Нарушения обмена гемоглобиногенных пигментов

В норме гемоглобин проходит ряд циклических превращений, обеспечи­вающих его ресинтез и образование необходимых для организма продуктов. Эти превращения связаны со старением и разрушением эритроцитов (гемо­лиз, эритрофагия), постоянным обновлением эритроцитной массы. В резуль­тате физиологического распада эритроцитов и гемоглобина образуются пиг­менты ферритин, гемосидерин и билирубин. В патологических условиях вслед­ствие многих причин гемолиз может быть резко усилен и осуществляться как в циркулирующей крови (интраваскулярно), так и в очагах кровоизлия­ний (экстраваскулярно). В этих условиях, помимо увеличения образующихся в норме гемоглобиногенных пигментов, может появляться ряд новых пигмен­тов — гематоидин, гематины и порфирин.

В связи с накоплением гемоглобиногенных пигментов в тканях могут воз­никать различные виды эндогенных пигментации, которые становятся проявле­нием ряда заболеваний и патологических состояний.

Ферритин — железопротеид, содержащий до 23% железа. Железо ферритина связано с белком, который носит название апоферритина. В норме ферритин обладает дисульфидной группой. Это неактивная (окисленная) форма ферритина — SS-ферритин. При недостаточности кислорода происходит восстановление ферритина в активную форму — SH-ферритин, который обладает вазопаралитическими и гипотензивными свойствами. В зависимости от происхождения различают анаболический и катаболический ферритин. Анаболический ферритин образуется из железа, всасывающегося в кишечнике, катаболический — из железа гемолизированных эритроци­тов. Ферритин (апоферритин) обладает антигенными свойствами. Ферритин образует берлинскую лазурь (железосинеродистое железо) под действием железосииеродистого калия и соляной, или хлористоводородной, кислоты (реакция Перлса) и может быть идентифицирован с помощью спе­цифической антисыворотки при иммунофлюоресцентном исследовании. Большое количество фер­ритина содержится в печени (депо ферритина), селезенке, костном мозге и лимфатических узлах, где обмен его связан с синтезом гемосидерина, гемоглобина и цитохромов.

¹ Нарушения обмена липопротеидов приведены в разделах о липидогенных пигментах, жировых и белковых дистрофиях.

² Помимо эндогенных, существуют экзогенные пигментации (см. Профессиональные болезни).

76

В условиях патологии количество ферритина может увеличиваться как в тканях, так и в крови. Повышение содержания ферритина в тканях наблюдается при гемосидерозе, так как полимеризация ферритина ведет к образованию гемосидерина. Ферритинемией объясняют необратимость шока, сопровождающегося сосудистым коллапсом, так как SH-ферритин выступает в роли антагониста адреналина.

Гемосидерин образуется при расщеплении гема и является полимером ферритина. Он представляет собой коллоидную гидроокись железа, связанную с белками, гликозамшго-гликанами и липидами клетки. Клетки, в которых образуется гемосидерин, называются сидеро-бластами. В их сидеросомах происходит синтез гранул гемосидерина (рис. 37). Сидероблаеты могут быть как мезенхимальной, так и эпителиальной природы. Гемосидерин постоянно обнаружи­вается в ретикулярных и эидотелиальных клетках селезенки, печени, костного мозга, лимфа­тических узлах. В межклеточном веществе он подвергается фагоцитозу сидерофагами.

Присутствие в гемосидерине железа позволяет выявлять его с помощью характерных реакций: образование берлинской лазури (реакция Перлса), турнбулевой сипи (обработка срезов сульфидом аммония, а .затем железосинеродистым калием и хлористоводородной кислотой). Положительные реакции на железо отличают гемосидерин от сходных с ним пигментов (гемо-меланин, липофусцин, меланин).

В условиях патологии наблюдается избыточное образование гемо­сидерина — гемосидероз. Он может иметь как общий, так и местный характер.

Общий, или распространенный, гемосидероз наблюдается при внутри-сосудистом разрушении эритроцитов (интраваскулярный гемолиз) и встреча­ется при болезнях системы кроветворения (анемии, гемобластозы), интокси­кациях гемолитическими ядами, некоторых инфекционных заболеваниях (воз­вратный тиф, бруцеллез, малярия и др.), переливаниях иногруппной крови, резус-конфликте и т. д. Разрушенные эритроциты, их обломки, гемоглобин идут на построение гемосидерина. Сидеробластами становятся ретикулярные, эндотелиальные и гистиоцитарные элементы селезенки, печени, костного мозга. лимфатических узлов, а также эпителиальные клетки печени, почек, легких, потовых и слюнных желез. Появляется большое число сидерофагов, которые не успевают поглощать гемосидерин, загружающий межклеточное вещество. В результате этого коллагеновые и эластические волокна пропитываются железом. При этом селезенка, печень, костный мозг и лимфатические узлы стано­вятся ржа во-коричневым и.

Близко к общему гемосидерозу своеобразное заболевание —■ гемохроматоз, который может быть первичным (наследственный гемохроматоз) или вто­ричным.

Первичный гемохроматоз — самостоятельное заболевание из группы бо­лезней накопления. Передается доминантно-аутосомным путем и связано с наследственным дефектом ферментов тонкой кишки, что ведет к повышенному всасыванию п и щ е в о г о железа, которое в виде гемосидерина отклады­вается в большом количестве в органах. Обмен железа эритроцитов при этом не нарушен. Количество железа в организме увеличивается в десятки раз, достигая 50—60 г. Развивается гемосидероз печени, поджелудочной железы, эндокринных органов, сердца, слюнных и потовых желез, слизистой оболочки кишечника, сетчатки глаза и даже синовиальных оболочек; одновременно в органах увеличивается содержание ферритина. В коже и сетчатке глаз увели­чивается содержание меланина, что связано с поражением эндокринной си­стемы и нарушением регуляции меланинобразования. Основными симптомами болезни являются бронзовая окраска кожи, сахарный диабет (бронзовый диа­бет) и пигментный цирроз печени. Возможно развитие и пигментной кардио-миопатии с нарастающей сердечной недостаточностью.

Вторичный гемохроматоз — заболевание, развивающееся при приобре­тенной недостаточности ферментных систем, обеспечивающих обмен пищевого

77

Рис. 37. Сидеробласт. Крупное ядро (Я), узкий ободок цитоплазмы с большим числом сидеросом (Сс). Электронограмма. X 20 000.

Рис. 38. Гемосидероз легких. Цитоплазма гистиоцитов и альвеолярного эпителия (сиде-робластов и сидерофагов) нагружена зернами пигмента.

железа, что ведет к распространенному гемосидерозу. Причиной этой недо­статочности могут быть избыточное поступление железа с пищей (железо­содержащие препараты), резекция желудка, хронический алкоголизм, повтор­ные переливания крови, гемоглобинопатии (наследственные заболевания, в ос­нове которых лежит нарушение синтеза гема или глобина). При вторичном гемохроматозе содержание железа повышено не только в тканях, но и в сыворотке крови. Накопление гемосидерина и ферритина, наиболее выра­женное в печени, поджелудочной железе и сердце, приводит к циррозу печени, сахарному диабету и кардиомиопатии.

Местный гемосидероз — состояние, развивающееся при внесосудистом разрушении эритроцитов (экстраваскулярный гемолиз), т. е. в очагах крово­излияний. Оказавшиеся вне сосудов эритроциты теряют гемоглобин и пре­вращаются в бледные круглые тельца («тени» эритроцитов), свободный гемо­глобин и обломки эритроцитов идут на построение пигмента. Сидеробластами и сидерофагами становятся лейкоциты, гистиоциты, ретикулярные клетки, эн­дотелий, эпителий. Сидерофаги могут долго сохраняться на месте бывшего кровоизлияния, нередко они переносятся током лимфы в близлежащие лим­фатические узлы, где задерживаются, и узлы становятся ржавыми. Часть сидерофагов разрушается, пигмент высвобождается и в дальнейшем снова подвергается фагоцитозу.

Гемосидерин образуется при всех кровоизлияниях, как мелких, так и крупных. В небольших кровоизлияниях, которые чаще имеют характер диапе-дезных, обнаруживается только гемосидерин. При крупных кровоизлияниях по периферии, среди живой ткани образуется гемосидерин, а в центре — крово­излияния, где аутолиз происходит без доступа кислорода и участия клеток, появляются кристаллы гематоидина.

78

В зависимости от условий развития местный гемосидероз может возникать в пределах не только участка ткани (гематома), но и целого органа. Таков гемосидероз легких, наблюдающийся при ревматическом митральном пороке сердца, кардиосклерозе и др. (рис. 38). Хронический венозный застой в легких ведет к множественным диапедезным кровоизлияниям, в связи с чем в межальвеолярных перегородках, альвеолах, лимфатических сосудах и узлах легких появляется большое число нагруженных гемосидерином клеток (см. Венозное полнокровие).

Билирубин—важнейший желчный пигмент. Его образование начинается в гистиоци-тарно-макрофагальной системе при разрушении гемоглобина и отщеплении от него гема. Гем теряет железо и превращается в биливердин, при восстановлении которого образуется билирубин в комплексе с белком. Гепатоциты осуществляют захват пигмента, конъюгацию его с глюкуроновой кислотой и экскрецию в желчные капилляры. С желчью билирубин поступает в кишечник, где часть его всасывается и вновь попадает в печень, часть — выводится с калом в виде стер-кобилина и мочой в виде уробилина. В норме билирубин встречается в растворенном состоянии в желчи и в небольшом количестве в плазме крови.

Билирубин представлен красно-желтыми кристаллами. Он не содержит железа. Для вы­явления его употребляют реакции, основанные на способности пигмента легко окисляться с образованием различно окрашенных продуктов. Такова, например, реакция Гмелина, при кото­рой под воздействием концентрированной азотной кислоты билирубин дает сначала зеленое, а затем синее или пурпурное окрашивание.

Нарушение обмена билирубина связано с расстройством его обра­зования и выделения. Это ведет к повышенному содержанию билирубина в плазме крови и желтому окрашиванию им кожи, склер, слизистых и серозных оболочек и внутренних органов — желтухе.

Механизм развития желтухи различен, что позволяет выделять три ее вида: надпеченочную (гемолитическую), печеночную (паренхиматоз­ную) и подпеченочную (механическую).

Надпеченочная (гемолитическая) желтуха характеризуется повышенным образованием билирубина в связи с увеличенным распадом эритроцитов. Печень в этих условиях образует большее, чем в норме, количество пигмента, однако вследствие недостаточности захвата билирубина гепатоци-тами уровень его в крови остается повышенным. Гемолитическая желтуха на­блюдается при инфекциях (сепсис, малярия, возвратный тиф) и интокси­кациях (гемолитические яды), при изоиммунных (гемолитическая болезнь новорожденных, переливание несовместимой крови) и аутоиммунных (гемо-бластозы, системные заболевания соединительной ткани) конфликтах. Она мо­жет развиваться и при массивных кровоизлияниях, геморрагических инфарктах в связи с избыточным поступлением билирубина в кровь из очага распада эритроцитов, где желчный пигмент выявляется в виде кристаллов. С образо­ванием в гематомах билирубина связано изменение их окраски.

Гемолитическая желтуха может быть обусловлена дефектом эритроцитов. Таковы наслед­ственные ферментопатии (микросфероцитоз, овалоцитоз), гемоглобинопатии, или гемоглобинозы (талассемия, или гемоглобиноз F; серповидноклеточная анемия, или гемоглобиноз S), паро-ксизмальная ночная гемоглобинурия, так называемые шунтовые желтухи (при дефиците ви­тамина В 12, некоторых гипопластических анемиях и др.).

Печеночная (паренхиматозная) желтуха возникает при поражении гепато-цитов, в результате чего нарушаются захват ими билирубина, конъюга­ция его с глюкуроновой кислотой и экскреция. Такая желтуха наблюдается при остром и хроническом гепатитах, циррозах печени, медикаментозных ее повреждениях и аутоинтоксикации, например при беременности, ведущих к внутрипеченочному холестазу. Особую группу составляют ферментопатические печеночные желтухи, возникающие при наследственных пигментных гепато-зах, при которых нарушена одна из фаз внутрипеченочного обмена билирубина.

79

Подпеченочная (механическая) желтуха связана с нарушением проходи­мости желчных протоков, что затрудняет экскрецию и определяет регурги-тацию желчи. Эта желтуха развивается при наличии препятствий оттоку желчи из печени, лежащих внутри или вне желчных протоков, что наблюдается при желчнокаменной болезни, раке желчных путей, головки поджелудочной железы и сосочка двенадцатиперстной кишки, атрезии (гипоплазии) желчных путей, метастазах рака в перипортальные лимфатические узлы и печень. При застое желчи в печени возникают очаги некроза с последующим заме­щением их соединительной тканью и развитием цирроза (вторичный билиарный цирроз). Застой желчи приводит к расширению желчных протоков и разрыву желчных капилляров. Развивается холемия, которая вызывает не только интенсивную окраску кожи, но и явления общей интоксикации, главным об­разом от воздействия на организм циркулирующих в крови желчных кислот (холалемия). В связи с интоксикацией понижается способность крови к свертыванию, появляются множественные кровоизлияния (геморрагический синдром). С аутоинтоксикацией связано поражение почек, развитие печеночно-почечной недостаточности.

Гематоидин — не содержащий железа пигмент, кристаллы которого имеют вид ярко-оранжевых ромбических пластинок или иголок, реже — зерен. Он возникает при распаде эритроци­тов и гемоглобина внутриклеточно, но в отличие от гемосидерина в клетках не остается и при гибели их оказывается свободно лежащим среди некротических масс. Химически он идентичен билирубину.

Скопления гематоидина находят в старых гематомах, рубцующихся ин­фарктах, причем в центральных участках кровоизлияний — вдали от живых тканей.

Гематины представляют собой окисленную форму гема и образуются при гидролизе оксигемоглобина. Они имеют вид темно-коричневых или черных ромбовидных кристаллов или зерен, дают двойное лучепреломление в поляризованном свете (анизотропны), содержат железо, но в связанном состоянии.

К выявляемым в тканях гематинам относят: гемомеланин (малярийный пигмент), солянокислый гематин (гемин) и формалиновый пигмент. Гисто­химические свойства этих пигментов идентичны.

Гемомеланин (малярийный пигмент) возникает из простетической части гемоглобина под влиянием плазмодиев малярии, паразитирующих в эритро­цитах. При малярии развивается гемомеланоз, так как при разрушении эритроцитов малярийный пигмент попадает в кровь и подвергается фаго­цитозу макрофагами селезенки, печени, костного мозга, лимфатических узлов, головного мозга (при малярийной коме). Эти органы приобретают аспидно-серую окраску. В них наряду с малярийным пигментом наблюдается отложе­ние гемосидерина.

Солянокислый гематин (гемин) находят в эрозиях и язвах желудка, где он возникает под воздействием на гемоглобин ферментов желудочного сока и хлористоводородной кислоты. Область дефекта слизистой оболочки желудка приобретает буро-черный цвет.

Формалиновый пигмент в виде темно-коричневых игл или гранул встреча­ется в тканях при фиксации их в кислом формалине (этот пигмент не образуется, если формалин имеет рН > 6,0). Его считают производным гема-тина.

Порфирины — предшественники простетической части гемоглобина, имеющие, как и гем, то же тетрапиррольное кольцо, но лишенное железа. По химической природе порфирины близки билирубину: они растворимы в хлороформе, эфире, пиридине. Метод выявления порфи-ринов основан на способности растворов этих пигментов давать красную или оранжевую

80

флюоресценцию в ультрафиолетовом свете (флюоресцирующие пигменты). В норме порфирины обнаруживаются в крови, моче, тканях. Они обладают свойством повышать чувствительность организма, прежде всего кожи, к свету и являются поэтому антагонистами меланина.

При н а р у ш ениях обмена порфиринов возникают порфирии, для которых характерно увеличение содержания пигментов в крови (порфири-немия) и моче (порфиринурия), резкое повышение чувствительности к ультра­фиолетовым лучам (светобоязнь, эритема, дерматит). Различают приобре­тенную и врожденную порфирии.

Приобретенная порфирия наблюдается при интоксикациях (свинец, суль­фазол, барбитураты), авитаминозах (пеллагра), пернициозной анемии, неко­торых заболеваниях печени. Отмечаются нарушения функции нервной системы, повышенная чувствительность к свету, нередко развиваются желтуха, пиг­ментация кожи, в моче обнаруживают большое количество порфиринов.

Врожденная порфирия — редкое наследственное заболевание. При нару­шении синтеза порфирина в эритробластах (недостаточность уропорфирино-гена III—косинтетазы) развивается эритропоэтическая форма, а при наруше­нии синтеза порфирина в клетках печени (недостаточность уропорфири-на III — косинтетазы) — печеночная форма порфирии. При эритропоэтической форме порфирии развивается гемолитическая анемия, поражаются нервная си­стема и желудочно-кишечный тракт (рвота, диарея). Порфирины накапли­ваются в селезенке, костях и зубах, которые приобретают коричневый цвет; моча, содержащая большое количество порфиринов, становится желто-крас­ной. При печеночной форме порфирии печень увеличивается, становится серо-коричневой, в ожиревших гепатоцитах, помимо отложений порфиринов, нахо­дят гемосидерин.