5.1. Механизм токсического действия

Взаимодействие на молекулярном уровне токсиканта с организмом, при­водящее к развитию токсического процесса, называется механизмом ток­сического действия.

В основе механизма действия могут лежать физико-химические и хи­мические реакции взаимодействия токсиканта с биологическим субстра­том.

Токсический процесс, инициируемый физико-химическими эффек­тами, как правило, обусловлен растворением токсиканта в определенных компартментах клетки, ткани, организма. При этом существенно изме­няются их физико-химические свойства. Так, неполярные молекулы ряда ксенобиотиков: предельных углеводородов, спиртов, эфиров, галогени-рованных углеводородов, низкомолекулярных циклических углеводоро­дов — накапливаются в липидных бислоях возбудимых биологических мембран. При этом изменяются удельный объем, вязкость, проницае­мость мембран для ионов и тем самым модифицируются их физиологи­ческие свойства. Кислоты, щелочи, растворяясь в водной фазе клетки, ткани, изменяют рН среды. При интенсивном воздействии это может привести к денатурации макромолекул, их разрушению.

Особенность данного типа эффектов — отсутствие специфичности в действии токсиканта. Токсичность определяется физико-химическими свойствами вещества (величиной коэффициента распределения в систе­ме масло — вода, константы диэлектрической проницаемости, константы диссоциации и т. д.).

Чаще в основе токсичности лежат химические реакции токсиканта с определенными субстратами — компонентами живой системы.

В токсикологии (как и фармакологии) любой структурный элемент живой (биологической) системы, с которым вступает в химическое взаи­модействие токсикант (лекарство), обозначают термином «рецептор». В таком прочтении это понятие ввел в химиобиологию в начале XX в. Па­уль Эрлих (1913).

Спектр энергетических характеристик рецептор-лигандного взаимо­действия необыкновенно широк: от образования слабых, легко разруша­ющихся связей до формирования необратимых комплексов (см. ниже). Характер взаимодействия и структура сформировавшегося комплекса за­висят не только от строения токсиканта, конформации рецептора, но и от свойств среды: рН, ионной силы и т. д. В соответствии с законом дейст­вующих масс количество образовавшихся комплексов вещество-рецеп­тор определяется энергией взаимодействия (сродством) и содержанием обоих компонентов реакции (вещества и рецептора к нему) в биологиче­ской системе.

Рецепторы могут быть «немыми» и активными. «Немой» рецептор — это структурный компонент биологической системы, взаимодействие ко­торого с веществом не приводит к формированию ответной реакции (на­пример, связывание мышьяка белками, входящими в состав волос, ног­тей, или растворение ДДТ в липидах вакуолей жировых клеток сальника и подкожной клетчатки). Активный рецептор — структурный компонент биологической системы, взаимодействие которого с токсикантом иници­ирует токсический процесс (например, активный центр цитохромоксида-зы, взаимодействие которого с синильной кислотой приводит к острому отравлению).

Как известно, в биологии термин «рецептор» используется еще и для обозначения структур, способных избирательно взаимодействовать с эн­догенными молекулами-биорегуляторами (нейромедиаторами, гормона­ми, субстратами и т. д.) и принимающих непосредственное участие в вос­приятии и передаче регуляторных сигналов.

Для того чтобы избежать терминологических трудностей, для обозна­чения структурных элементов организма, взаимодействуя с которыми токсикант инициирует токсический процесс, вместо термина «рецептор» в настоящее время часто используют термин «структура-мишень».

Мишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть:

• структурные элементы межклеточного пространства;

• структурные элементы клеток организма;

• структурные элементы систем регуляции клеточной активности. Любая клетка, ткань, орган содержит огромное количество потенциа­льных рецепторов (структур-мишеней) различных типов («запускающих» различные биологические реакции), с которыми могут вступить во взаи­модействие химические вещества. Поэтому связывание токсиканта на ре­цепторе какого-то одного типа является избирательным лишь в опреде­ленном диапазоне его концентраций во внутренней среде. Увеличение концентрации токсиканта в биосистеме приводит не только к увеличе­нию числа связанных рецепторов одного типа, но и к расширению спект­ра типов рецепторов, с которыми он вступает во взаимодействие, а следо­вательно, к изменению его биологической активности. Это одно из фундаментальных положений токсикологии, доказанное многочислен­ными наблюдениями.

Принимаются постулаты:

• токсическое действие вещества выражено тем сильнее, чем боль­шее количество активных рецепторов (структур-мишеней) всту­пило во взаимодействие с токсикантом;

• токсичность вещества тем выше, чем меньшее его количество связывается с «немыми» рецепторами, чем эффективнее оно действует на активные рецепторы (структуры-мишени), чем бо­льшее значение имеет рецептор и повреждаемая биологическая система для поддержания гомеостаза целостного организма.

Наиболее часто токсический процесс развивается в результате воздей­ствия химических веществ на белки (повреждение структурных белков, нарушение активности энзимов), нуклеиновые кислоты, липиды био­мембран, селективные рецепторы эндогенных биорегуляторов.

В результате такого воздействия клетки либо повреждаются (цитоток-сическое действие), либо нарушаются механизмы регуляции их функций.