20.1.2. Механизмы радиозащитного действия

Согласно современным представлениям, механизмы радиозащитного действия радиопротекторов связаны с возможностью снижения косвен­ного (обусловленного избыточным накоплением в организме продуктов свободнорадикальных реакций: активных форм кислорода, оксидов азо­та, продуктов перекисного окисления липидов) поражающего действия ионизирующих излучений на критические структуры клетки — биологи­ческие мембраны и ДНК. Указанный эффект может быть достигнут:

• «фармакологическим» снижением содержания кислорода в клет­ке, что ослабляет выраженность «кислородного эффекта» и про­явлений оксидативного стресса;

• прямым участием молекул радиопротектора в «конкуренции» с продуктами свободнорадикальных реакций за «мишени» (инак­тивация свободных радикалов, восстановление возбужденных и ионизированных биомолекул, стимуляция антиоксидантной си­стемы организма и т. д.);

• торможением под влиянием радиопротектора митотической ак­тивности стволовых клеток костного мозга;

• сочетанием всех вышеперечисленных механизмов.

К препаратам, механизм радиозащитного действия которых связан преимущественно с кислородным эффектом, относятся биологически ак-

4Q4

4Q5

/пивные амины и их фармакологические агонисты (серотонин и другие ин-долилалкиламины, фенилалкиламины, мезатон, клонидин, препараты из группы производных имидазола и др.). Эти препараты вызывают гипок­сию преимущественно паренхиматозных органов (и костного мозга), оказывая здесь сосудосуживающее действие. В результате напряжение кислорода вблизи внутриклеточных мишеней ИИ снижается, что сопро­вождается повышением радиорезистентности кроветворных клеток. Это уменьшает выраженность костномозгового синдрома, которая при дозах облучения до 10 Гр определяет исход лучевого поражения.

Активность серосодержащих радиопротекторов определяется главным образом наличием в их молекуле свободной или легко высвобождаемой SH-группы, в силу чего они способны выступать в роли «перехватчиков» свободных радикалов окислительного типа, образующихся при действии ИИ на воду и биомолекулы. Наряду с перехватом радикалов серосодер­жащие радиопротекторы способны непосредственно воздействовать на возбужденные молекулы биосубстрата и гасить их колебания еще до того, как их структура претерпит необратимые изменения. Обладая комплек-сообразующими свойствами, серосодержащие радиопротекторы могут также связывать ионы двухвалентных металлов (железа, меди), являю­щихся катализаторами перекисного окисления липидов.

Важным механизмом радиозащитного действия тиоалкиламинов явля­ется их способность снижать внутриклеточное напряжение кислорода в кроветворных клетках, стимулируя процессы его утилизации в митохонд­риях. При наличии значительных диффузионных барьеров между кровью и внутриклеточной средой такой метаболический эффект сопровождается увеличением трансмембранного градиента напряжения кислорода и, со­ответственно, снижением величины рОг во внутриклеточных компарт-ментах. То есть, в отличие от биогенных аминов, тиоалкиламины снижа­ют оксигенацию внутриклеточных мишеней ИИ не за счет уменьшения доставки кислорода в ткани, а за счет его ускоренного расходования.

Наконец, важную роль в механизмах противолучевого действия серо­содержащих радиопротекторов играет их способность временно ингиби-ровать митотическую активность клеток радиочувствительных тканей, в результате чего создаются благоприятные условия для пострадиационной репарации поврежденных в момент облучения молекул ДНК.