинэстеразы

Чем выше структурное сходство ФОС с ацетилхолином, тем, как пра­вило, выше его антихолинэстеразная активность и токсичность.

Принципиальное различие во взаимодействии ацетилхолина и ФОС с АХЭ состоит в том, что реакция декарбоксилирования активного центра после гидролиза ацетилхолина проходит практически мгновенно и энзим снова восстанавливает способность взаимодействовать с субстратом, а дефосфорилирование — протекает медленно. Причем с течением време­ни изначально обратимая связь ФОС — АХЭ, которая может разрушаться спонтанно («спонтанная реактивация») или с помощью некоторых ве­ществ, вводимых отравленному (реактиваторы АХЭ), становится необра­тимой, неспособной к разрушению. Таким образом, взаимодействие

2вг

263