Хромосомные аберрации и хромосомные болезни

Хромосомные аберрации. Под хромосомными аберрациями понимают изме­нения структуры хромосом, вызванные их разрывами, с последующим перерас­пределением, утратой или удвоением генетического материала. Они отражают различные виды аномалий хромосом. У человека среди наиболее часто встреча­ющихся хромосомных аберраций, проявляющихся развитием глубокой патоло­гии, выделяют аномалии, касающиеся числа и структуры хромосом. Нарушения числа хромосом могут быть выражены отсутствием одной из пары гомологичных хромосом (моносомия) или появлением добавочной, третьей, хромосомы (три-сомия). Общее количество хромосом в кариотипе в этих случаях отличается от модального числа и равняется 45 или 47. Полиплоидия и анеуплоидия имеют

23

Рис. 8. Патология митоза. Полутонкий срез ткани опухоли. X 1000.

меньшее значение для развития хромосомных синдромов. К нарушениям структуры хромосом при общем нормальном их числе в кариотипе относят раз­личные типы их «поломки»: транслокацию (обмен сегментами между двумя негомологичными хромосомами), делецию (выпадение части хромосомы), фраг­ментацию, кольцевые хромосомы и т. д.

Хромосомные аберрации, нарушая баланс наследственных факторов, являются причиной многообразных отклонений в строении и жизнедеятельности организма, проявляющихся в так называемых хромосомных болезнях.

Хромосомные болезни. Их делят на связанные с аномалиями соматических хромосом (аутосом) и с аномалиями половых хромосом (телец Барра). При этом учитывают характер хромосомной аномалии — нарушение числа отдель­ных хромосом, числа хромосомного набора или структуры хромосом. Эти кри­терии позволяют выделять полные или мозаичные клинические формы хромо­сомных болезней.

Хромосомные болезни, обусловленные нарушениями числа отдельных хро­мосом (трисомиями и моносомиями), могут касаться как аутосом, так и половых хромосом.

Моносомии аутосом (любые хромосомы, кроме Х- и Y-хромосом) несовмес­тимы с жизнью. Трисомии аутосом достаточно распространены в патологии человека. Наиболее часто они представлены синдромами Патау (13-я пара хро­мосом) и Эдвардса (18-я пара), а также болезнью Дауна (21-я пара). Хромо­сомные синдромы при трисомиях других пар аутосом встречаются значительно реже. Моносомия половой Х-хромосомы (генотип ХО) лежит в основе синдрома Шерешевского—Тернера, трисомия половых хромосом (генотип XXY)— в основе синдрома Клейнфелтера. Нарушения числа хромосом в виде тетра-или триплоидии могут быть представлены как полными, так и мозаичными формами хромосомных болезней.

Нарушения структуры хромосом дают самую большую группу хромосомных синдромов (более 700 типов), которые, однако, могут быть связаны не только с хромосомными аномалиями, но и с другими этиологическими факторами.

24

Для всех форм хромосомных болезней характерна множественность прояв­лений в виде врожденных пороков развития, причем их формирование начи­нается на стадии гистогенеза и продолжается в органогенезе, что объясняет сходство клинических проявлений при различных формах хромосомных болез­ней.

ПАТОЛОГИЯ ЦИТОПЛАЗМЫ

Изменения мембран и патология клетки

Клеточные мембраны, как известно, состоят из бислоя фосфолипидов, по обе стороны которого располагаются разнообразные мембранные белки. На внешней поверхности мембраны белковые молекулы несут полисахаридные ком­поненты (гликокаликс), которые содержат многочисленные поверхностные кле­точные антигены. Они играют важную роль в клеточном у.;чавании, формирова­нии клеточных стыков.

Изменения клеточных мембран. Среди них различают следующие [Авцын А. П., Шахламов В. А., 1979]: чрезмерное везикулообразование («минус-мембрана» — рис. 9); увеличение поверхности плазмолеммы клеток мембранами микропиноцитозных пузырьков («плюс-мембрана»); усиленный микроклазматоз и клазматоз («минус-мембрана»—см. рис. 9); образование цитоплазматических отростков из плазмолеммы клетки; образование пузырей на поверхности клетки; утолщение слоев мембраны; образование микропор; образование миелиноподобных структур из плазмолеммы и мембран органелл; слияние разнородных клеточных мембран; локальные разрушения мембран — «бреши» в плазмолемме; «штопка» локально разрушенной плазмолеммы мем­бранами микропиноцитозных везикул.

К патологии мембран клетки могут вести нарушения мембранного транс­порта, изменения проницаемости мембран, изменения коммуникации клеток и их

\V#f« " п. 1*»А iU

а»

'■ f

Рис. 9. Изменения мембран эндотелиоцитов. Усиленное везикулообразование и клазма­тоз. X 25 500.

25

Рис. 10. Вакуолизация митохондрий в одном гепатоците (слева) и конденсация их в дру­гом (справа), х 16 000.

«узнавания», изменения подвижности мембран и формы клеток, нарушения синтеза и обмена мембран.

Нарушения мембранного транспорта. Процесс мембранного транспорта предполагает перенос ионов и других субстратов против градиента концентра­ции. Транспорт может быть активным, тогда он требует АТФ и «подвижности» транспортных белков в мембране, или пассивным посредством различных диффузионных и обменных процессов. Активный транспорт — это также функ­ция эпителиальных барьеров. Нарушения мембранного транспорта, ведущие к патологии клетки, хорошо прослежены при ишемии, которая приводит к пер­вичным изменениям митохондрий. В митохондриях резко падает эффективность окислительного фосфорилирования, они набухают, вначале увеличивается проницаемость их внутренней мембраны, в дальнейшем повреждение становится тотальным и необратимым (рис. 10).

Ишемическое повреждение митохондрий приводит к полому натрий-калие­вого АТФ-насоса, постепенному накапливанию в клетке натрия и потере ею калия. Нарушение натрий-калиевого обмена ведет к вытеснению кальция из митохондрий. В результате в цитоплазме повышается уровень ионизированного кальция и увеличивается связывание его с кальмодулином. С повышением содержания кальций-кальмодулиновых комплексов связан ряд изменений клетки: расхождение клеточных стыков, поглощение кальция митохондриями, изменение микротрубочек и микрофиламентов, активация фосфолипаз. Эндо-плазматическая сеть накапливает воду и ионы, следствием чего является расширение ее канальцев и цистерн, развитие гидропической дистрофии. Усиле­ние гликолиза сопровождается истощением гликогена, накоплением лактата и снижением клеточного рН. С этими изменениями связано нарушение структуры хроматина и уменьшение синтеза РНК. Необратимые ишемические повреждения клетки связаны с гидролизом мембран, особенно мембранных липидов, под действием фосфолипаз. Возникают и нарушения лизосомальных мембран с высвобождением гидролаз.

26

Изменения проницаемости мембран. Контроль мембранной проницаемости предполагает поддержание структуры как фосфолипидного бислоя мембраны с необходимым обменом и ресинтезом, так и соответствующих белковых кана­лов. Важная роль в осуществлении этого контроля принадлежит гликокаликсу и взаимодействию мембранных белков с цитоскелетом, а также гормонам, взаимодействующим с мембранными рецепторами. Изменения проницаемости могут быть тяжелыми (необратимыми) или поверхностными. Наиболее изучен­ной моделью изменения мембранной проницаемости является повреждение тяжелыми металлами (ртуть, уран). Тяжелые металлы, взаимодействуя с сульф-гидрильными группами мембранных белков, изменяют их конформацию и резко увеличивают проницаемость мембраны для натрия, калия, хлора, кальция и магния, что приводит к быстрому набуханию клеток, распаду их цитоскелета. Подобные изменения мембран отмечаются при повреждении их комплементом («болезни гиперчувствительности»). В мембранах образуются бреши, что сни­жает их сопротивление и резко увеличивает проницаемость.

Изменения коммуникации клеток и их «узнавания». Коммуникабельность клеток и опознавание «своих» и «чужих» — необходимое свойство клеточного кооперирования. Клеточное «общение» и «узнавание» подразумевают прежде всего различия во внешних поверхностях плазматической мембраны и мембран внутриклеточных органелл. Особый интерес в этом отношении представляет гликокаликс мембраны с поверхностными антигенами — маркерами определен­ного типа клеток.

Изменения клеточного «общения» и «узнавания» встречаются при тех патологических процессах (воспаление, регенерация, опухолевый рост), при которых поверхностные антигены могут изменяться, причем различия могут касаться как типа антигена, так и его «доступности» со стороны внеклеточного пространства. Показано, что при исчезновении характерных для данного типа клеток антигенов могут появляться «эмбриональные» и аномальные (например, карциноэмбриональный) антигены; изменения гликолипидов мембраны делают ее более доступной воздействию антител.

Коммуникабельность клеток определяется также состоянием клеточных стыков, которые могут повреждаться при различных патологических процессах и болезнях. В раковых клетках, например, найдена корреляция между измене­ниями клеточных стыков и нарушением межклеточных связей; в опухолях обнаружены аномальные клеточные соединения.

Изменения подвижности мембран и формы клеток. Различают два типа изменений, связанных с нарушением подвижности мембран: выпячивание мембраны наружу — экзотропия и внутрь цитоплазмы — эзотропия. При экзотропии мембрана, выпячивающаяся во внеклеточное пространство, образует окруженную мембраной цитоплазматическую структуру. При эзотро-пии появляется окруженная мембраной полость. Изменения формы клеток свя­заны не только с экзо- и эзотропией, но и с упрощением клеточной поверхности (потеря малых отростков подоцитов при нефротическом синдроме).

Нарушения синтеза и обмена мембран. Возможно усиление синтеза мембран (при воздействии ряда химических веществ на клетку) или его ослабление (снижение синтеза мембран щеточной каемки энтероцитов при угнетении мембранных ферментов). В равной мере возможно усиление обмена мембран (при стимуляции аутофагоцитоза) или его ослабле­ние (при лизосомных болезнях).