Фармакокинетика.

А. Ингаляционные анестетики.

Глубина наркоза находится в прямой зависимости от содержания ингаляционного анестетика в ткани мозга. В свою очередь поступление препаратов в мозговую ткань и поддержание их концентрации на постоянном уровне зависит от парциального давления (напряжения) средства в крови. Парциальное же давление ингаляционного анестетика в артериальной крови определяется рядом факторов, среди которых можно выделить:

• Растворимость вещества в крови, показателем чего служит «коэффициент распределения кровь/газ», отражающий отношение концентраций препарата в крови и в газовой фазе в состоянии равновесия, т. е. при равном парциальном давлении. Чем выше этот коэффициент (и тем соответственно лучше препарат растворяется в крови), тем больше его нужно для создания парциального давления, обеспечивающего достижение и поддержание нужной концентрации ингаляционного анестетика в ткани мозга. Другими словами, существует обратная связь между растворимостью препарата и его парциальным давлением в крови.

• Концентрация препарата во вдыхаемом воздухе.Увеличение содержания анестетика во вдыхаемом воздухе ведет к увеличению его поступления в кровь. Умеренно растворимые в крови анестетики (галотан, изофлуран, энфлуран) начинают действовать сравнительно медленно и для ускорения ввода в наркоз их используют в большей концентрации, чем для поддержания анестезии. Например, начальная концентрация галотана во вдыхаемой смеси составляет 3-4 об. %, а поддерживающая – 1-2 об. %.

• Легочная вентиляция.Парциальное давление ингаляционного анестетика в крови пропорционально вентиляции легких. Для плохо растворимых в крови веществ эта зависимость менее выражена, чем для хорошо и умеренно растворимых. Принудительная гипервентиляция повышает скорость развития анестезии, а угнетение дыхания, например, наркотическими анальгетиками, замедляет наступление наркоза. Это особенно важно в амбулаторных условиях при отсутствии искусственной вентиляции.

• Легочный кровоток.Увеличение сердечного выброса и увеличение легочного кровотока снижают парциальное давление умеренно и хорошо растворимых анестетиков, мало влияя на содержание в крови плохо растворимых препаратов. Уменьшение легочного кровотока ведет к повышению парциального давления анестетиков в крови и ускорению индукции анестезии.

• Артериовенозный градиент концентрации анестетика.Захват анестетика тканями снижает его концентрацию в венозной крови и увеличивает артериовенозный градиент. Чем он больше, тем больше времени требуется для достижения стабильной плазменной концентрации препарата. Ткани с высокой перфузией (мозг, сердце, печень, почки) в большей степени влияют на парциальное давление анестетика и время индукции анестезии. Плохо перфузируемые ткани (жировая ткань, мышцы, кожа) медленно аккумулируют анестетики и меньше влияют на скорость наступления наркоза. В зависимости от химических и физико-химических свойств ингаляционные анестетики обладают различным сродством к разным тканям, что описывается «коэффициентом распределения ткань/кровь».

Эффективность ингаляционного анестетика и ее зависимость от дозы можно оценить с помощью условной величины – минимальной альвеолярной концентрации(МАК). Под МАК понимают концентрацию (процентное содержание анестетика в альвеолярной газовой смеси), при которой у половины пациентов достигается отсутствие реакции на воздействие повреждающего фактора. Чем слабее анестезирующее действие препарата, тем больше этот показатель. Например, даже дыхание чистым динитрогеном оксидом не позволяет добиться у половины пациентов отсутствие реакции на повреждение (то есть даже концентрация анестетика в дыхательной смеси, равная 100 об. %, оказывается для динитрогена оксида меньше МАК). Введение данного критерия позволило количественно оценить действие ряда факторов на анестезию. МАК снижается с возрастом, при назначении наркотических анальгетиков, седативных, снотворных препаратов, а, следовательно, в этих случаях доза ингаляционных анестетиков должна быть снижена. Основные фармакокинетические характеристики ингаляционных анестетиков представлены в таблице 16.2.

Таблица 16.2. Фармакокинетические характеристики ингаляционных анестетиков.

* – отношение содержания анестетика в ткани мозга и в крови (отражает сродство анестетика к мозговой ткани);

**– превышение МАК 100 об. %, чего реально быть не может, свидетельствует о том, что в применяемых концентрациях динитрогена оксид обладает очень слабой анестезирующей активностью.

После прекращения подачи ингаляционного анестетика с вдыхаемой смесью его концентрация в мозге прогрессивно снижается, и пациент выходит из наркоза. На скорость выхода влияют те же факторы, что и на индукцию и поддержание анестезии. Ингаляционные анестетики плохо растворимые в крови выводятся из организма быстрее, чем хорошо растворимые. Чем дольше длилась анестезия, тем медленнее снижается парциальное давление препарата, за счет фракции анестетика аккумулированной в тканях, и тем дольше пациент выходит из наркоза.

Основная часть ингаляционного анестетика выводится через легкие с выдыхаемым воздухом, но и ферментные системы печени принимают участие в их метаболизме. Например, до 15-20% галотана метаболизируется в печени с образованием трифторуксусной кислоты, ионов брома и хлора. В условиях гипоксии возможно образование свободного радикала хлортрифторэтила, который обладает гепатотоксичным действием. До 2-3% энфлурана так же подвергается печеночному метаболизму с образованием небольших количеств дифторметоксифторуксусной кислоты и ионов фтора. Метаболиты выводятся почками. Динитрогена оксид в организме человека не метаболизируется.

Б. Неингаляционные анестетики

Быстрое наступление эффекта неингаляционных средств для наркоза обусловлено их липофильностью (тиопентал натрий, кетамин) либо быстрым приобретением в плазме липофильных свойств (гексенал). Растворяясь в жирах, они легко проникают через гематоэнцефалический барьер и создают высокие концентрации в ЦНС. Их быстрое перераспределение в другие, хуже кровоснабжаемые ткани определяет кратковременность эффекта. Большинство неингаляционных анестетиков мало связываются с плазменными белками, кроме тиопентала натрия, у которого этот эффект достигает 75%. Последнее требует быстрого введения начальной дозы, чтобы достичь высокой концентрации свободной фракции препарата и быстрой индукции наркоза.

Все препараты этой группы метаболизируются печенью, а метаболиты выводятся почками. Медленный метаболизм тиопентала натрия и его способность к депонированию в жировой ткани и мышцах обусловливают легкость развития кумуляции, что сопровождается длительной анестезией, развитием нежелательных эффектов и является серьезным осложнением послеоперационного периода. Водорастворимый фенол пропофол при повторных инъекциях или продолжительной инфузии не кумулирует.