При иммунодефицитах

Больные с затяжными, хроническими воспалительными

процессами бактериальной, вирусной, аутоиммунной

природы, состояния после тяжелых оперативных

вмешательств, ожогов

Симптомы иммунодефицита

₁

Количество В-лимфоцитов

Соотношение популяций В-лимфоцитов (IgA, igG.lgM)

С нижено

П овышено

у

С охранено

Н арушено

Количество иммуноглобулинов

Лейкоцитарный индекс интоксикации

Норма

Адекватный иммунный ответ

Норма (0,8-1,1)

Снижены

Хронизация воспалительного процесса

<0,8

Повышены IgM

Острая гнойная инфекция

Повышены IgG

Вторичная инфекция, реинфекция, период реконвалесценции первичной инфекции

Повышены IgA

Острая инфекция с вовлечением слизистых

оболочек (мочеполовой, желудочно-кишечный,

респираторный тракты)

Выраженная дисиммуноглобулинемия

Гаммапатии, миелома

Уровень ЦИК

Повышен

В настоящее время в литературе накоплен огромный фактический материал по механизмам активации, пролиферации и дифференцировке лимфоцитов [Чередеев А.Н., 1997]. Известны тонкие мембранные и внутриклеточные перестройки при этих процессах. Становится ясным, что врожденный или индуцированный разными факторами блок одного из названных ключевых этапов функционирования иммунокомпетентных клеток ведет к несостоятельности их полно­ценного функционирования. Данные последних лет свидетельствуют о качественно новой ин­терпретации тестов, применяемых для оценки иммунной системы, связанных с определением состояния активации лимфоцитов. Сегодня исследователи практически единодушны в том, что процесс активации иммунокомпетентных клеток в зависимости от ряда внешних и внутренних факторов может иметь по крайней мере два исключающих друг друга исхода, в связи с чем вы­двигается концепция позитивных и негативных последствий активации.

316

Схема 7.3. АЛГОРИТМ ОЦЕНКИ СИСТЕМЫ ФАГОЦИТОЗА ПРИ ИММУНОДЕФИЦИТАХ

Б ольные с затяжными, хроническими воспалительными процессами

бактериальной, вирусной, аутоиммунной природы, состояния после

тяжелых оперативных вмешательств, ожогов

\ i

Поглотительная способность фагоцитов

\ /

Количество активных фагоцитов, фагоцитарный показатель

Фагоцитарная емкость крови, фагоцитарное число

Н орма

С нижено

П овышено

Адекватный иммунный ответ

И ммунодефицит

О страя бактериальная инфекция

_Т

Норма

П овышено

С нижено

\

Переваривающая способность фагоцитов (завершенность фагоцитоза, лКТ-тест)

Окислительная способность фагоцитов или бактерицидность (НСТ, ОМГ)

V

Сохранена

Адекватный иммунный ответ

Сохранена

\ i

Снижена

Иммунодефицит

Снижена

Аутоиммунитет

Усилена

После активации иммунокомпетентные клетки проходят типичный путь своего разви­тия, т.е. начинают пролиферировать и после этого дифференцируются в зрелые клетки, обеспечивающие эффекторные функции иммунной системы (позитивный процесс). Или тот же самый стимул, направленный на ту же популяцию клеток, но осуществленный в других условиях, может привести к совершенно противоположному эффекту — к запрограммиро­ванной гибели активируемой клетки, т.е. к феномену апоптоза (негативный процесс). Эти процессы наиболее существенны для Т-лимфоцитов. Именно поэтому на сегодняшний день при оценке состояния активации лимфоцитов правомерным является определение типа активации, с которым имеет дело исследователь: позитивным или негативным. Данные факты и составляют суть методологического подхода при оценке процессов, связанных с ак­тивацией иммунокомпетентной клетки.

Позитивная активация лимфоцитов — сложный и многогранный процесс, реализуемый через биохимические события в мембране и в цитозоле клетки. На конечном этапе актива­ции Т-лимфоцитов реализуются эффекторные функции: секреция цитокинов, цитотоксич-ность и др. Но прежде клетки проходят этап пролиферации, необходимый для накопления пула себе подобных клеток. Фазы активации, пролиферации и дифференцировки имеют свои особенности и могут быть оценены по следующим параметрам: повышение экспрессии CD25 антигенов и антигенов HLA-DR в ранней стадии активации, стимуляция роста активи­рованных В-клеток в стадии пролиферации, индукция синтеза иммуноглобулинов (в част­ности, IgE) в стадии дифференцировки.

317

Схема 7.4. АЛГОРИТМ ОЦЕНКИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА ПРИ ИММУНОДЕФИЦИТАХ

В противовес классическим путям позитивной активации зрелые Т-клетки, стимули­рованные через Т-клеточные рецепторы, могут подвергнуться и клеточной гибели (нега­тивная активация), при которой решающую роль играет взаимодействие пары рецептор-лиганд Fas/FasL. Активированные Т-лимфоциты экспрессируют как тот, так и другой ре­цептор и становятся чувствительными к клеточной гибели, являющейся следствием связы­вания Fas-рецептора. Такие клетки могут поставлять сигналы бедствия от одной клетки другой — процесс, получивший название «братоубийство». Поэтому наряду с методами, ха­рактеризующими процессы позитивной активации, назрела необходимость определения маркеров, по которым можно количественно охарактеризовать число клеток «самоубийц», подвергающихся апоптозу. Одними из таких маркеров являются антиген Fas (CD95, АПО-1) и лиганд FasL. Fas относится к рецепторам фактора некроза опухолей. Он проводит апоптотический сигнал внутрь клетки. События апоптоза реализуются после соединения Fas-антигена с FasL-лигандом (антителом). У клеток, подвергающихся апоптозу, происхо­дят изменения в характере гликозилирования белков поверхностных мембран. Одним из маркеров таких изменений считается появление Lewis Y-антигена, который обнаруживает­ся иммуногистохимическими методами. Как в нормальных, так и в опухолевых клетках по­казана хорошая корреляция между степенью апоптоза и величиной экспрессии антигена Lewis Y.

318

Схема 7.5. АЛГОРИТМ ОЦЕНКИ ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА ПРИ ИММУНОДЕФИЦИТАХ

Б ольные с затяжными, хроническими воспалительными процессами

бактериальной, вирусной, аутоиммунной природы, состояния после

тяжелых оперативных вмешательств, ожогов

_J

У ровень цитокинов

V

Уровень IL-4, IL-10

Уровень IL-2, IL-12, гамма-интерферона

V

Норма

Адекватный иммунный ответ

Норма

У

Снижен

Активность клеточного иммунного ответа

Повышен

Активность гуморального иммунного ответа

Острая

бактериальная инфекция

Снижен

\

И ммунодефицит

Идентификация этих маркеров играет важную роль для заключения о направленности развития клеток иммунной системы, механизмах и течении иммунопатологии человека. На­пример, многие приобретенные иммунодефициты могут быть связаны с эффектом негатив­ной активации. Повышенный апоптоз Т-Лимфоцитов рассматривается как один из ключе­вых механизмов иммунодефицита при ВИЧ-инфекции. Существует также концепция интер-лейкинзависимых иммунодефицитов, согласно которой в основе этих дефицитов лежат на­рушения механизмов регуляции клеточной активации и пролиферации в зависимости от продукции и рецепции цитокинов IL-1, IL-2. Экспериментальное обоснование получает и предположение о том, что в основе многих лимфопролиферативных и аутоиммунных заболе­ваний лежит процесс нарушения клеточного апоптоза по типу блока негативных процессов активации, в результате чего возникает неудержимая клеточная пролиферация, в том числе и «запрещенных» клонов лимфоцитов.

Таким образом, патогенетический подход к оценке иммунного статуса позволяет по-но­вому осмыслить природу возникновения иммунопатологии. Распространенное утверждение о том, что иммунодефициты — это заболевания, связанные с недостаточностью функциони­рования иммунной системы, а аутоиммунные заболевания — патология с гиперфункцией иммунной системы, на сегодняшний день может оказаться лишь поверхностным. На самом деле, и иммунодефицитные, и аутоиммунные заболевания являются по своей сути процесса­ми чрезмерной активации иммунокомпетентных клеток, однако при иммунодефицитах их активация заканчивается гибелью, а при аутоиммунных дефицитах — активация приводит к накоплению аутореактивных клонов. Поэтому оценка иммунного статуса должна включать максимальный перечень тестов и показателей, характеризующих основные этапы активации, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов, системы комплемента и фагоцитоза.

319