15.2. Антидепрессанты

Антидепрессанты - ЛС, применяемые для лечения депрессий.

Депрессией (от латинского depressio - подавление, угнетение) называется психическое расстройство, оказывающее существенное

отрицательное влияние на социальную адаптацию, качество жизни и характеризуется патологически пониженным настроением (гипоти- мией) с пессимистической оценкой себя и своего положения в окружающей действительности (может сопровождаться суицидальными попытками), торможением интеллектуальной и моторной деятельности, снижением побуждений и соматовегетативными нарушениями.

Механизмы депрессии окончательно не выяснены, наиболее разработана биохимическая теория возникновения этого заболевания, согласно ей при депрессивных состояниях отмечается патологически пониженное содержание моноаминов норадреналина и серотонина в головном мозге, а также изменяется чувствительность рецепторов, воспринимающих воздействие этих нейромедиаторов и количество постсинптических адренорецепторов. В последнее время уделяется большое внимание изучению биохимических процессов в постсинаптической мембране (роли G-белков), связанных с развитием депрессий.

Перспективно генетическое направление исследования причин возникновения депрессии, в пользу генетических нарушений при депрессии говорит тот факт, что эта психическая патология может передаваться по наследству из поколения в поколение. Кроме того, в возникновении реактивных депрессий могут играть важную роль отрицательные эмоциональные и социальные факторы.

Антидепрессанты, обладающие стимулирующим компонентом в спектре фармакологического действия, применяемые для лечения депрессии с признаками стойкого угнетения, называют тимеретиками, препараты с седативным компонентом, используемые для лечения депрессий с признаками возбудительных процессов (ажитации и др.), называют тимолептиками.

Антидепрессанты различаются по механизму действия и подразделяются на следующие группы (рис. 15-2):

• Ингибиторы нейронального захвата моноаминов.

- Средства неизбирательного действия(преимущественно угнетающие нейрональный захват серотонина и норадреналина).

•  Трициклические антидепрессанты (TCA):амитриптилин , триптизол^* имипрамин, кломипрамин, пипофезин.

- Средства избирательного действия

•  Ингибиторы нейронального захвата серотонина (SSRI): п а р о - ксетин, флуоксетин, флувоксамин, сертралин.

Рис. 15-2. Механизмы действия антидепрессантов. Пояснения в тексте

•  Ингибиторы нейронального захвата норадреналина (NaRI):

мапротилин, ребоксетин.

•  Ингибиторы нейронального захвата серотонина и норадренали-

на (SNRI): венлафаксин.

•  Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

- Ингибиторы МАО неизбирательного действия (МАО-А и МАО-В): ниаламид .

- Ингибиторы избирательного действия (МАО-А):моклобемид .

•  Антидепрессанты из других групп: тианептин, миртазапин.

Ингибиторы нейронального захвата моноаминов

Средства неизбирательного действия (неизбирательные ингибиторы нейронального захвата моноаминов)

Препараты этой группы неизбирательно ингибируют обратный нейрональный захват моноаминов, преимущественно норадреналина и серотонина.

Основные представители этой группы препаратов - трициклические антидепрессанты амитриптилин и имипрамин, обладающие анти- депрессивными, седативными или психостимулирующими свойствами.

•  Седативные свойства наиболее выражены у амитриптилина, в то время как имипрамин на фоне угнетенного настроения может оказывать психостимулирующее действие.

•  Антидепрессивный эффект препаратов развивается через 2-3 нед постоянного приема, седативный эффект проявляется раньше антидепрессивного.

Трициклические антидепрессанты конкурентно блокируют транспортную систему пресинаптических окончаний, обеспечивающую обратный нейрональный захват норадреналина, серотонина и дофамина, при этом медиаторы более продолжительное время находятся в синаптической щели, стимулируя постсинаптические рецепторы, через 2-3 нед плотность центральных адренорецепторов понижается.

Препараты этой группы обладают м-холиноблокирующей и α-адреноблокирующей активностью, поэтому для них характерны такие побочные эффекты, как нарушение аккомодации, сухость во рту, тахикардия, констипация, задержка мочеиспускания, снижение АД.

Трициклические антидепрессанты нельзя назначать вместе с неизбирательными ингибиторами МАО, интервал между приемом этих препаратов должен составлять не менее 2 нед.

Амитриптилин - один из наиболее эффективных препаратов, его антидепрессивное действие сочетается с выраженным седа- тивным эффектом, значительной холиноблокирующей активностью и антигистаминными свойствами. Ингибируя обратный нейрональный захват моноаминов, преимущественно норадреналина и серотонина, препарат ослабляет или устраняет тревогу, ажитацию и собственно депрессивные проявления.

Блокада пресинаптических М-холинорецепторов адренергических синапсов способна усиливать высвобождение норадреналина из адренергических нервных окончаний, что теоретически может усиливать антидепрессивное действие препарата.

Амитриптилин назначают при эндогенных депрессиях, тревожно-депрессивных и невротических состояниях, кроме того, он обладает анальгетической активностью, и применяется при хронических болях, антидепрессивное действие развивается при систематическом приеме препарата в среднем через 2-3 нед.

При приеме внутрь хорошо всасывается, в значительной степени (более 90%) связывается с белками плазмы крови и тканей, метаболизируется в печени, выводится главным образом почками в виде мета- болитов (период полувыведения 10-26 ч).

Побочные эффекты амитриптилина и противопоказания к его применению в ряде случаев обусловлены блокадой периферических М-холинорецепторов: сухость во рту, расширение зрачка, наруше- ние аккомодации, задержка мочеиспускания; нарушение сердечного ритма, вследствие блокады а-адренорецепторов, возможна ортостатическая гипотензия, иногда вызывает сонливость, головокружение, аллергические реакции.

И м и п р а м и н относится к группе трициклических антидепрессантов 1-го поколения, в отличие от амитриптилина обладает еще и стимулирующими свойствами, седативный компонент, а также холиноблокирующее действие выражены в меньшей степени, чем у амитриптилина.

Кломипрамин обладает антидепрессивным, седативным и психостимулирующим действием, преимущественно блокирует обратный нейрональный захват серотонина и периферические а₁-рецепторы и М-холинорецепторы.

Пипофезин - отечественный препарат трициклических антидепрессантов, выгодно отличается от указанных выше препара- тов отсутствием М-холиноблокирующей активности, оказывает умеренное антидепрессивное действие, его применяют при депрессиях легкой и средней тяжести.

Средства избирательного действия

Избирательные ингибиторы нейронального захвата серотонина

Механизм антидепрессивного действия препаратов этой группы преимущественно связан с усилением серотонинергической активности в ЦНС, в результате ингибирования обратного захвата серотонина нейронами мозга.

Препараты этой группы отличаются от неизбирательных ингибиторов обратного захвата моноаминов, прежде всего меньшим (вплоть до полного отсутствия) холиноблокирующим действием, а также незначительным влиянием на а-адренорецпторы и гистаминовые рецепторы, что выгодно отличает их от препаратов неизбирательного действия, меньшим количеством побочных эффектов, связанных с блокадой этих структур.

П а р о к с е т и н преимущественно блокирует обратный нейрональный захват серотонина, что приводит к усилению серотонинер-

гических влияний в ЦНС, считается наиболее сильным ингибитором обратного захвата серотонина из всех известных препаратов с подобным механизмом действия.

Антидепрессивное действие препарата при его регулярном приеме развивается в среднем через 10-14 дней, в сравнении с трициклическими антидепрессантами оказывает менее выраженное м-холинобло- кирующее действие и незначительный антигистаминный эффект.

На фоне лечения пароксетином наблюдают уменьшение состояния тревоги, депрессии и расстройства сна, показаниями для применения препарата считают тяжелые депрессивные расстройства.

При приеме внутрь полностью всасывается из ЖКТ, но подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень, что приводит к снижению его биодоступности (пища не влияет на биодоступность препарата), назначают 1 раз в сутки; пик плазменной концентрации достигает через 2-8 ч, равновесная концентрация в плазме крови - через 7-14 дней; распределяется в основном в тканях и только 1% от введенной дозы находится в плазме крови.

Побочные эффекты: тошнота, головная боль, кожный зуд, крайне редко - нарушение аккомодации, расширение зрачка; тахикардия; нарушение сердечного ритма, ортостатическая гипотензия.

Флуоксетин по механизму действия близок к пароксетину: блокирует обратный нейрональный захват серотонина, мало влияет на нейрональный захват норадреналина (избирательность действия по отношению к нейрональному захвату серотонина ниже, чем у пароксетина).

Антидепрессивный эффект при постоянном приеме препарата развивается через 1-3 нед, в отличие от трициклических антидепрес- сантов у флуоксетина практически отсутствует седативный эффект (оказывает некоторое психостимулирующее действие).

Обладает незначительной м-холиноблокирующей активностью (меньше, чем у пароксетина), практически отсутствуют а-адренобло- кирующие и антигистаминные свойства, в отличие от трициклических антидепрессантов характеризуется низкой токсичностью.

Побочные эффекты: нарушение аппетита (анорексигенное действие), тошнота, акатизия (неусидчивость, беспокойство), нервозность, бессонница, головные боли, кожные высыпания.

Флувоксамин практически не обладает седативным действием, не влияет на периферические холинергические и адренергические рецепторы.

Сертралин наряду с антидепрессивным действием обладает седативным действием, не влияет на периферическую иннервацию.

Препараты этой группы нельзя применять вместе с неизбирательными ингибиторами МАО, так как это может привести к избыточному повышению концентрации серотонина («серотониновый синдром»), что приводит к спутанности сознания, психомоторным возбуждениям, мышечной ригидности, гипертермии, сердечно-сосудистым коллапсам, интервал между приемом препаратов этой группы и приемом неизбирательных ингибиторов МАО должен составлять не менее 2 нед.

Избирательные ингибиторы обратного нейронального захвата норадреналина

Мапротилин по фармакологическим свойствам располагается близко к трициклическим антидепрессантам, препарат блокирует обратный захват моноаминов, но в отличие от других антидепрессантов этой группы сильнее тормозит обратный захват норадреналина пресинаптическими нервными окончаниями по сравнению с обратным захватом серотонина, что позволяет гово- рить об избирательном ингибировании обратного нейронального захвата норадреналина.

Холиноблокирующая и α-адреноблокирующая активность выражены умеренно, антидепрессивное действие мапротилина сопро- вождается анксиолитическим и умеренным седативным эффектом.

Мапротилин медленно всасывается из ЖКТ (9-16 ч), биодоступность составляет 75%; на 88% связывается с белками плазмы крови; метаболизируется в печени, выводится в основном почками (57% в виде метаболитов, 24% - в неизмененном виде); период полувыведения составляет в среднем 43-51 ч.

Показания к применению препарата: различные формы депрессий, в том числе сопровождающиеся страхом, раздражительностью.

Побочные эффекты обусловлены как периферическим действием препарата, в том числе связанными с м-холиноблокирующим действием (сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания), так и центральным (головная боль, головокружение, парестезии, общая слабость, вялость, сонливость), наиболее частые признаки кожная сыпь, зуд, крапивница.

Ребоксетин избирательно ингибирует обратный нейрональный захват норадреналина, что приводит к накоплению медиатора в синаптической щели; антидепрессивное действие развивается через 2 нед. Хорошо всасывается из ЖКТ. Среди побочных эффектов отмечают бессонницу, головокружение, сухость во рту, затруднение мочеиспускания, запоры, тахикардию, импотенцию.

Игибиторы нейронального захвата серотонина и норадреналина

Венлафаксин одновременно блокирует захват из синаптической щели норадреналина и серотонина, действие вызвано как самим препаратом, так и его метаболитом; препарат вызывает сонливость, головокружение, сухость во рту, нарушения эйякуляции.

Ингибиторы моноаминоксидазы

При участии этого фермента происходит окислительное дезаминирование моноаминов: норадреналина, серотонина, дофамина, что приводит к их инактивации.

Известны две разновидности МАО: МАО-А и МАО-В, значение ингибирования их неоднозначно для лечения депрессий, МАО-А преимущественно инактивирует норадреналин и серотонин, а МАО-В - дофамин.

Селективные ингибиторы МАО-В (селегилин) не влияют на течение депрессии и используются для лечения паркинсонизма, анти-

депрессивное действие ингибиторов МАО зависит от ингибирования МАО-А, в результате чего в тканях мозга повышается содержание норадреналина и серотонина.

Антидепрессанты из группы ингибиторов МАО подразделяются на препараты неизбирательного (ингибируют МАО-А и МАО-В) и избирательного (в основном ингибируют МАО-А) действия.

Ингибиторы МАО неизбирательного действия

Н и а л а м и д , препарат необратимо и неизбирательно блокирует как МАО-А, так и МАО-В, оказывает антидепрессивное и психостимулирующее действие (может вызывать возбуждение, бессонницу).

Антидепрессивное действие препарата развивается через 7-14 дней при его систематическом приеме, вследствие необратимого ингибирования МАО активность этого фермента восстанавливается через 2 нед (время, необходимое для синтеза новых молекул фермента).

Показания к применению: депрессивные состояния, сочетающиеся с вялостью, заторможенностью, ниаламид уменьшает ощущение боли при стенокардии.

Побочные действия. Препарат применяется редко из-за большого количества серьезных побочных эффектов, связанных с неселективным ингибированием МАО в организме (как в ЦНС, так и в периферических тканях), вследствие возбуждающего действия на ЦНС возникают беспокойство, бессонница, возможны тремор, судороги; понижает АД, возможна ортостатическая гипотензия; может оказывать гепатотоксическое действие.

Противопоказания. Препарат нельзя назначать вместе с трициклическими антидепрессантами (между приемом препаратов должен быть перерыв в 2-3 нед); усиливает прессорный эффект симпатомиметиков (эфедрина), амфетамина, тирамина, так как при ингибировании МАО в

окончаниях симпатических нервов накапливается норадреналин, который высвобождается из них под действием вышеназванных веществ.

Тирамин в большом количестве содержится в сыре и некоторых других пищевых продуктах (бананы, бобы сои, пиво, дрожжевые экстракты и др.), употребление этих продуктов при приеме ниаламида приводит к гипертензивному кризу («сырный эффект»).

Ингибиторы моноаминооксидазы избирательного действия

Моклобемид - препарат избирательного действия в отношении ингибирования МАО-А, с обратимым ингибированием этого фермента, в результате временно ингибируется метаболизм биогенных аминов, преимущественно серотонина и норадреналина, препарат действует более кратковременно, чем ниаламид.

При сохранении достаточной активности оказывает менее выраженные побочные эффекты, характерные для ингибиторов МАО неизбирательного и необратимого действия, не обладает ярко выраженными токсическими свойствами, в частности гепатотоксичностью, в сочетании с симпатомиметиками (в том числе при употреблении продуктов, содержащих тирамин) не повышает АД.

В последние годы зарегистрированы эффективные антидепрессанты с другими механизмами действия.

Антидепрессанты из других групп

Тианептин (Коаксил*) - антидепрессант с анксиолитическими свойствами, повышает обратный нейрональный захват серотонина нейронами коры головного мозга и гиппокампа, на обмен дофамина и норадреналина в ЦНС влияет относительно слабо.

Тианептин нормализует поведение, повышает настроение и уменьшает соматические симптомы, способствует восстановлению нор-

мального физиологического сна, улучшает концентрацию внимания, не оказывает отрицательного влияния на память, не подавляет либидо, к препарату не развивается привыкания.

Тианептин быстро и полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность 99%), связывается с белками плазмы крови приблизительно на 94%, метаболизируется в печени путем β-окисления и N-деметилиро- вания; период полувыведения составляет 2,5 ч, у пациентов пожилого возраста - 3,5 ч, выводится из организма почками, в основном в виде метаболитов (8% в неизмененном виде).

Показания к применению: депрессивные состояния невротического и реактивного происхождения; тревожно-депрессивные состояния с соматическими жалобами; тревожно-депрессивные состояния у больных хроническим алкоголизмом.

Побочные эффекты (возникают сравнительно редко и не носят угрожающего жизни характера): боли в эпигастральной области, сухость во рту, анорексия, тошнота, рвота, запоры, метеоризм; нарушения сна, сонливость, астения, головокружение, головная боль, тремор; тахикардия, экстрасистолия, загрудинные боли; затруднение дыхания; мышечные боли, боли в пояснице.

Миртазапин (Ремерон^*) блокирует пресинаптические α₂-адренорецепторы в адренергических и серотонинергических синапсах, в результате чего увеличивается высвобождение норадреналина и серотонина из окончаний нервных волокон.

Специфическая особенность препарата заключается в том, что выделившийся в результате стимуляции α₂-адренорецепторов серотонин стимулирует лишь 5-НТ₁-рецепторы, благодаря чему развивается антидепрессивный эффект, в то время как 5-НТ₂-рецепторы и 5-НТ₃-рецепторы препарат блокирует, тем самым препятствует действию на них серотонина, данный механизм действия миртазапина на обе нейромедиаторные системы в ЦНС обеспечивает антидепрессивный эффект. Препарат оказывает седативное действие, что связывают с блокадой гистаминовых Н₁-рецепторов, слабо блокирует холинорецепторы и периферические α₁-адренорецепторы.

Миртазапин быстро и полностью всасывается из ЖКТ в кровь, биодоступность составляет 50%; метаболизируется в печени, выво- дится в основном почками; период полувыведения составляет 24 ч у мужчин и 37 ч - у женщин, эффект препарата развивается через 1-2 нед.

Показания к применению. Препарат применяется при эндогенных депрессиях, психомоторной заторможенности; антидепрессивный эффект развивается через 1-2 нед, по эффективности превосходит трициклические антидепрессанты.

Побочные действия: повышение аппетита, повышение массы тела, чрезмерный седативный эффект, апатия, подергивание мышц, редко возникает ортостатическая гипотензия (вследствие блокады α₂-адренорецепторов), агранулоцитоз, лейкопения, возможен синдром отмены.