15.4. Анксиолитические средства (транквилизаторы)

Анксиолитические средства (транквилизаторы, от латинского tranquillare - спокойствие, покой) - ЛС, устраняющие чувство страха, тревогу, внутреннюю эмоциональную напряженность.

Изначально отчетливые транквилизирующие свойства были открыты у бензодиазепинов, однако впоследствии оказалось, что

подобными свойствами обладают препараты, относящиеся к другим фармакологическим группам, например нейролептики, β-блокаторы и другие, это обстоятельство послужило причиной того, что всем препаратам, обладающим способностью устранять страх, тревогу, напряжение, было дано название а н к с и о л и т и к и или анксиолитические средства (от латинского anxius- тревожный, находящийся в страхе, и lysis - растворение, устранение).

Производные бензодиазепина

Диазепам (сибазон*, седуксен*, валиум*, реланиум*), фена- зепам*, хлордиазепоксид (элениум*), медазепам (мазепам^*, рудотель^*).

Бензодиазепины оказывают анксиолитическое (транквилизирующее), седативное, снотворное, противосудорожное и миорелаксирующее действие, механизм анксиолитического действия связан с усилением ГАМК-ергического торможения в ЦНС (см. рис. 11-1).

Комплекс ГАМК-рецептор - С1^--канал содержит модулирующий бензодиазепиновый рецепторный участок («бензодиазепиновый рецептор»), его стимуляция бензодиазепинами вызывает конформационные изменения ГАМК-рецептора, способствуя повышению чувствительности к ГАМК, с усилением влияния ГАМК на проницаемость мембран нейронов для ионов хлора (увеличивается частота открывания хлорных каналов и больше ионов хлора поступает в клетку), возникает гиперполяризация мембраны, с торможением нейрональной активности.

Место связывания бензодиазепинов определяется α- и γ-субъединицами рецептора, выделено несколько изоформ α-субъединицы с их расположением в различных отделах головного мозга. Рецепторы, содер - жащие α₁-субъединицу, условно называют ω₁-бензодиазпиновыми рецепторами - седативный и амнестический эффект, ω₂- (но не ω₃-) рецепторы содержат α₂-, α₃- или α₅-субъединицу и обусловливают развитие анксиолитического действия. Бензодиазепины неизбирательно взаимодействуют со всеми типами бензодиазепновых рецепторов, в то время как золпидем связывается только с ω₁-рецепторами.

Противосудорожное действие бензодиазепинов связано с подавлением эпилептогенной активности, что объясняют усилением тормозных ГАМК-ергических процессов в ЦНС, некоторые препараты этой группы применяются в качестве противоэпилептических средств (см. главу «Противоэпилептические средства»).

Механизм миорелаксирующего действия бензодиазепинов точно не установлен, однако считают, что в развитии этого эффекта важную роль играет угнетение спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспинальной регуляции (центральное миорелаксирующее действие).

Бензодиазепины в небольших дозах оказывают седативное, а при увеличении доз - снотворное действие, потенцируют угнетающее действие на ЦНС средств для наркоза, наркотических анальгетиков, алкоголя [см. главу «Снотворные средства», главу «Средства для наркоза (общие анестетики)»], в больших дозах могут вызвать антероградную амнезию.

Бензодиазепины применяют при невротических и неврозоподобных состояниях, сопровождаемые страхом, тревогой, и как седа- тивные (успокаивающие) и снотворные средства при бессоннице, широко используются для премедикации перед хирургическими операциями и введения в наркоз, в качестве противоэпилептических средств и при заболеваниях с повышенным мышечным тонусом.

Бензодиазепины вызывают эйфорию (приятное состояние, ощущение душевного комфорта) - такое изменение эмоционального ста- туса некоторые пациенты стремятся получить вновь, злоупотребляя препаратами этой группы.

При систематическом применении формируется лекарственная зависимость (см. главу «Снотворные средства»), поэтому при неврозах и бессоннице бензодиазепины следует принимать не более 3-4-х нед, а их применение вызывает привыкание, вследствие чего для достижения того же терапевтического эффекта дозу препарата приходится постоянно увеличивать.

После прекращения приема препарата может возникнуть синдром отмены, этот феномен отмечают даже у пациентов с коротким периодом приема препарата. Тревога, депрессия, бессонница, тошнота, расстройство восприятия могут отмечаться на протяжении нескольких недель и даже месяцев после отмены бензодиазепинов, для предупреждения синдрома отмены дозы препарата следует снижать постепенно.

Бензодиазепины хорошо всасываются из ЖКТ (липофильные соединения), основной процесс происходит в двенадцатиперстной кишке, быстрее всасывается диазепам, его биотрансформация преимущественно происходит в печени (подвергаются окислению, а затем конъюгируют с глюкуроновой кислотой). Метаболизация в основном бензодиазепинов происходит в печени до активных метабо-

литов, с более продолжительным анксиолитическим действием, чем исходное вещество, например, диазепам превращается в активный N-дезметилдиазепам, его t_1/2составляет 40-200 ч. Бензодиазепины и их метаболиты в основном хорошо связываются с белками плазмы крови (70-90%) и, будучи липофильными соединениями, в значительных количествах депонируются в жировой ткани. Выводятся главным образом почками, в меньшей степени кишечником в виде метаболитов и конъюгатов.

Бензодиазепины различают по продолжительности действия: препараты длительного действия (период полувыведения 24-48 ч): диазепам, феназепам^*, хлордиазепоксид; среднего действия (период полувыведения 6-24 ч): алпразолам, оксазепам; короткого действия (период полувыведения менее 6 ч): мидазолам . Продолжительность действия длительно действующих препаратов (диазепама, хлордизепоксида) связана с образованием активных метаболитов.

Диазепам и феназепам^* оказывают наиболее сильное анксиолитическое и снотворное действие, причем феназепам^* превосходит диазепам, хлордиазепоксид по сравнению с этими препаратами обла- дает менее выраженным анксиолитическим действием; медазепам - «дневной» транквилизатор (седативное, снотворное и миорелаксирующее действие выражены в минимальной степени).

Побочные эффекты: сонливость, головная боль, нарушение памяти, внимания, координации движений, особенно у пожилых людей; при употреблении бензодиазепинов не рекомендуют заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания (вождение автомобиля); угнетают ЦНС у новорожденных, проникают в грудное молоко и вызывают седативный эффект, что приводит к трудностям с кормлением и потере массы у ребенка.

Специфический конкурентный антагонист бензодиазепинов - флумазенил (см. главу «Снотворные средства»).

Производные азаспиродекандиона

Буспирон отличается от других анксиолитиков по механизму действия, точка его приложения - серотонинергическая система мозга.

Буспирон - частичный агонист 5-НТ₁А-рецепторов, на бензодиазепиновые рецепторы не влияет и вследствие этого не оказывает (в отличие от бензодиазепинов) стимулирующего эффекта на ГАМКергическую систему; анксиолитик без седативной активности не обладающий противосудорожной и миорелаксирующей активностью.

Недостаток препарата: анксиолитический эффект определяется через 2 нед от начала приема. Препарат практически не вызывает лекарственную зависимость, развитие привыкания выражено слабо.

Производные других химических групп

Бензоклидин (Оксилидин*) в отличие от других транквилизаторов не обладает центральными миорелаксирующими свойствами, умеренно блокирует ганглии и адренорецепторы и обладает гипотензивным действием, поэтому может рассматриваться в качестве препарата выбора у больных гипертонической болезнью и с расстройствами мозгового кровообращения.

Особенность м е б и к а р а ^* - умеренная транквилизирующая активность; не вызывает центрального миорелаксирующего действия, применяют как «дневной» транквилизатор.