12.1. Средства, повышающие эффект γ-аминомасляной кислоты

К этим средствам относят вещества, усиливающие тормозной эффект ГАМК (барбитураты и бензодиазепины) и вещества, повышающие содержание ГАМК в тканях мозга (вигабатрин). Из группы б а р б и т у р а т о в в качестве противоэпилептических средств используют фенобарбитал, бензобарбитал.

Фенобарбитал (люминал^*) в качестве противоэпилептического средства применяют достаточно давно (его противосудорожные свойства были обнаружены в 1910 году). Кроме противоэпилептической активности фенобарбитал обладает седативными и снотворными свойствами (см. главу «Снотворные средства»).

Механизм действия фенобарбитала связывают с усилением тормозного действия ГАМК в ЦНС. Фенобарбитал взаимодействует со специфическими местами связывания (барбитуратными рецепторами), находя- щимися на ГАМК_А-рецепторном комплексе и, вызывая аллостерические изменения ГАМК_А-рецептора, повышает его чувствительность к нейро- медиатору. При этом увеличивается поступление ионов хлора через мембрану нейрона в клетку. Это приводит к гиперполяризации мембраны и

к снижению возбудимости нейронов эпилептогенного очага. Кроме того, предполагают, что фенобарбитал вызывает изменения проницаемости мембраны нейрона и для других ионов (натрия, калия, кальция), а также проявляет антагонизм в отношении глутамата.

Фенобарбитал применяют для предупреждения больших судорожных припадков (тонико-клонических судорог) и парциальных судорог. Назначают внутрь в таблетках и растворах (для детей). Для купирования эпилептического статуса фенобарбитал в виде натриевой соли вводят внутривенно. Как противоэпилептическое средство фенобарбитал назначают в дозах, не вызывающих снотворный эффект, однако возможно развитие седативного эффекта.

При приеме внутрь фенобарбитал всасывается полностью (относительно медленно). Максимальную его концентрацию в крови определяют через 1-2 ч после приема, при этом 50% препарата связывается с белками плазмы крови. Фенобарбитал медленно и равномерно распределяется в различных органах и тканях, метаболизируется в печени, его неактивный метаболит (4-оксифенобарбитал) выводится почками в виде глюкуронида, около 25% препарата - в неизмененном виде (t_1/2 у взрослых составляет 2-4 сут, у новорожденных - до 7 сут). При приеме препарата отмечают кумулятивный эффект.

Побочные эффекты применения фенобарбитала: гипотония, аллергические реакции (кожная сыпь), ощущение разбитости, сон- ливость, депрессия, атаксия, тошнота, рвота. Фенобарбитал вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и поэтому ускоряет метаболизм ЛВ (в том числе, самого фенобарбитала). При повторном применении вызывает развитие толерантности и лекарственной зависимости.

Противопоказания к применению фенобарбитала - беременность, грудное вскармливание, гиперчувствительность к препарату, заболевания печени и почек, миастения.

Бензобарбитал (бензонал^*) применяют для предупреждения больших судорожных припадков. Побочные эффекты: сонливость, слабость, головная боль, атаксия, нарушения речи.

Примидон (гексамидин*) - производное пиримидина, сходен с фенобарбиталом по химической структуре. В меньшей степени, чем фенобарбитал, вызывает сонливость, менее токсичен. Применяют для предупреждения больших судорожных припадков.

Выделяют несколько форм эпилептического статуса, наибольшую опасность представляет генерализованный тонико-клонический эпи-

лептический статус. Наиболее эффективными препаратами для купирования эпилептического статуса считают диазепам и фенитоин, вводимые внутривенно.

Бензодиазепины обладают выраженной противосу- дорожной активностью, анксиолитическими, седативными, снотворными и мышечнорасслабляющими свойствами [см. раздел «Анксиолитические средства (транквилизаторы)», главу «Снотворные средства»]. Мышечнорасслабляющий эффект обусловлен угнетением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга.

Противосудорожное действие бензодиазепинов объясняют повышением тормозных эффектов ГАМК. Стимуляция бензодиазепиновых рецепторов ГАМК_А-рецепторного комплекса приводит к повышению чувствительности ГАМК_А-рецепторов к ГАМК, увеличению частоты открытия хлорных каналов, в результате большее число отрицательно заряженных ионов хлора поступает внутрь нейрона. Это приводит к гиперполяризации нейрональной мембраны и усилению тормозных эффектов (см. рис. 11-1).

В качестве противоэпилептического средства, эффективного практически при всех формах эпилепсии, используют к л о н а з е п а м . При эпилептическом статусе в основном применяют д и а з е п а м и лоразепам (вводят внутривенно).

Клоназепам (антелепсин^*) - производное бензодиазепина. Противосудорожное действие клоназепама выражено сильнее, чем у других бензодиазепинов. Препарат применяют для предупреждения малых припадков эпилепсии, а также при парциальных судорогах, миоклонус-эпилепсии. Вводят внутрь и парентерально. Применяют также для купирования эпилептического статуса, вводят внутривенно.

Среди побочных эффектов клоназепама отмечают повышенную утомляемость, головокружение, нарушение координации движений,

мышечную слабость, депрессивные состояния, нарушения мышления и поведения, аллергические реакции (кожную сыпь). При длительном применении у детей клоназепам может вызвать нарушения умственного и физического развития. При парентеральном введении возможны угнетение дыхания (вплоть до апноэ), гипотензия, брадикардия.

Диазепам - препарат выбора при эпилептическом статусе. Препарат вводят внутривенно, иногда ректально. К недостаткам относят непродолжительный эффекта, высокий риск угнетения дыхания, возникновение артериальной гипотензии.

Лоразепам по эффективности купирования эпилептического статуса превосходит диазепам. Применяют также для лечения парциальной эпилепсии в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами. При парентеральном введении может вызвать гипотензию, угнетение дыхания, апноэ, остановку сердца

Вигабатрин - структурный аналог ГАМК. Необратимо ингибирует ГАМК-трансаминазу, участвующую в метаболизме ГАМК. Увеличивает содержание ГАМК в головном мозге. Вигабатрин обладает широким спектром противосудорожного действия, его используют для профилактики больших судорожных припадков. Эффективен при парциальных судорогах.

Габапентин (нейронтин*) создавали как липофильный структурный аналог ГАМК для стимуляции ГАМК_А-рецепторов в головном мозге. Однако его противосудорожный эффект не связан с ГАМК-миметической активностью. Механизм действия препарата не ясен. Предполагают, что габапентин способствует высвобождению ГАМК, не исключена возможность блокады транспортных систем возбуждающих аминокислот. Согласно некоторым данным препарат взаимодействует с 2δ (белком стенки потенциалозависимого кальциевого канала). Габапентин применяют в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог. Препарат эффективен при нейропатических болях.

Побочные эффекты габапентина: сонливость, головокружение, атаксия, тремор, головная боль.