33.2. Нестероидные противовоспалительные

СРЕДСТВА

Механизм действия НПВС связан с ингибированием ЦОГ. Основной эффект НПВС связан с блокадой ЦОГ-2. Блокада НПВС ЦОГ-2 приводит к нарушению синтеза простагландинов и развитию трех основных эффектов:

•  противовоспалительного;

•  анальгетического;

•  жаропонижающего.

Противовоспалительное действие НПВС, в основном, обусловлено блокадой ЦОГ-2 и последующим угнетением синтеза простагландинов Е₂ и I₂ в очаге воспаления.

Рис. 33-1. Метаболизм простагландинов

Анальгетическое действие НПВС связано с блокадой синтеза простагландинов Е₂ и I₂ и уменьшением действия брадикинина на периферические ноцицепторы (простагландины Е₂ и I₂ сенсибилизируют нервные окончания к действию брадикинина). НПВС наиболее эффективны при болях воспалительного характера.

Жаропонижающее (антипиретическое) действие НПВС также связано со способностью блокировать синтез простагландинов. При воспалении, ИЛ-1 стимулирует выработку простагландина Е₂ в гипо- таламусе, что вызывает лихорадку. Нарушение синтеза простагландина Е₂ в ЦНС приводит к развитию жаропонижающего действия. Жаропонижающий эффект ненаркотических анальгетиков используют при заболеваниях, сопровождающихся повышением температуры тела выше 38 ?С, а также при меньшей температуре, если велик риск развития судорожного синдрома (маленькие дети) или если пациент плохо ее переносит.

Неселективные НПВС ингибируют обе изоформы ЦОГ, поэтому даже кратковременному их применению сопутствует высокий риск развития побочных эффектов, связанных с угнетением ЦОГ-1. Частые побочные эффекты: раздражение и изъязвление слизистой оболочки желудка. Причиной ульцерогенного действия считают угнетение синтеза простагландинов группы Е, обладающих гастропротекторными свойствами (увеличивают секрецию слизи и гидрокарбонатов, уменьшают секрецию соляной кислоты, улучшают кровообращение в слизистой оболочке желудка).

НПВС способны понижать агрегацию тромбоцитов за счет блокады содержащейся в них ЦОГ-1. Угнетение активности ЦОГ-1 тромбо- цитов приводит к уменьшению синтеза тромбоксана А₂.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в терапевтических дозах ингибируют, преимущественно, форму ЦОГ, индуцируемую воспалением, поэтому побочные эффекты, связанные с ингибированием ЦОГ-1, выявляют существенно реже (8-15%), они возникают обычно при длительном приеме препаратов.

Длительному применению селективных препаратов (при противовоспалительной терапии) сопутствует индукция экспрессии гена ЦОГ-2 (по механизму обратной связи). Это приводит к снижению эффективности селективных средств и необходимости увеличения их суточной дозировки. В высоких дозах селективность препаратов утрачивается, при этом развиваются побочные эффекты, связанные с угнетением физиологической изоформы ЦОГ-1.

Редкие (менее 5%) побочные эффекты преимущественно неселективных средств: аллергические реакции (крапивница, бронхиальная астма, анафилактический шок), гепатотоксичность, нейротоксич- ность, лейкопения, тромбоцитопения, метгемоглобинемия.

Кислота ацетилсалициловая - производное сали- циловой кислоты, необратимо блокирует ЦОГ за счет ацетилирования

активного центра фермента. Обладает большим сродством к ЦОГ-1, чем

к ЦОГ-2.

Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудка и тонкого кишечника, максимальную концентрацию препарата в плазме крови отмечают через 1-2 ч после приема. Средние дозы ацетилсалициловой кислоты (500-1500 мг в сутки) используют для жаропонижающего и непродолжительного анальгетического действия, высокие дозы (обычно более 3000 мг в сутки) могут оказывать противовоспалительный эффект, но при этом чрезвычайно высок риск развития побочных эффектов, типичных для НПВС.

В настоящее время ацетилсалициловую кислоту часто применяют как эффективный антиагрегант в дозах 100-150 мг в сутки для профилактики тромбоза коронарных сосудов при ишемической болезни сердца, для профилактики ишемического инсульта (см. раздел «Средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование»).

Специфическими побочными эффектами ацетилсалициловой кислоты считают раздражение и изъязвление слизистой оболочки желудка, бронхоспазм, так называемая аспириновая астма. Бронхоспазм обусловлен активацией в условиях блокады ЦОГ липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты.

Противопоказания к назначению ацетилсалициловой кислоты: гиперчувствительность, возраст до 5 лет (риск развития синдрома Рэя), дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск гемолиза), заболевания ЖКТ, риск кровотечения, нарушение функции почек, бронхиальная астма, последний триместр беременности (риск развития слабости родовой деятельности), кормление грудью (при приеме свыше 300 мг в сутки).

Ибупрофен - производное фенилпропионовой кислоты, - который применяют при болях, обусловленных воспалением. Анальгетическое действие, по сравнению с противовоспалительным, развивается при назначении меньших доз. При болевом синдроме начало действия препарата отмечают через 30 мин, максимальный эффект - через 2-4 ч, длительность действия 4-6 ч. Препарат хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь, хорошо проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация достигает более высоких значений, чем в плазме крови. t_1/2 составляет 2 ч.

Для ибупрофена характерны все типичные побочные эффекты НПВС, в то же время его считают (особенно в США) более безопасным по сравнению с диклофенаком и индометацином.

Препарат противопоказан при опасности ангионевротического отека, при бронхоспастическом синдроме.

Диклофенак - производное фенилуксусной кислоты. Одино из наиболее часто применяемых противовоспалительных средств с выраженной анальгетической и жаропонижающей активностью.

При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из ЖКТ в кровь. При курсовом лечении больных ревматоидным артритом интенсивно проникает в полости суставов. 50% препарата метаболизируется при первом прохождении через печень.

Побочные эффекты (диспепсия, аллергические реакции, реже изъязвления слизистой желудка и желудочные кровотечения) встречают у 20% пациентов.

И н д о м е т а ц и н - производное индолуксусной кислоты, эффективное противовоспалительное средство. Наряду с блокадой ЦОГ угнетает активность фосфолипаз А и С, уменьшает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов.

При пероральном приеме индометацина в таблетках, капсулах или в виде суспензии препарат всасывается в течение 4 ч на 90%. Всасывание из медленно высвобождающихся капсул происходит в течение 12 ч и составляет 90%.

Применяеют при ревматических поражениях, подагре, анкилозирующем спондилите.

Побочные эффекты: головная боль, диспепсия, боли в подложечной области, кровотечения из ЖКТ, угнетение кроветворения, аллергические реакции. Для уменьшения выраженности раздражающего действия на слизистую оболочку желудка таблетки индометацина рекомендуют запивать молоком.

Пироксикам - производное группы оксикамов, его относят к неизбирательным ингибиторам ЦОГ, наряду с этим он угнетает миграцию полиморфоядерных лейкоцитов, уменьшает образование свободных радикалов и угнетает функции лимфоцитов. Оказывает пролонгированное действие, назначают 1 раз в сутки.

Препарат легко всасывается из ЖКТ, максимальную концентрацию в плазме крови наблюдают через 3-5 ч после приема внутрь, хорошо связывается с белками плазмы крови. Побочные эффекты - типич- ные для других НПВС - выявляют у 20% пациентов.

Лорноксикам обладает выраженным болеутоляющим и противовоспалительным действием. Жаропонижающее действие наступает только при приеме больших доз.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, хорошо связывается с белками плазмы крови (99%), поэтому может вытеснять другие ЛС из связи с альбуминами, повышая риск возникновения побочных эффектов. Выводится в виде неактивных метаболитов через ЖКТ и почки.

Из побочных эффектов следует отметить частые реакции со стороны ЖКТ.

М е л о к с и к а м - производное фенолкарбоксамида, обладает некоторой избирательностью в отношении ЦОГ-2, оказывает более слабое ульцерогенное действие при сохранении своих основных фармакологических свойств. Препарат медленно выводится из организма, что позволяет принимать его 1 раз в сутки. Это облегчает использование препарата, особенно при ревматических заболеваниях, однако создает высокий риск кумуляции и развития токсических эффектов у больных с заболеваниями почек.

Н и м е с у л и д - относительно селективный ингибитор ЦОГ-2, способный подавлять экспрессию гена ЦОГ-2. Нимесулид проявляет наименее выраженные кислотные свойства (рК_а=6,5), поэтому он не раздражает ткани, легко проникает в очаг воспаления и не оказывает нефротоксического действия. Фармакологически активный метаболит нимесулида (4-гидроксинимесулид) обеспечивает двухфазный длительный (8-12 ч) эффект угнетения ЦОГ-2. Нимесулид подавляет активность фосфодиэстеразы IV типа и металлопротеаз, поэтому его можно применять при аллергических заболеваниях (в том числе при аллергии на другие НПВС), при бронхиальной астме, менструальных и спастических болях, также он не оказывает разрушающего действия на суставные хрящи.

Ц е л е к о к с и б - избирательный блокатор ЦОГ-2 (особенно при кратковременном приеме). Обладает выраженным анальге- тическим и противовоспалительным действием. Применяют при лечении ревматоидного артрита и остеоартрита. Значительно реже, чем неселективные НПВС, вызывает побочные эффекты со стороны ЖКТ и не влияет на агрегацию тромбоцитов. Не вызывает нарушений функций почек.

Р о ф е к о к с и б - производное фуранозы, избирательно и эффективно блокирует ЦОГ-2.

При использовании селективных блокаторов ЦОГ-2 увеличивается риск развития тромоэмболических осложнений, инфаркта миокарда и инсульта головного мозга. Именно поэтому систематическое исполь- зование препаратов этой группы ограничено, а валдекоксиб запрещен для использования в США.