Острые лейкозы

Острый лейкоз — опухоль, состоящая из молодых недифференцированных кроветвор­ных клеток, с обязательным началом в костном мозге.

Для острых лейкозов характерны следующие признаки: клоновый характер (все клетки, составляющие лейкемическую опухоль, являются потомками одной стволовой клетки или клетки-предшественницы любого направления и уровня дифференцировки), опухолевая прогрессия, гено- и фенотипические (морфологические — атипизм, анаплазия, цитохими­ческие — химическая анаплазия) особенности лейкозных клеток.

На основании морфологических особенностей лейкемических клеток в сочетании с их цитохимическими характеристиками острые лейкозы делят на две большие группы:

А. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), происходящий из клеток-предшественниц лимфоидного направления дифференцировки (самая частая форма острого лейкоза у детей — 85 %, у взрослых на его долю приходится 20 %).

Б. Острые нелимфобластные лейкозы (ОнЛЛ), происходящие из миелоидных клеток-предшественниц (у детей они составляют 15 %, у взрослых 80 % от общего количества ост­рых лейкозов).

Диагностика острых лейкозов

Постановка диагноза «Острый лейкоз» требует четкой морфологической верификации. Диагноз может быть установлен только морфологически — по обнаружению несомненно бластных клеток в костном мозге. Для диагностики острого лейкоза безусловно обязательно установление классической структуры ядра бластных клеток (нежно-хроматиновой — тонко­сетчатой с равномерным калибром и окраской нитей хроматина).

Изменения в периферической крови. Ценную информацию при всех гемобластозах в пер­вую очередь дает цитоморфологическое изучение клеток периферической крови. При остром лейкозе всем элементам кроветворения свойственны глубокие патологические изменения. В большинстве случаев острого лейкоза развивается анемия. Анемия может быть нормохром-ной, гиперхромной, реже гипохромной и углубляется по мере прогрессирования заболевания (содержание НЬ снижается до 60—20 г/л, а количество эритроцитов — до 1,5—1,010¹²/л). Другим характерным признаком острого лейкоза является тромбоцитопения (часто ниже критического уровня). Однако на протяжении заболевания и под влиянием лечения содер­жание тромбоцитов подвергается циклическим колебаниям: в начале болезни оно нередко нормальное, при обострении и прогрессировании уменьшается, в период ремиссии вновь

46

возрастает. Общее количество лейкоцитов варьирует в широких пределах — от лейкопени-ческих цифр до 100—300-10⁹/л (более высокие показатели фиксируют редко). Лейкоцитоз в момент первичной диагностики острого лейкоза наблюдается менее чем в '/3 случаев, обыч­но он сопровождается высоким процентом бластных клеток [Владимирская Е.Б. и др., 1998]. Значительно чаще при первичном исследовании крови количество лейкоцитов бывает в норме или обнаруживается лейкопения с относительным лимфоцитозом. Обычно среди лим-фоидных элементов можно выявить бластные клетки, однако возможны случаи, когда ти­пичные бластные клетки в крови отсутствуют. Лейкопенические формы составляют 40—50 % всех случаев острого лейкоза, при этом количество нейтрофилов может уменьшаться до ка­тастрофических цифр (0,2—0,310⁹/л). Развитие цитопений (гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения) при остром лейкозе является следствием присущего этому заболеванию угнетения нормального кроветворения. Определенное значение в возникновении цитопений имеет аутоиммунный цитолитический механизм, который может осложнять течение любого лейкоза.

Начавшись как лейкопенический, острый лейкоз чаще сохраняет эту тенденцию на про­тяжении всего заболевания. Однако иногда приходится наблюдать смену лейкопении лейко­цитозом (у нелеченых больных по мере прогрессирования процесса), и наоборот (например, под влиянием цитостатической терапии). Для острого лейкоза характерно так называемое лейкемическое зияние: между клетками, составляющими морфологический субстрат болез­ни, и зрелыми лейкоцитами нет переходов.

Лейкоз, при котором в периферической крови выявляют патологические бластные клет­ки, называют лейкемическим, а лейкоз (или фаза лейкоза) с отсутствием бластных клеток в крови — алейкемическим.

Изменения в костном мозге. Пункция костного мозга — обязательное исследование в диагностике острого лейкоза. Исследование костного мозга необходимо и в тех случаях, когда диагноз острого лейкоза не вызывает сомнения уже после анализа периферической крови [Владимирская Е.Б. и др., 1998]. Это обусловлено основным правилом онкологии — только изучение субстрата опухоли дает основание для постановки диагноза.

В костном мозге в период манифестации острого лейкоза обычно преобладают бластные формы (более 60 %), как правило, отмечают резко суженный эритроцитарный росток и уменьшение числа мегакариоцитов с дегенеративным сдвигом в мегакариоцитограмме.

Диагностика цитопенических форм лейкоза затруднительна, так как картина крови часто напоминает таковую при апластической анемии и агранулоцитозе: анемия, лейкопе­ния (гранулоцитопения и относительный лимфоцитоз). На основании костномозговой пунк­ции ставится диагноз. Исключение составляет М7 (мегакариобластный) вариант острого лейкоза, при котором выраженное развитие фиброза костного мозга не позволяет получать полноценный пунктат (клеточность низкая, имеется большая примесь периферической крови). Важным диагностическим методом при данной форме острого лейкоза служит трепа-нобиопсия кости. Гистологическое исследование срезов кости помогает установить выра­женную бластную гиперплазию костного мозга.

Диагноз острого лейкоза может быть поставлен в следующих случаях:

• когда бласты составляют не менее 30 % среди всех клеток костного мозга;

• если при преобладании в костном мозге эритрокариоцитов (более 50 %) бласты состав­ ляют не менее 30 % среди неэритроидных клеток (при остром эритромиелозе);

• когда в костном мозге преобладают морфологически характерные гипергранулярные атипичные промиелоциты (острый промиелоцитарный лейкоз).

В других, более редких, случаях обнаружение от 5 до 30 % миелоидных бластов среди всех клеток костного мозга позволяет говорить о диагнозе миелодиспластического синдрома (МДС), а именно о рефрактерной анемии с увеличенным содержанием бластов (ранее эту форму МДС называли малопроцентным острым лейкозом). При установлении лимфоидной природы бластных клеток приходится исключать злокачественную лимфому в стадии генера­лизации.

Трепанобиопсия костного мозга необходима при дифференциальном диагнозе острого лейкоза и лимфосаркомы. При ОЛЛ инфильтрация бластными клетками бывает диффузной, для лимфосаркомы более характерно гнездное расположение бластных клеток на фоне со­храненной гемопоэтической ткани.

Для идентификации той или иной формы при выявлении повышенного содержания бластных клеток в костном мозге можно использовать алгоритм диагностики острых миело­идных лейкозов (ОМЛ) и МДС, предлагаемый учеными ФАБ-группы (схема 1.1).

47

Схема 1.1. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ОСТРЫХ МИЕЛОИДНЫХ ЛЕЙКОЗОВ (ОМЛ) И МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКОГО СИНДРОМА (МДС)

И сследование лейкоцитарной формулы крови и миелограммы

К оличество эритрокариоцитов (ЭКЦ) среди миелокариоцитов (МКЦ)

ЭКЦ < 50

ЭКЦ > 50

Процент бластов среди МКЦ

Процент бластов среди неэритроидных клеток (НЭК)

Бластов < 30 МКЦ

О МЛ (МЗ) или МДС

И сследуем

морфологические

черты МЗ

Нет

Е сть

МДС

М З

Бластов < 30 от НЭК

М ДС

Бластов > 30 от НЭК

О МЛ: М5

Властные клетки при остром лейкозе, несмотря на опухолевую природу, сохраняют из­вестные морфологические и цитохимические черты сходства со своими нормальными анало­гами. На этом принципе основана классификация нелимфоидных лейкозов. Установление цитоморфологического варианта острого лейкоза имеет большое значение в проведении дифференцированной химиотерапии.

Изменения в спинномозговой жидкости. Спинномозговая пункция при остром лейкозе — обязательная диагностическая процедура. Цель этой манипуляции - - раннее выявление, профилактика и лечение нейролейкоза. При манифестации острого лейкоза нейролейкоз выявляют в 3—5 % случаев, но обнаружение этого синдрома сразу же заставляет относить та­кого больного к группе высокого риска, что определяет выбор соответствующей программы лечения. Наличие в спинномозговой жидкости высокого уровня белка, цитоза более 5 кле­ток в 1 мкл позволяет предположить наличие нейролейкоза. Для окончательного установле­ния диагноза готовят мазки и проводят морфологическое, цитохимическое и иммуноцитоло-гическое изучение клеток.

Острые нелимфобластные лейкозы

В настоящее время широко распространена Франко-американо-британская (ФАБ) классификация острых лейкозов, основанная на морфологических и цитохимических при­знаках лейкозных бластов. Изучение природы бластов при нелимфобластных лейкозах сви­детельствует об их миелоидном происхождении, при этом родоначальницей опухолевого клона всегда является кроветворная стволовая клетка, потомки которой выполняют редуци­рованную программу дифференцировки.

48

ФАБ-классификация острых нелимфобластных лейкозов

МО — острый миелобластный лейкоз с минимальной миелоидной дифференцировкой. При

данной форме лейкоза бласты без зернистости составляют более 30 % миелокариоцитов. Менее 3 % бластов содержат липиды или миелопероксидазу. Бласты относятся к миелоблас-там по результатам фенотипирования (CD13+, CD33+).

Ml — острый миелобластный лейкоз без созревания. Бласты без зернистости или с еди­ничными азурофильными гранулами, могут содержать тельца Ауэра; нуклеолы единичные. Бласты должны составлять 90 % или более из неэритропоэтических клеток. Более 3 % блас­тов пероксидазоположительны и содержат липиды.

М2 — острый миелобластный лейкоз с созреванием. Бласты морфологически и цитохи-мически не отличаются от Ml, составляют от 30 до 89 % неэритропоэтических клеток. Па­лочки Ауэра, как правило, единичные, обычные. Миелоциты, метамиелоциты и гранулоци-ты могут быть выявлены в вариабельном количестве (более 10 %) и часто имеют ненормаль­ную морфологию. Моноцитарные клетки составляют менее 20 % неэритропоэтических кле­ток (НЭК).

МЗ — острый промиелоцитарный лейкоз. Большая часть клеток соответствует неоплас­тическим промиелоцитам. Клетки часто разрушены, так что можно выявить свободно распо­ложенные гранулы и палочки Ауэра. Ядра бластов расположены эксцентрично, варьируют в форме и размере, часто состоят из двух долей.

М4 — острый миеломонобластный лейкоз. Общее количество бластов в костном мозге составляет более 30 %; при этом более 20 % бластов костного мозга и/или более 510⁹/л кле­ток периферической крови — монобласты, промоноциты или моноциты. Диагноз М4 ставят в том случае, когда изменения в костном мозге соответствуют М2, но в периферической крови обнаруживают более 5,0-10⁹/л моноцитарных клеток. Промоноциты и моноциты отли­чаются отчетливой диффузной реакцией на наличие а-нафтилацетатэстеразы, ингибируемой NaF. Характерным признаком М4 является увеличение концентрации лизоцима в крови и моче более чем в 3 раза.

М5 — острый монобластный лейкоз. Бласты составляют более 30 % миелокариоцитов. В костном мозге среди НЭК 80 % и более — монобласты, промоноциты и моноциты. М5 по типу бластов разделяют на две формы:

М5а — монобласты составляют 80 % или более от всех бластов;

М5б — монобласты составляют менее 80 %, а остальные — промоноциты и моноциты, причем последние две формы клеток составляют в среднем 20 % бластов.

Мб — острый эритромиелоз. В костном мозге эритрокариоциты составляют более 50 % всех клеток и имеют морфологию с дольчатостью и фрагментацией ядра, многоядерностью, гигантскими формами. Бласты составляют более 30 % НЭК и могут относиться к любому из ФАБ-вариантов бластов, кроме МЗ. Такие эритробласты часто выходят в периферическую кровь. Для эритрокариоцитов характерна диффузно-гранулярная реакция на наличие а-на­фтилацетатэстеразы.

М7 — острый мегакариобластный лейкоз (введен в ФАБ-классификацию в 1985 г.). Свыше 30 % клеток составляют незрелые, очень полиморфные бласты. Часто сильно базо-фильная цитоплазма бластов образует псевдоподии. Рутинная цитохимия не показательна. Часто бывает миелофиброз.

Особенности отдельных форм острых нелимфобластных лейкозов

Острый миелобластный лейкоз с минимальной миелоидной дифференцировкой (МО) —

бластных клеток в крови от 20 до 97 %, количество нейтрофилов варьирует от 2 до 60 %, лимфоцитов — от 0 до 75 % [Морозова В.Т., 1977]. В костном мозге может наблюдаться то­тальная гиперплазия бластных элементов, редукция эритро- и мегакариоцитопоэза. Власт­ные клетки отличаются большим полиморфизмом, встречаются макро- и мезоформы 12—20 нм в диаметре.

Острые миелобластный (Ml, М2) и миеломонобластный (М4) лейкозы имеют практичес­ки одинаковые морфологические признаки и не отличаются по клинической картине забо­левания. На их долю приходится 62—73 % всех нелимфобластных лейкозов. Вместе с тем острый миеломонобластный лейкоз может быть представлен бластными клетками, принад­лежащими к миелобластам и монобластам, однако при этой форме лейкоза бласты чаще имеют цитохимические признаки как моноцитарного, так и гранулоцитарного ряда.

4- 5812

49

Частота ремиссий при острых миело- и миеломонобластном лейкозах в условиях совре­менной терапии составляет 60—80 % [Владимирская Е.Б. и др., 1998]. Продолжительность ремиссии достигает 12—24 мес, а продолжительность жизни больных может превышать 3 года. В 10 % случаев выздоровление.

Острый промиелоцитарный лейкоз (МЗ). Клеточный субстрат этой формы лейкоза состав­ляют бласты, характеризующиеся обильной азурофильной зернистостью и напоминающие промиелоциты. Размер бластов 15—20 нм, и они имеют большое эксцентрично расположенное ядро неправильной формы, иногда двудольное, нежной хроматиновой структуры. Нуклеола в ядре не всегда четко отграничена. Число бластных клеток, содержащих азурофильную зернис­тость, не менее 50 %. Считается, что если зернистость обнаруживают в 30—40 % бластов и более — это промиелоцитарный лейкоз, если менее 20 % — миелобластный. Возможны цито-плазматические выросты, которые лишены гранул. Базофилия цитоплазмы выражена в раз­личной степени. В костном мозге тотальная инфильтрация промиелоцитами. Число бластов в крови 40—85 % [Морозова В.Т., 1977]. Эритропоэз и мегакариоцитопоэз резко угнетены.

Острый промиелоцитарный лейкоз встречается в 5—10 % случаев ОнЛЛ. Клиническая картина заболевания характеризуется выраженным геморрагическим синдромом, который появляется на фоне умеренной тромбоцитопении (20—10010⁹/л). Развитие геморрагического синдрома обусловлено диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, а также вы­свобождением гепариноподобных веществ из лейкозных клеток. Прогноз и исходы лечения значительно улучшаются при введении в программу полихимиотерапии даунорубицина и ре-тиноевой кислоты.

Острый эритромиелоз (болезнь Ди Гульельмо, Мб) — редкая форма лейкоза (5 % случаев от всех ОнЛЛ). Изменения в пунктате костного мозга не отличаются от М2.

Картина крови в начале заболевания может быть алейкемической, но по мере развития болезни наступает лейкемизация: в кровь выходят эритрокариоциты или бласты, или и те, и другие. Анемия обычно умеренно гиперхромная, в крови встречаются нормобласты, ретику-лоциты составляют менее 1 %. Лейкопению и тромбоцитопению нередко выявляют уже в самом начале заболевания.

Острые лимфобластные лейкозы

Классификация ОЛЛ (табл. 1.35), разработанная ФАБ, основана на разделении лимфоб-ластных лейкозов по морфологическим особенностям бластов на три типа: микро-лимфоб-ласты (L1), менее дифференцированные клетки (L2), большие клетки, напоминающие им-мунобласты, идентичные опухолевым клеткам при лимфоме Беркитта (L3).

В костном мозге при остром лимфобластном лейкозе выраженная лимфатическая ин­фильтрация, с редуцированным эритро- и тромбоцитопоэзом. Основная масса клеток пери­ферической крови и костного мозга характеризуется небольшим размером (9—14 нм) и ок­руглой формой. Бласты более крупного размера имеют большое, расположенное в центре ядро с нежной хроматиновой структурой, занимающее почти весь объем клетки. В ядре оп­ределяется одна нуклеола. Цитоплазма имеет различную форму базофилии.

50

Большого практического значения разделение ОЛЛ на типы в соответствии с ФАБ-классификадией не имеет. Для определения прогноза и выбора оптимальной тактики лече­ния ОЛЛ более важное значение имеет фенотипическая классификация ОЛЛ, в основе кото­рой лежат представления о стадиях дифференцировки нормальных Т- и В-лимфоцитов. В табл. 1.36 приведена классификация ОЛЛ, разработанная Европейской группой по иммуно­логической характеристике лейкемий (EGIL).

Таблица 1.36. Иммунологическая характеристика ОЛЛ (EGIL, 1995, по Байдуи Л.В., 1997)

В соответствии с фенотипической классификацией выделяют четыре варианта Т-ОЛЛ. Все Т-ОЛЛ отличаются экспрессией в цитоплазме или на мембране Т-лимфоцитов CD3 антигена (+). Про-Т-ОЛЛ (Т1) вариант имеет, кроме цитоплазматического CD3, лишь один мембранный пан-Т-маркер — CD7. Пре-Т-ОЛЛ (Т2) обладают дополнительной экспрессией еще одного или двух пан-Т-маркеров — CD2 и CD5 при отсутствии на мембране CD1 и CD3 (см. также главу 7, раздел «Фенотипирование гемобластозов»).

Для В-лимфоцитов на всех стадиях дифференцировки характерна экспрессия антиге­нов — CD 19, CD22 и CD79a, которые подтверждают принадлежность лейкозных бластов к В-линии. ОЛЛ из В-лимфоцитов (предшественников) характеризуется также постоянной и высокой экспрессией антигенов гистосовместимости второго класса (HLA DR) и терминаль­ной деоксинуклеотидилтрансферазы (ТдТ). Выделение четырех фенотипических вариантов В-ОЛЛ основано на экспрессии определенных маркеров, приведенных в классификации (common-B-ОЛЛ — CD10, пре-В-ОЛЛ — цитоплазматический IgM и т.д.).

Стадии острого лейкоза

Для определения тактики лечения и прогноза важное значение имеет выделение стадий острого лейкоза. В течение острого лейкоза можно выделить следующие клинические стадии (табл. 1.37).

Начальная стадия острого лейкоза нередко диагностируется ретроспективно; чаще кли­ницист сталкивается с первым острым периодом заболевания (первая атака болезни), кото­рый характеризуется выраженным угнетением нормальных ростков кроветворения, высоким бластозом костного мозга, выраженными клиническими проявлениями.

Полная ремиссия — состояния, при которых в пунктатах костного мозга число бластных клеток не превышает 5 %, а лимфоидных (вместе с 5 % бластных) — 40 %. Показатели пери­ферической крови близки к норме. Возможны лейкопения не менее 1,5-10'/л и тромбоцито-пения не ниже 10010⁹/л при тенденции к увеличению числа гранулоцитов и тромбоцитов. Отсутствуют клинические признаки лейкемической инфильтрации печени, селезенки и дру­гих органов.

Неполная ремиссия характеризуется положительной динамикой заболевания на фоне проводимого лечения: число бластных клеток в костном мозге не более 20 %, исчезновение бластов из периферической крови, ликвидация клинических проявлений нейролейкоза, не­полное подавление внекостномозговых очагов лейкемической инфильтрации.

4- 51

Рецидив острого лейкоза — состояния, при которых нарастает число властных клеток в пунктате (более 5 %) и/или развитие внекостномозговых очагов кроветворения.

Терминальная стадия острого лейкоза характеризуется неэффективностью цитостатичес-кой терапии, и на этом фоне нарастают анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, опу­холевые новообразования.

Таблица 1.37. Критерии оценки эффективности терапии острого лейкоза [Ковалева Л.Г., 1978]

Степень эффекта

Клинический статус

Картина крови

Миелограмма

2,0-107л Тромбоциты — 50,010^/л

Прогрессирование процесса или худшие результаты, чем при клинико-гематологическом улучшении

Неполная клинико-гема-тологическая ремиссия

Клинико-гематологичес-кое улучшение

Отсутствие эффекта

Нормализация (не менее 1 мес)

Нормализация

Значительное улучшение

Нормализация

То же

Гемоглобин — 90 г/л

Зрелые гранулоциты —

t r> in" /„

Властных клеток не более 5 % Властных клеток не более 20 %

Снижение количества бласт-ных клеток по сравнению с исходными значениями

Хронические лейкозы Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — опухоль, возникающая из полипотентной стволо­вой клетки, что обусловливает вовлечение в патологический процесс при этом заболевании клеточных элементов всех рядов гемопоэза. Это подтверждают не только наличие патогно-моничной для ХМЛ аномальной Ph'-хромосомы почти во всех делящихся клетках миелопоэ-за (гранулоцитах, моноцитах, мегакариоцитах, эритрокариоцитах) при хроническом миело-лейкозе (у 88—97 % больных), но и лимфобластные кризы с обнаружением Ph'-хромосомы в бластных клетках.

В течении ХМЛ выделяют 3 фазы:

• Медленная, или хроническая, фаза ХМЛ обычно продолжается около 3 лет.

• Фаза акселерации длится 1 — 1,5 года. При соответствующем лечении можно вернуть заболевание в хроническую фазу.

а Финальная фаза ХМЛ — фаза быстрой акселерации или бластного криза (3—6 мес), которая обычно заканчивается смертью.

Несмотря на поражение всех ростков костного мозга, основным пролиферирующим ростком, характеризующимся безграничным ростом в хронической фазе ХМЛ, является гра-нулоцитарный. Повышенная продукция мегакариоцитов и эритрокариоцитов менее выраже­на и встречается реже.

Данному виду лейкоза свойствен главным образом лейкемический вариант течения. В хронической фазе число лейкоцитов в периферической крови варьирует от 20,0 до 500,0-10⁹/л с левым сдвигом лейкоцитарной формулы до миелоцитов, промиелоцитов и еди­ничных миелобластов. Сумма промиелоцитов и миелобластов < 15 %. Важный гематологи­ческий признак, появляющийся уже на ранних этапах болезни, — увеличение содержания базофилов, а также эозинофилов различной степени зрелости (базофильно-эозинофильная ассоциация). Если уровень незрелых форм (миелоцитов, метамиелоцитов) невелик, напри­мер 10—15 % общего числа гранулоцитов, то необходимо провести дифференциальный диа­гноз с лейкемоидной реакцией миелоидного типа.

Хроническая фаза ХМЛ характеризуется гиперплазией костного мозга. Гранулоцитопоэз выражен (лейкоэритробластическое соотношение более 4:1). Среди гранулоцитов преобладают молодые формы — миелобласты, промиелоциты, миелоциты. В ранней стадии заболевания возможно сочетанное увеличение содержания эозинофилов и базофилов. Постепенно эритро-поэз угнетается. Количество мегакариоцитов в начале заболевания в норме или даже повыше­но. Морфология гранулоцитов при ХМЛ имеет следующие особенности: часто наблюдается

52

либо обильная, либо очень скудная зернистость промиелоцитов и миелоцитов; цитоплазма миелоцитов нередко проявляет признаки незрелости, отличаясь базофилией; иногда имеется диспропорция в развитии ядра и цитоплазмы; очень характерен анизоцитоз. Созревание кле­ток гранулопоэза нормальное. Резко снижено содержание щелочной фосфатазы в большинст­ве зрелых лейкоцитов. Анемия не является характерным признаком в I фазе развития заболе­вания и в большинстве случаев появляется при прогрессировании процесса. Однако иногда уже с самого начала отмечают субнормальные показатели содержания гемоглобина. Анемия нормоцитарная и нормохромная. В происхождении анемии нельзя исключить влияния гипер-плазированной селезенки, а также скрыто протекающего гемолиза. Количество тромбоцитов в норме или чаще повышено на протяжении большего периода заболевания, тромбоцитопения наступает в финальной фазе или в результате лечения химиопрепаратами. Мегакариоциты малодольчатые до одноядерных микроформ, их число увеличено.

Фаза акселерации ХМЛ характеризуется тем, что с помощью прежней терапии уже не удается поддерживать стабильными клинико-гематологические показатели: появляется тен­денция к постепенному увеличению числа лейкоцитов; снижаясь при увеличении дозы ле­чебного препарата, лейкоцитоз очень быстро нарастает при ее уменьшении. Увеличивается процент миелоцитов и метамиелоцитов в крови, иногда появляются единичные промиело-циты и бластные клетки, нередко гипертромбоцитоз (число тромбоцитов может возрастать до 1500-2000-10⁹/л и выше).

В финальной фазе ХМЛ приобретает черты злокачественной опухоли — моноклоновая опухоль превращается в поликлоновую: возникает новая клеточная популяция (бластные элементы или большое число базофилов, моноцитов), которая постепенно приобретает черты все большего атипизма (увеличение размера и уродливость ядер), происходят угнете­ние функционально нормальных ростков кроветворения, выход патологического кроветво­рения за пределы костного мозга.

Как проявление закономерности опухолевой прогрессии, в финальной фазе заболева­ния развивается так называемый бластный криз по типу острого лейкоза с характерной для последнего «бластной» картиной крови и костного мозга: >20 % бластов в крови и костном мозге, бласты + промиелоциты — >30 % в периферической крови и >50 % в костном мозге. Клиническая картина заболевания носит черты острого лейкоза. Развиваются глубокая ане­мия, тромбоцитопения. Снижается число мегакариоцитов в костном мозге. В периферичес­кой крови в большом количестве бластные клетки, в основном атипичной формы миелоб-ласты, но могут быть и монобласты, эритронормобласты, недифференцируемые бласты и даже лимфобласты. Принадлежность клеток к тому или иному ряду устанавливают методом иммунофенотипирования, около '/5 кризов — лимфобластные.

Редко встречающиеся Ph'-негативные (ювенильные) формы ХМЛ имеют аналогичную симптоматику, но отличаются более тяжелым и быстро прогрессирующим течением, нали­чием выраженного моноцитарного компонента.

Характерны спленомегалия, экстрамедуллярные лейкемические инфильтраты.

Факторы неблагоприятного прогноза: бласты в периферической крови >1 %, в костном мозге >5 %; базофилы + эозинофилы в периферической крови >15 %; увеличение селезенки >6 см ниже реберной дуги; тромбоциты >70010⁹/л; возраст >45 лет; аберрация кариотипа (кроме Ph'-хромосомы). Важнейшие факторы прогноза — рост бластов в периферической крови и спленомегалия.

Сублейкемический миелоз

Сублейкемический миелоз, миелофиброз, остеомиелосклероз, остеомиелофиброз — си­нонимы единой болезни. Нарушение кроветворения происходит на уровне полипотентной стволовой клетки с вовлечением в процесс гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоци-тарного ростков. Заболевание развивается постепенно. В начале заболевания в крови можно обнаружить гипертромбоцитоз, иногда до нескольких тысяч (10⁹/л), повышение содержания гемоглобина и эритроцитов (эритремическая фаза болезни). В дальнейшем показатели крас­ной крови снижаются, возникает анемия чаще нормохромного типа. Для миелофиброза ха­рактерны значительное увеличение селезенки, невысокий нейтрофильный лейкоцитоз (до 30,010⁹/л) со сдвигом в лейкоцитарной формуле влево до миелоцитов и промиелоцитов и повышением процента базофилов. Костный мозг в начале заболевания клеточный, затем беднеет. Выявляют фиброз, иногда — элементы костной ткани. Наиболее показательна тре-панобиопсия.

53

Как и ХМЛ, сублейкемический миелоз примерно в 20 % случаев может переходить в терминальную фазу с развитием бластного криза и угнетением нормальных ростков крове­творения.