logo
Фармакология (основа) / Фармакология Аляутдин 2008

Глава 1 фармакокинетика

Фармакокинетические процессы - всасывание, распределение, депонирование, биотрансформация и выведение - связаны с проник- новением ЛВ через биологические мембраны (в основном через цитоплазматические мембраны клеток) и через межклеточные промежутки.

Существуют следующие способы проникновения веществ через биологические мембраны: пассивная диффузия, перенос веществ через мембраны c помощью транспортных систем (активный транс- порт, облегченная диффузия) (рис. 1-1), пиноцитоз.

Пассивная диффузия. Путем пассивной диффузии вещества про- никают через мембраны по градиенту концентрации (если концентрация вещества с одной стороны мембраны выше, чем с другой, вещество перемещается через мембрану от большей концентрации

к меньшей). Этот процесс не требует затраты энергии. Поскольку биологические мембраны в основном состоят из липидов, через них, как правило, легко проникают незаряженные соединения, хорошо растворимые в липидах, т.е. липофильные неполярные вещества. При этом пассивная диффузия веществ через липиды зависит от их относительной липофильности, т.е. коэффициента распределения веществ между органическим растворителем и водой. Как правило, вещества с высоким коэффициентом распределения проникают через липиды мембран лучше веществ с низкими значе-ниями этого коэффициента. Заряженные соединения, хорошо рас- творимые в водной среде и малорастворимые в липидах, т.е. гидрофильные полярные вещества непосредственно через липиды мембран практически не проникают.

Рис. 1-1. Основные способы проникновения веществ через биологические мем- браны

Многие ЛВ являются слабыми кислотами или слабыми основа- ниями, т.е. слабыми электролитами. В водной среде такие вещества частично ионизированы. Поскольку путем пассивной диффузии через двойные липидные слои мембран легко проходят только неионизиро- ванные молекулы, проникновение слабых кислот и слабых оснований через мембраны зависит от степени их ионизации.

Степень ионизации слабых кислот и слабых оснований определя- ется значениями рН среды и константой ионизации (Ка) веществ.

Слабые кислоты в большей степени ионизированы в щелочной среде, а слабые основания - в кислой.

Константа ионизации (Ка) характеризует способность вещества к ионизации при определенном значении рН среды (численно равна концентрации водородных ионов в среде, при которой ионизирована половина молекул данного вещества).

На практике для характеристики способности веществ к иониза- ции используют показатель рКа, который является отрицательным логарифмом Ка (-lg Ka). Показатель рКа численно равен значению рН среды, при котором ионизирована половина молекул данного веще- ства. Значения рКа слабых кислот и слабых оснований варьируют в широких пределах. Чем меньше рКа слабой кислоты, тем легче она ионизируется даже при относительно низких значениях рН среды. Так, ацетилсалициловая кислота (рКа=3,5) при рН=4,5 ионизиро- вана более чем на 90%, а степень ионизации аскорбиновой кислоты (рКа=11,5) при том же значении рН составляет доли процента (рис. 1-2). Для слабых оснований существует обратная зависимость. Чем выше рКа слабого основания, тем в большей степени оно иони- зировано даже при относительно высоких значениях рН среды.

Степень ионизации слабой кислоты или слабого основания можно рассчитать по формуле Гендерсона-Гассельбальха:

Эта формула позволяет определить степень проникновения ЛВ (слабых кислот или слабых оснований) через мембраны, разделяющие среды организма с различными значениями рН, например при всасы- вании ЛВ из желудка (рН = 1,0-2,0) в плазму крови (рН = 7,4) или при реабсорбции ЛВ из почечных канальцев (рН = 5,0-8,0).

Рис. 1-2. Зависимость степени ионизации слабых кислот от рН среды и рКа соединений: А - ацетилсалициловая кислота (рКа = 3,5); Б - аскорбиновая кис- лота (рКа = 11,5)

Изменяя рН среды, можно изменить (увеличить или уменьшить) степень проникновения слабых кислот и слабых оснований через мембраны. Это может быть использовано в определенных клиничес- ких ситуациях, например, для ускорения выведения некоторых ЛВ почками.

Пассивная диффузия гидрофильных полярных веществ возможна через водные поры (аквапорины), белковые молекулы в мембра- не клеток, проницаемые для воды и растворенных в ней веществ (см. рис. 1-1). Однако такая пассивная диффузия (пассивная диффузия в водной среде) не имеет существенного значения для проникновения ЛВ через мембраны. Это объясняется тем, что диаметр водных пор невелик (приблизительно 0,3-0,4 нм), и через них проникают только вода и небольшие гидрофильные молекулы (например, мочевина или глицерин). Диаметр молекул большинства гидрофильных ЛВ превы- шает 1 нм, поэтому они не проходят через водные поры в мембране и, следовательно, не проникают в клетки.

Перенос веществ через мембраны с помощью специальных транспорт- ных систем. Специальными транспортными системами обычно явля- ются белковые молекулы (белки-переносчики), которые пронизывают клеточную мембрану и имеют специфические места связывания для определенных, как правило близких по структуре, веществ, что

обеспечивает их избирательный транспорт через мембраны. Белкипереносчики транспортируют вещества, которые не проникают через мембраны путем пассивной диффузии вследствие гидрофильности и больших размеров молекул.

Процесс переноса веществ через мембраны против градиента кон- центрации, требующий затраты энергии, обозначается как активный транспорт. Вещество связывается с белком-переносчиком с одной стороны мембраны. При участии энергии АТФ происходит изме- нение конформации белковой молекулы и перенос вещества через мембрану. Затем уменьшение силы связывания между переносчиком и транспортируемым веществом приводит к его высвобождению (см. рис. 1-1).

Рис. 1-3. Проникновение веществ через стенки капилляров мозга (А) и капилля- ров скелетных мышц (Б)

Активный транспорт веществ через мембраны характеризует- ся специфичностью (с белками-переносчиками связываются лишь определенные вещества) и насыщаемостью (при достижении определенной концентрации количество переносимого в единицу времени вещества, достигает предельной величины), происходит против градиента концентрации и требует затрат энергии (поэтому угнетается метаболическими ядами).

Перенос веществ через мембраны по градиенту концентрации (от большей концентрации к меньшей) называетсяоблегченной диф- фузией. При этом изменение конформации белка-переносчика и, следовательно, перенос и высвобождение вещества с другой стороны мембраны происходит без потребления энергии. Подобно активному транспорту, облегченная диффузия - специфичный по отношению к определенным веществам и насыщаемый процесс.

Активный транспорт и облегченная диффузия обеспечивают транспорт через клеточные мембраны таких необходимых для жиз- недеятельности клеток веществ, как аминокислоты, сахара, пиримидиновые и пуриновые основания, железо, витамины. И только ЛВ, близкие к ним по химической структуре, способны проникать через клеточные мембраны с помощью тех же (специфичных) транспортных систем. Например, транспорт леводопы (диоксифенилаланина) через гематоэнцефалический барьер происходит при участии транспортно- го белка, переносящего через мембраны ароматические аминокислоты (см. главу «Противопаркинсонические средства»).

Кроме белков, которые переносят вещества внутрь клеток, сущест- вуют АТФ-зависимые транспортные белки P-гликопротеины, способствующие удалению из клеток чужеродных соединений. Эти белки нахо- дятся в мембранах энтероцитов, эндотелиальных клеток, гепатоцитов, эпителиальных клеток почечных канальцев. Они препятствуют всасы-ванию, проникновению через гистогематические барьеры и ускоряют выведение некоторых ЛВ из организма. Многие противоопухолевые вещества удаляются из клеток при участии Р-гликопротеинов, обна- руженных в мембранах клеток злокачественных опухолей, что нередко является причиной неэффективности противоопухолевой терапии. Некоторые ЛВ снижают (хинидин, лидокаин, верапамил) или повыша- ют (препараты зверобоя) активность Р-гликопротеинов. Так, хинидин, ингибируя Р-гликопротеин, осуществляющий перенос дигоксина из энтероцитов в просвет кишечника, повышает его концентрацию в крови, что увеличивает риск интоксикации этим препаратом.

Пиноцитоз (от греч. pino - пью). Крупные молекулы вещетва сопри- касаются с наружной поверхностью мембраны и окружаются ею с образованием пузырька (вакуоли), который отделяется от мембраны и погружается внутрь клетки. Далее содержимое пузырька может высвобождаться внутри клетки или наружу путем экзоцитоза.

Опосредованный рецепторами эндоцитоз. Вещество связывается с рецепторами, локализованными в клеточной мембране, в результате образуются комплексы вещество-рецептор, которые захватываются клетками при участии специальных цитоплазматических белков. Таким образом некоторые крупномолекулярные вещества, например инсулин, могут проникать внутрь клеток.

Парацеллюлярный транспорт. Большинство гидрофильных ЛВ вса- сывается, распределяется по органам и тканям и выводится из организма, не проникая через мембраны клеток. Гидрофильные вещества, рас- творяясь в интерстициальной жидкости, способны проникать в кровь, а из крови - в интерстициальную жидкость через межклеточные промежутки. Такой способ проникновения зависит от величины межкле- точных промежутков и обозначается какпарацеллюлярный транспорт. Если перемещение гидрофильных веществ происходит под давлением (гидростатическим или осмотическим), используют термин «фильтра- ция». При этом исключается проникновение веществ, диаметр молекул которых превышает размер межклеточных промежутков.

Межклеточные промежутки в различных тканях не одинаковы по величине, поэтому гидрофильные ЛВ при различных путях введения всасываются в неодинаковой степени и неравномерно распределя- ются в организме. Промежутки между эпителиальными клетками слизистой оболочки кишечника невелики, что затрудняет всасывание гидрофильных ЛВ из кишечника в кровь. Аналогичными свойствами обладает цилиарный эпителий дыхательных путей, поэтому гидро- фильные соединения плохо всасываются с поверхности легких.

Промежутки между эндотелиальными клетками сосудов перифе- рических тканей (скелетных мышц, подкожной клетчатки, внутренних органов) имеют достаточно большие размеры (приблизительно 2 нм и более) и пропускают большинство гидрофильных ЛВ, что обеспечивает достаточно быстрое их проникновение из тканей в кровь и обратно. Эндотелиальные клетки сосудов головного мозга, наоборот, плотно прилегают к друг другу, образуя барьер (гематоэнцефалити- ческий барьер, ГЭБ), препятствующий проникновению гидрофильных полярных веществ (см. рис. 1-3).