ВОЕННАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

10.1.1.2.1. Нитро- и аминосоединения ароматического ряда

Нитро- и аминосоединения ароматического ряда, характерными представителями которых являются соответственно нитробензол и анилин, по механизму действия и картине острого отравления весьма сходны. Действие на кровь сопровождается появлением в эритроцитах метгемоглобина, сульфгемоглобина, телец Гейнца. Спустя несколько суток после воздействия развивается гемолиз. Кроме того, для веществ характерно действие на центральную нервную систему (наркотический эффект), поражение печени и почек.

Включение хлора в бензольное кольцо анилина или нитробензола приводит к усилению действия веществ на кровь. Введение алкильной группы — уменьшает острую токсичность. Присутствие карбоксильной группы, сульфогруппы резко уменьшает токсичность аналогов анилина и нитробензола.

Анилин

Физико-химические свойства

Анилин представляет собой вязкую, бесцветную, маслянистую жидкость, темнеющую на воздухе и на свету. Плохо растворяется в воде (до 4% при 20° С), хорошо — в органических растворителях, спирте, жирах. Летуч: насыщающая концентрация паров в воздухе при 25° С — 1,8 г/м³. Имеет характерный запах. Горюч. Взрывоопасен при температуре выше 40° С.

Анилин — один их наиболее крупнотоннажных продуктов органического синтеза. Мировое производство — более 1 млн тонн в год. Применяется в производстве лекарственных веществ, антиоксидантов, фотоматериалов, красителей и т. д. Ряд продуктов на основе анилина используют в качестве ракетных топлив.

При авариях анилин образует зоны стойкого химического заражения.

Токсичность

Чувствительность людей к анилину варьирует в широких пределах. Концентрация паров в воздухе 0,3-0,6 г/м³, как правило, переносится в течение часа без последствий. Действие вещества в более высоких концентрациях приводит к отравлению. При приеме через рот анилина в количестве 1 г может развиться смертельное отравление. При поступлении через кожу вещество еще более опасно.

Токсикокинетика

В виде паров действует через кожу с такой же скоростью, как и через дыхательные пути. В жидком виде всасывается через кожу в 1000 раз быстрее, чем в парообразном состоянии, при этом в организм проникает более 90% апплицированного вещества (высокая опасность кожной резорбции). Хорошо всасывается слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта. Попав в кровь, достаточно равномерно распределяется в органах и тканях.

Анилин, как и другие ароматические амины, подвергается биотрансформации. Процесс проходит в два этапа, главным образом в печени. На первом — происходит окислительное гидроксилирование бензольного кольца или N-гидроксилирование аминогруппы при участии моноокси-геназной системы эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. В результате гидрокислирования ароматического кольца в орто- или пара-положении по отношению к аминогруппе образуются о- и п-аминофенолы. Образующиеся аминофенолы, по-видимому, способны превращаться в хинонимины. В результате N-гидроксилирования образуются промежуточные продукты — фенилгидроксиламин и нитрозобензол, способные к взаимному превращению по типу обратимой реакции (рис. 28).

NH₂ NHOH

анилин фенилгидроксиламин

ОН

о-аминофенол п-аминофенол нитрозобензол

Рис. 28. Схема метаболизма анилина

Образовавшиеся в печени промежуточные продукты могут поступать в кровь и оказывать токсическое действие на эритроциты.

На втором этапе промежуточные продукты биопревращения, за счет главным образом фенольных групп, вступают в реакции конъюгации с глюкуроновой, серной кислотами и глутатионом, а также в реакцию N-ацетилирования. Конъюгаты — высокополярные, нетоксичные соединения — выводятся из организма с мочой. За сутки из организма в форме метаболитов выводится около 98% от введенного количества анилина (период полуэлиминации — 3,5 ч).

Нитробензол

Физико-химические свойства

Бесцветная или слегка желтоватая жидкость с характерным запахом горького миндаля (порог восприятия — 0,01 г/м³), плохо растворимая в воде (до 0,2% при 20° С), хорошо — в органических растворителях, спирте, жирах. Нитробензол медленно испаряется при температуре окружающего воздуха более 20° С. Смесь паров с воздухом взрывоопасна (нижний предел взрывоопасное™ смеси 1,8%).

При авариях нитробензол образует зоны стойкого химического заражения.

Токсичность

Ингаляция паров в концентрации 0,5 г/м³ в течение часа может привести к развитию острой интоксикации. При нанесении на кожу смертельная доза вещества для кошек составляет 0,5 г/кг. Человек более чувствителен к нитробензолу, чем лабораторные животные. Токсические дозы вещества для человека при приеме через рот неизвестны. Имеются данные, согласно которым несколько капель нитробензола, принятого внутрь, могут оказать смертельное действие.

Токсикокинетика

Нитробензол в виде пара и аэрозоля способен проникать в организм через органы дыхания и неповрежденную кожу. Высокая температура \ окружающего воздуха повышает вероятность ингаляционного отравле- | ния. Вещество хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. После 1 поступления в кровь относительно равномерно распределяется между 1 тканями. 1

Нитросоединения, и в их числе нитробензол, восстанавливаются в op- | ганизме до аминосоединений при участии ферментов растворимой фрак- I ции митохондрий и гладкого эндоплазматического ретикулума печени. | Восстановление нитрогруппы протекает через ряд стадий с промежуточ- I ным образованием нитрозо- и гидрокисламинпроизводных: ArN0₂ — \ ArNO - ArNHOH - ArNH₃. В результате одновременно протекающего _;гидрокислирования ароматического кольца в орто- или пара-положении : по отношению к нитрогруппе образуются о- и п-аминофенолы. Последние вступают в реакцию конъюгации с глюкуроновой и серной кислота- | ми и в форме конъюгатов выводятся с мочой из организма.

Механизм токсического действия

Механизм действия нитро- и аминосоединений неразрывно связан с их метаболизмом. По-видимому, образование метгемоглобина является следствием активации свободнорадикальных процессов в эритроцитах, «запускаемых» метаболитами нитро- и аминосоединений, включающимися в клетках-мишенях в окислительно-восстановительный цикл.

Свободные радикалы, такие как ArNO*, ArNHOH*, образующиеся в процессе восстановления нитрозогруппы в гидроксиламиногруппу, хинонимины, возникающие при окислении аминофенолов и др., могут активировать молекулярный кислород путем одновалентного восстановления последнего до супероксид-аниона (62*). Супероксид при взаимодействии с водой с большой скоростью дисмутирует с образованием перекиси водорода (Н₂Ог). Действие супероксидного радикала и перекиси водорода на железо гемоглобина приводит к его окислению (метгемоглобинообра-зование):

окисленная

-». 0₂* + 02* + 2Н⁺ —Нр₂+ 0₂

Ог* + гНгОг ⁺ ²^Fe⁺⁺ —*" ²*^он ⁺ 20Н —Fe⁺⁺⁺ + О_г

форма ксенобиотика

клеточная ~* / система -V

энзиматической ^е А активации f \

восстановленная форма ксенобиотика

Очевидно, что если действие ксенобиотика продолжается в течение достаточно длительного времени, механизмы антирадикальной защиты истощаются и происходит значительное повреждение гемоглобина. Наряду с другими компонентами противорадикальной защиты в эритроцитах отравленных снижается уровень восстановленного глутатиона. Поскольку этот трипептид выполняет функцию стабилизатора эритроцитар-ных мембран, истощение его пула сопровождается развитием гемолиза.

Полагают, что с учетом скорости накопления каждого из упомянутых выше активных метаболитов в организме и их активности относительное значение фенилгидроксиламина, о-аминофенола и п-аминофенола в образовании метгемоглобина при отравлении, в частности, анилином может быть оценено, соответственно, как 100:4:1.

Кроме метгемоглобинообразующих свойств метаболиты анилина и нитробензола рассматриваются и как мутагены, тератогены и канцерогены, вызывающие рак мочевого пузыря.

Считается, что бластомогенный и мутагенный эффекты, а также специфические очаговые некрозы печени, развивающиеся под влиянием веществ, обусловлены ковалентным связыванием активных радикалов веществ с молекулами ДНК, белками гепатоцитов, а также элементами микросомальной системы клеток.

Алкоголь значительно усиливает острую токсичность анилина и его производных. Это связывают со способностью этилового спирта индуцировать образование активных метаболитов (преимущественно N-гидро-ксилирование) в первой фазе биопревращения анилина и угнетать вторую фазу его метаболизма.

Содержание