2. Специфика белка фибрилл амилоида позволяет выде­ лить al-, аа-, af- и asc I-амилоидоз.

AL-амилоидоз включает первичный (идиопатический) амилоидоз и ами­лоидоз при «плазмоклеточной дискразии», которая объединяет парапротеинеми­ческие лейкозы (миеломная болезнь, болезнь Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей Франклина), злокачественные лимфомы и др. AL-амилоидоз всегда генерализованный с поражением сердца, легких и сосудов. АА-амилоидоз . охватывает вторичный амилоидоз и две формы наследственного — периоди­ческую болезнь и болезнь Маккла и Уэллса. Это также генерализованный амилоидоз, но с преимущественным поражением почек. AF-амилоидоз — наследственный, представлен семейной амилоидной нейропатией (FAP); пора­жаются прежде всего периферические нервы. AS С [-амилоидоз — старческий генерализованный или системный (SSA) с преимущественным поражением сердца и сосудов.

3. Учитывая распространенность амилоидоза, различают генерализованную и локальную формы. К генерализованному амилоидозу, как это видно уже из сказанного, относят первичный амилоидоз и амилоидоз

' при «плазмоклеточной дискразии» (формы AL-амилоидоза), вторичный амило­идоз и некоторые типы наследственного (формы АА-амилоидоза), а также старческий системный амилоидоз (ASC i-амилоидоз). Локальный амилоидоз объединяет ряд форм наследственного и старческого амилоидоза, а также ло­кальный опухолевидный амилоидоз («амилоидная опухоль»),

4. Своеобразие клинических проявлений в связи с пре­ имущественным поражением органов и систем позволит выделять кардио- патический, нефропатический, нейропатический, гепатопатический, эпинефро- патический, смешанный типы амилоидоза и APUD-амилоидоз. Кардиопати- ческий тип, как говорилось ранее, чаще встречается при первичном и стар­ ческом системном амилоидозе, нефропатический — при вторичном амилоидозе, периодической болезни и болезни Маккла и Уэллса; для вторичного ами­ лоидоза характерны и смешанные типы (сочетание поражения почек, печени, надпочечников, желудочно-кишечного тракта). Нейропатический амилоидоз, как правило, имеет наследственный характер. APUD-амилоид развивается в органах APUD-системы при развитии в них опухолей (апудом), а также в островках поджелудочной железы при старческом амилоидозе.

3* 67

Рис. 34. Амилоидобласт. Фибриллы амилоида (Ам) в инвагинатах плазмолеммы звезд­чатого ретикулоэндотелиоцита с гиперплазией гранулярной эндоплазматической сети (ЭС), свидетельствующей о его высокой синтетической активности. X 30 000.

Морфо- и патогенез амилоидоза. Функцию амилоидобластов, продуцирую­щих белок фибрилл амилоида (рис. 34), при различных формах амилоидоза выполняют разные клетки. При генерализованных формах амилоидоза — это главным образом макрофаги, плазматические и миеломные клетки; однако не исключается роль фибробластов, ретикулярных клеток и эндотелиоцитов. При локальных формах в роли амилоидобластов могут выступать кардио-миоциты (амилоидоз сердца), гладкие мышечные клетки (амилоидоз аорты), кератиноциты (амилоидоз кожи), В-клетки островков поджелудочной железы (инсулярный амилоидоз), С-клетки щитовидной железы и другие эпителиаль­ные клетки APUD-системы.

Появление клона амилоидобластов объясняет мутационная тео­рия амилоидоза [Серов В. В., Шамов И. А., 1977]. При вторичном амило­идозе (исключая амилоидоз при «плазмоклеточнои дискразии») мутации и появление амилоидобластов можно связать с длительной антигенной сти­муляцией. Клеточные мутации при «плазмоклеточнои дискразии» и амилоидозе опухолей, а возможно, и при опухолевидном локальном амилоидозе обуслов­лены опухолевыми мутагенами. При генетическом (семейном) амилоидозе речь идет о мутации гена, которая может произойти в различных локусах, чем и определяются различия в составе амилоидного белка у разных людей и животных. При старческом амилоидозе, вероятнее всего, имеют место подобные механизмы, так как эту разновидность амилоидоза рассматривают как фено-копию генетического. Поскольку антигены белка амилоидных фибрилл явля­ются чрезвычайно слабыми иммуногенами, мутирующиеся клетки не распоз­наются иммунокомнетентной системой и не элиминируются. Развивается имму­нологическая толерантность к белкам амилоида, что обусловливает прогрес-сирование амилоидоза, чрезвычайно редкое рассасывание амилоида — амило-идоклазия — с помощью макрофагов (гигантские клетки инородных тел).

Образование амилоидного белка может быть связано с ретикулярными (периретикулярный амилоидоз) или коллагеновыми (периколлагеновый амило-

68

идоз) волокнами. Для периретикулярного амилоидоза, при котором амилоид выпадает по ходу мембран сосудов и желез, а также ретикулярной стромы паренхиматозных органов характерно преимущественное поражение селезенки, печени, почек, надпочечников, кишечника, интимы сосудов мелкого и среднего калибра (паренхиматозный амилоидоз). Для периколлагенового амилоидоза, при котором амилоид выпадает по ходу коллагеновых волокон, свойственно преимущественное поражение адвентиции сосудов среднего и крупного ка­либра, миокарда, поперечнополосатой и гладкой мускулатуры, нервов, кожи (мезенхимальный амилоидоз). Таким образом, амилоидные отложения имеют довольно типичную локализацию: в стенках кровеносных и лимфатических капилляров и сосудов в интиме или адвентиции; в строме органов по ходу ретикулярных и коллагеновых волокон; в собственной оболочке железистых структур. Амилоидные массы вытесняют и замещают паренхиматозные эле­менты органов, что ведет к развитию их хронической функциональной недо­статочности.

Патогенез амилоидоза сложен и неоднозначен у различных его форм и типов. Лучше других форм изучен патогенез АА- и AL-амилоидоза.

При АА-амилоидозе фибриллы амилоида образуются из поступающего в макрофаг — амилоидобласт плазменного предшественника фибриллярного белка амилоида — белка SAA, который усиленно синтезируется в печени (схема III). Усиленный синтез SAA гепатоцитами стимулирует макрофагаль-ный медиатор интерлейкин-1, что приводит к резкому увеличению содержания SAA в крови (предамилоидная стадия). В этих условиях макрофаги не в состоянии осуществить полную деградацию SAA, и из его фрагментов в инва-гинатах плазматической мембраны амилоидобласта происходит сборка фибрилл амилоида (см. рис. 34). Стимулирует эту сборку амилоид стимулирующий фактор (АСФ), который обнаруживается в тканях (селезенка, печень) в предамилоидной стадии. Таким образом, ведущую роль в патогенезе АА-ами-лоидоза играет макрофагальная система: она стимулирует усиленный синтез белка предшественника — SAA печенью, она же участвует и в образовании фибрилл амилоида из деградирующих фрагментов этого белка.

Схема 11 I. Патогенез АА-амилоидоза

Макрофаг

Интерлейкин I (медиатор)

Стимуляция синтеза SAA

Кровь —

резкое

увеличение

содержания SAA

Макрофаг —

усиленное

разрушение SAA

Печень — усилен­ный синтез SAA

Ткани (селезенка, печень) в пред­амилоидной стадии — синтез АСФ

Макрофаг — амилоидобласт — сборка фибрилл амилоида из де­градирующего белка SAA

69

При AL-амилоидозе сывороточным предшественником белка амилоидных фибрилл являются L-цепи иммуноглобулинов. Считают, что возможны два механизма образования AL-амилоидных фибрилл: 1) нарушение деградации моноклоновых легких цепей с образованием фрагментов, способных к агре­гации в амилоидные фибриллы; 2) появление L-цепей с особыми вторичными и третичными структурами при аминокислотных заменах. Синтез амилоидных фибрилл из L-цепей иммуноглобулинов может происходить не только в макро­фагах, но и в плазматических и миеломных клетках, синтезирующих парапро-теины (схема IV). Таким образом, к патогенезу AL-амилоидоза причастна прежде всего лимфоидная система; с ее извращенной функцией связано появ­ление «амилоидогенных» легких цепей иммуноглобулинов — предшественника амилоидных фибрилл. Роль макрофагальной системы при этом вторичная, соподчиненная.

Схема IV. Патогенез AL-амилоидоза