1.2. Распределение лекарственных веществ в организме

После поступления в системный кровоток ЛВ распределяются в различные органы и ткани. Характер распределения во многом определяется способностью ЛВ растворяться в воде или липидах (т.е. относительной гидрофильностью или липофильностью), а также кровоснабжением органов и тканей.

Гидрофильные полярные вещества распределяются в организме неравномерно. Большинство гидрофильных ЛВ не проникают внутрь клеток и распределяются в основном в плазме крови и интерстици- альной жидкости, куда они попадают из плазмы крови через межклеточные промежутки в эндотелии капилляров (низкая скорость кровотока и большая суммарная площадь эндотелия капиллярной сети способствуют проникновению веществ). Проникают гидрофильные вещества через межклеточные промежутки путем диффузии в водной фазе и/или фильтрации.

В эндотелии капилляров мозга межклеточные промежутки отсутс- твуют (между клетками имеются так называемые плотные контакты). Такой непрерывный слой эндотелиальных клеток образует гемато- энцефалитический барьер, препятствующий распределению гидрофильных полярных веществ (в том числе ионизированных молекул) в ткани мозга (см. рис. 1-3). Определенную барьерную функцию выпол- няют, по-видимому, и клетки глии, а также транспортные белки, такие как Р-гликопротеины, ограничивающие поступление некоторых веществ (дигоксина , циклоспорина , лоперамида) в ЦНС. Лишь немногие гидрофильные ЛВ (например, леводопа) проникают через ГЭБ с помощью активного транспорта.

Однако есть участки головного мозга, не защищенные ГЭБ. Пусковая зона рвотного центра доступна для действия веществ, не проникающих через ГЭБ, таких как антагонист дофаминовых рецепторов домпери- дон. Это позволяет применять домперидон в качестве противорвотного средства, не оказывающего влияния на другие отделы головного мозга. При воспалении мозговых оболочек ГЭБ становится более проницае- мым для гидрофильных ЛВ (это позволяет вводить внутривенно бензилпенициллин для лечения бактериального менингита).

Кроме ГЭБ, в организме есть другие г и с т о г е м а т и ч е с к и е б а р ь е р ы , которые являются препятствием для распределения гидрофильных ЛВ. К ним относятся гематоофтальмический барьер, не пропускающий гидрофильные полярные ЛВ в ткани глаза, гема- тотестикулярный и плацентарный барьеры. Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению некоторых гидро- фильных полярных веществ из организма матери в организм плода.

Относительно равномерно распределяются в организме липо- фильные неполярные вещества. Они проникают путем пассив- ной диффузии через мембраны клеток и распределяются как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидкостях организма.

Липофильные ЛВ проходят через все гистогематические барьеры, в том числе диффундируют непосредственно через мембраны эндоте- лиальных клеток капилляров в ткани головного мозга. Липофильные ЛВ легко проходят через плацентарный барьер. Многие ЛС могут оказывать нежелательное действие на плод, и поэтому прием пре- паратов беременными женщинами должен находиться под строгим врачебным контролем.

Распределение слабых кислот и слабых оснований между внекле- точной (экстрацеллюлярной) и внутриклеточной жидкостями организма зависит от их рК_а и рН среды. рН внутриклеточной жидкости равен приблизительно 7,0 и незначительно отличается от рН внеклеточной жидкости (7,4), поэтому проникновение слабых электролитов через мембраны клеток, а следовательно, и характер их распределения в значительной степени определяется значениями рК_а. Слабые кисло- ты со значениями рК_а менее 8,0 в основном остаются во внеклеточной жидкости, а слабые основания со значениями рК_а более 6,0 могут проникать через мембраны и накапливаться внутри клеток. Подобное распределение характерно для местного анестетика лидокаина, кото- рый, являясь слабым основанием (рК_а=7,8), в неионизированной форме проникает через клеточную мембрану внутрь аксона, частично ионизируется в более кислой внутриклеточной среде и оказывает там свое действие [см. раздел «Местноанестезирующие средства (местные анестетики)»].

На распределение ЛВ влияет также интенсивность кровоснабже- ния органов и тканей. ЛВ распределяются быстрее в хорошо кровос- набжаемые органы, такие как сердце, печень, почки, головной мозг и достаточно медленно - в ткани с относительно плохим кровоснабжением (подкожную клетчатку, жировую и костную ткани).