2.2. Токсический процесс

Токсичность проявляется и может быть изучена только в процессе взаи­модействия химического вещества и биологической системы (клетки, изолированного органа, организма, популяции).

Формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящих к ее повреждению (т. е. нарушению ее функций, жизнеспособ­ности) или гибели, называется токсическим процессом.

Механизмы формирования и развития токсического процесса, его ка­чественные и количественные характеристики, прежде всего, определя­ются строением вещества и его действующей дозой (рис. 1).

Зависимость «структура — активность»

Внешние, регистрируемые признаки называются проявлениями токси­ческого процесса. В ряде упомянутых выше определений токсикологии просматривается представление, согласно которому единственной формой проявления токсического процесса является интоксикация (отравление). Интоксикация действительно основная и наиболее изученная, однако да­леко не единственная форма. Глубокое понимание множественности форм проявлений токсического процесса современным врачом совершенно не­обходимо для:

• правильной организации изучения токсичности новых химиче­ских веществ и интерпретации получаемых результатов;

• выявления пагубных последствий действия токсикантов на чело­века и окружающую природу;

• планирования и проведения мероприятий по санации выявлен­ных очагов химической опасности для отдельного человека, кол­лективов, населения в целом.

Проявления токсического процесса прежде всего определяются уров­нем организации биологического объекта, на котором токсичность веще­ства (или последствия его токсического действия) изучается:

• клеточным;

• органным;

• организменным;

• популяционным.

Если токсический эффект изучают на уровне клетки (как правило, в опытах in vitro), то судят о цитотоксичности вещества. Цитотоксичность выявляется при непосредственном действии соединения на структурные элементы клетки. На практике к изучению цитотоксичности прибегают при использовании культур клеток для оценки свойств новых веществ в опытах in vitro и исследования механизмов их токсического действия; для выявления токсикантов в объектах окружающей среды (биотестирова­ние) и т. д.

Токсический процесс на клеточном уровне проявляется:

• обратимыми структурно-функциональными изменениями клет­ки (изменение формы, сродства к красителям, количества орга-нелл и т. д.);

• преждевременной гибелью клетки (некроз, апоптоз);

• мутациями (генотоксичность).

Если в процессе изучения токсических свойств веществ исследуют их повреждающее действие на отдельные органы и системы, выносится суж­дение об органной токсичности соединений. В результате таких исследо­ваний регистрируют проявления гепатотоксичности, гематотоксичности, нефротоксичности и т. д., т. е. способность вещества, действуя на орга­низм, вызывать поражение того или иного органа (системы). Органоток-сичность оценивают и исследуют, прежде всего, в процессе изучения свойств (биологической активности, вредного действия) новых химиче­ских веществ; в процессе диагностики заболеваний, вызванных химиче­скими веществами.

Токсический процесс со стороны органа или системы проявляется:

• функциональными реакциями (миоз, спазм гортани, одышка, кратковременное падение артериального давления, учащение сердечного ритма, нейтрофильный лейкоцитоз и т. д.);

• заболеваниями органа (как установлено, различные вещества, при соответствующих условиях, способны инициировать самые разные виды патологических процессов);

• неопластическими процессами.

Токсическое действие веществ, регистрируемое на популяционном и биогеоценологическом уровне, может быть обозначено как экотоксиче-ское. Экотоксическое действие, как правило, исследуют врачи-профи-лактики либо в порядке текущего планового надзора, либо в процессе за­данных исследований.

Экотоксичность на уровне популяции проявляется:

• ростом заболеваемости, смертности, числа врожденных дефектов развития, уменьшением рождаемости;

• нарушением демографических характеристик популяции (соот­ношение возрастов, полов и т. д.);

• падением средней продолжительности жизни членов популяции, их культурной деградацией.

Особый интерес для врача представляют формы токсического процесса, выявляемые на уровне целостного организма. Они также множественны и могут быть классифицированы следующим образом:

• Интоксикации — болезни химической этиологии;

• Транзиторные токсические реакции — быстро проходящие, не уг­рожающие здоровью состояния, сопровождающиеся временным нарушением дееспособности (например, раздражение слизистых оболочек);

ЗО

31

• Аллобиотические состояния — наступающее при воздействии химического фактора изменение чувствительности организма к инфекционным, химическим, лучевым, другим физическим воз­действиям и психогенным нагрузкам (иммуносупрессия, аллер-гизация, толерантность к веществу, астения и т. д.);

• Специальные токсические процессы — беспороговые, имеющие продолжительный скрытый период процессы, развивающиеся у части экспонированной популяции при действии химических веществ, как правило, в сочетании с дополнительными фактора­ми (например, канцерогенез).

Интоксикация (отравление)

Из всех форм проявления токсического процесса наиболее изученной и значимой для врача является интоксикация. Механизмы формирования и особенности течения интоксикаций зависят от строения ядов, их доз, условий взаимодействия с организмом и т. д. Однако можно выделить не­которые общие характеристики этой формы токсического процесса.

1. В зависимости от продолжительности взаимодействия химического вещества и организма интоксикации могут быть острыми, подострыми и хроническими.

Острой называется интоксикация, развивающаяся в результате одно­кратного или повторного действия веществ в течение ограниченного пе­риода времени (как правило, до нескольких суток).

Подострой называется интоксикация, развивающаяся в результате не­прерывного или прерываемого во времени (интермиттирующего) дейст­вия токсиканта продолжительностью до 90 сут.

Хронической называется интоксикация, развивающаяся в результате продолжительного (иногда годы) действия токсиканта.

Не следует путать понятие острой, подострой, хронической интокси­кации с острым, подострым, хроническим течением заболевания, раз­вившегося в результате контакта с веществом. Острая интоксикация не­которыми веществами (иприты, люизит, диоксины, галогенированные бензофураны, паракват и др.) может сопровождаться развитием длите­льно текущего (хронического) патологического процесса.

2. Периоды интоксикации.

Как правило, в течение любой интоксикации можно выделить четыре основных периода: период контакта с веществом, скрытый период, пери­од разгара заболевания, период выздоровления. Иногда особо выделяют период осложнений. Выраженность и продолжительность каждого из пе­риодов зависят от вида и свойств вещества, вызвавшего интоксикацию, его дозы и условий взаимодействия с организмом.

3. В зависимости от локализации патологического процесса проявле- ния интоксикации могут быть местными и общими.

Местными называются проявления, при которых патологический процесс развивается непосредственно на месте аппликации яда. Возмож­но местное поражение глаз, участков кожи, дыхательных путей и легких, различных областей желудочно-кишечного тракта. Местное действие мо­жет проявляться альтерацией тканей (формирование воспалительно-не­кротических изменений — действие кислот и щелочей на кожные покро­вы и слизистые оболочки; ипритов, люизита на глаза, кожу, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, легкие и т. д.) и функциональ­ными реакциями (сужение зрачка при действии фосфорорганических со­единений на орган зрения).

Общими называются проявления, при которых в патологический про­цесс вовлекаются многие органы и системы организма, в том числе уда­ленные от места аппликации токсиканта. Причинами общей интоксика­ции, как правило, являются: резорбция токсиканта во внутренние среды, резорбция продуктов распада пораженных покровных тканей, рефлек­торные механизмы.

Если какой-либо орган или система имеет низкий порог чувствитель­ности к токсиканту, в сравнении с другими органами, то при определен­ных дозовых воздействиях возможно избирательное поражение именно этого органа или системы. Вещества, к которым порог чувствительности того или иного органа или системы значительно ниже, чем других орга­нов, иногда обозначают как избирательно действующие. В этой связи ис­пользуют такие термины, как нейротоксиканты (например, норборнан), нефротоксиканты (соли ртути), гепатотоксиканты (четыреххлористый уг­лерод), гематотоксиканты (мышьяковистый водород), пульмонотокси-канты (фосген) и т. д. Такое действие развивается крайне редко, как пра­вило, при отравлениях чрезвычайно токсичными веществами (например, ботулотоксином, тетродотоксином, аманитином и т. д.). Чаще общее дей­ствие ксенобиотика сопровождается развитием патологических процес­сов со стороны нескольких органов и систем (например, хроническое отравление мышьяком сопровождается поражением нервной системы, кожи, легких, системы крови).

В большинстве случаев отравления носят смешанный характер и со­провождаются признаками как местного, так и общего плана.

4. В зависимости от интенсивности воздействия токсиканта (характе­ристика, определяющаяся дозо-временными особенностями действия) интоксикация может быть тяжелой, средней степени тяжести и легкой.

Тяжелая интоксикация — состояние, угрожающее жизни. Крайняя форма тяжелой интоксикации — смертельное отравление.

Интоксикация средней степени тяжести — болезнь, при которой воз­можно длительное течение, развитие осложнений, необратимые повреж­дения органов и систем, приводящие к инвалидизации или обезображи­ванию пострадавшего.

Легкая интоксикация заканчивается полным выздоровлением в тече­ние нескольких суток.

Транзиторные токсические реакции

Транзиторные токсические реакции наиболее часто развиваются вследст­вие раздражающего и седативно-гипнотического действия токсикантов.

Явления раздражения слизистой оболочки дыхательных путей, глаз, кожи отмечаются при остром воздействии многих веществ — альдегидов, кетонов, галогенов и т. д. Не являясь заболеванием, это состояние тем не менее обращает на себя внимание, поскольку субъективно тяжело вос­принимается пострадавшим, нарушает профессиональную работоспособ­ность.

При действии наркотических средств, многих лекарств, органических растворителей, некоторых пищевых продуктов (спирт) в малых дозах проявляется их седативно-гипнотическое действие (опьянение).

Транзиторные токсические реакции могут стать следствием только острого действия химических веществ. Увеличение действующей дозы токсиканта приводит к превращению реакции в болезнь (контакт с раз­дражающими веществами может привести к токсическому отеку легких, сенсибилизации покровных тканей и развитию реактивной дисфункции дыхательных путей, а простое бытовое опьянение перерастает в кому). Токсические реакции могут привести пострадавшего к гибели, не успев стать болезнью (рефлекторная смерть от остановки сердечной деятельно­сти и дыхания при ингаляции аммиака).

Аллобиоз

К числу аллобиотических состояний можно отнести:

• иммуносупрессию и, как следствие, повышение чувствительно­сти к инфекции;

• аллергизацию организма и повышение чувствительности к раз­личным веществам;

• фотосенсибилизацию покровных тканей;

• изменение чувствительности к лекарствам и наркотикам при их длительном приеме (привыкание, зависимость, толерантность);

• постинтоксикационные астении;

• «доклинические» формы патологии и др. Аллобиотические состояния могут развиваться в результате острых,

подострых и хронических воздействий, быть этапом на пути развития ин­токсикации (субклинические формы патологии различных органов и си­стем), последствием перенесенного отравления (остаточные явления) и, наконец, самостоятельной формой токсического процесса.

Специальные токсические процессы

Специальные токсические процессы могут сформироваться как результат острого, подострого, но чаще — хронического воздействия веществ. К числу специальных форм токсического процесса следует отнести, прежде всего, химический канцерогенез, тератогенез, нарушение репродуктив­ных функций и т. д.

К канцерогенам в настоящее время причисляют любое вещество, ко­торое ускоряет развитие опухолей или увеличивает частоту появления новообразований в популяции: Скрытый период от момента действия канцерогена до появления опухоли порой составляет десятки лет. По современным представлениям, следует выделять генетические и эпиге­нетические механизмы химического канцерогенеза. Вещества, действу­ющие на геном клетки, называются «генотоксическими агентами»; ве­щества, провоцирующие опухолевый рост через иные механизмы, — «эпигенетическими агентами». К числу эпигенетических эффектов сле­дует отнести повреждение механизмов генной экспрессии, иммуносуп­рессию, нарушение гормонального баланса и др. В материалах, опубли­кованных Международной ассоциацией исследований рака (МАИР), содержится указание на более чем 60 вероятных и 150 возможных ве­ществ, факторов и производств, контакт с которыми сопряжен с реаль­ным риском развития новообразований.

Тератогенным называется действие химического вещества на орга­низм матери, отца или плода, сопровождающееся существенным увели­чением вероятности появления структурно-функциональных нарушений у потомства. Вещества, обладающие тератогенной активностью, называ­ются тератогенами. Существует представление, согласно которому прак­тически любое химическое вещество, введенное в организм матери в тот или иной период беременности в достаточно большой дозе, может вызы­вать тератогенез. Поэтому тератогенами в узком смысле слова следует на­зывать лишь токсиканты, вызывающие эффект в концентрациях, не ока­зывающих заметного действия на организм родителей. Последствия тера­тогенного действия вещества порой выявляются лишь при достижении ребенком определенного возраста (периода половой зрелости, полного умственного развития и т. д.), т. е. через много лет после контакта родите­лей с веществом.

В соответствии с иным классификационным признаком токсические процессы, выявляемые на уровне целостного организма, можно отнести к одной из следующих групп:

А. Процессы, формирующиеся по пороговому принципу. Характеризуются следующими особенностями:

• причинно-следственная связь между фактом действия вещества и развитием процесса носит безусловный характер: при действии веществ в дозах ниже определенных уровней токсический про­цесс не развивается; при достижении определенной дозы про­цесс развивается непременно;

• зависимость «доза — эффект» прослеживается на уровне каждого отдельного организма, при этом чем больше доза, тем выражен-нее проявления токсического процесса.

К этой группе относятся: интоксикации, транзиторные токсические реакции, некоторые аллобиотические состояния.

Б. Процессы, развивающиеся по беспороговому принципу. Характеризу­ются следующими особенностями:

• причинно-следственные связи между фактом действия вещества и развитием процесса носят вероятностный характер: вероят­ность формирования эффекта сохраняется при действии на орга­низм даже одной молекулы токсиканта, вместе с тем у отдельных экспонированных организмов процесс может не развиться не­смотря на воздействие в дозах, близких к смертельным;

• дозовая зависимость выраженности повреждающего действия, как правило, прослеживается на уровне популяции: чем больше доза, тем у большей части особей испытуемой (исследуемой) группы регистрируется эффект.

К таким токсическим процессам относятся: некоторые аллобиотиче­ские состояния, специальные токсические процессы (канцерогенез, тера­тогенез, отчасти нарушение репродуктивных функций и т. д.).

' >а щи. > ч; '< 'г -in-

'>ИН'

' 4 />

' i it ¹ '( I ,