24.1. Гиполипидемические средства (антигиперлипопротеинемические средства)

Группу гиполипидемических средств составляют препараты, снижающие в плазме крови содержание атерогенных липопротеинов. При этом, как правило, происходит компенсаторное увеличение в плазме крови уровня ЛПВП, обладающих антиатерогенным действием.

ЛПОНП синтезируются в печени из ТГ и ХС. Запасы ХС в печени пополняются за счет синтеза ХС, рецепторозависимого эндоцитоза липопротеинов из плазмы крови, энтеро-гепатической циркуляции желчных кислот, алиментарного ХС. Расходуется ХС печени на синтез ЛПОНП, синтез желчных кислот (см. рис. 24-3), синтез стероидных гормонов.

Уменьшение запасов ХС в гепатоцитах приводит к увеличению плотности (экспрессии) липопротеиновых рецепторов и увеличению

рецепторозависимого эндоцитоза липопротеинов из плазмы крови (с целью пополнения запасов ХС в печени), а также снижению син- теза ЛПОНП. Конечным результатом этого становится уменьшение в плазме крови атерогенных липопротеинов.

Гиполипидемические средства представлены следующими группами препаратов:

•  средства, угнетающие всасывание ХС в кишечнике;

•  секвестранты желчных кислот;

•  ингибиторы ГМГ-Ко А редуктазы (статины, ингибиторы синтеза

ХС);

•  производные фиброевой кислоты (фибраты, активаторы липопротеин липазы);

•  препараты никотиновой кислоты (ингибиторы триглицерид липазы).

Средства, угнетающие всасывание холестерина в кишечнике

Относительно новая группа гиполипидемических средств, представителем которой стал эзетимиб.

Эзетимиб избирательно угнетает всасывание ХС в кишечнике, при этом не влияет на всасывание других стероидов. Избирательность связана с особенностями транспорта ХС через кишечную стенку (рис. 24-4). Транспорт ХС в эпителиоциты осуществляется при участии специфического транспортера NPC₁L₁ Кроме того, в клетках эпителия кишечника существуют АТФ-связывающие кассетные переносчики АВСG5 и АВСG8, которые выводят стеролы (в том числе ХС) из эпителиоцитов в просвет кишечника. Эзетимиб угнетает NPC₁L₁ и активирует кассетные транспортеры. В результате всасывание ХС в кишечнике с последующим его включением в хиломикроны снижается.

При применении эзетимиба гиперхолестеринемия уменьшается на 18%. Наиболее эффективен эзетимиб в комбинации с симвастатином. Комбинированный препарат виторин* содержит эзетимиба 10 мг и симвастатина 10, 20, 40 или 80 мг.

Кроме гиполипидемического действия, эзетимиб вызывает плейотропный эффект в виде противовоспалительного действия (при при- менении препарата более чем вдвое снижается уровень С-реактивного белка в плазме крови).

Рис. 24-4. Механизм действия эзетимиба

Секвестранты желчных кислот

Колестирамин (квестран*)и колестипол (холестид*)- анионообменные смолы, примерно одинаковой эффективности.

Секвестранты желчных кислот образуют в кишечнике невсасывающиеся комплексы с желчными кислотами, что приводит к усилению выведения желчных кислот из организма (см. рис. 24-2). Нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот вызывает увеличение их синтеза de novo в печени из эндогенного ХС. Запасы ХС в печени при этом истощаются, что приводит к экспрессии ЛПНП-рецепторов на мембране гепатоцитов и увеличению рецепторозависимого эндоцитоза атерогенных липопротеинов. Их содержание в плазме крови снижается. Концентрация ЛПВП в плазме крови либо не изменяется, либо несколько повышается.

Колестирамин и колестипол применяют при гиперлипопротеинемии IIа типа внутрь в 2-3 приема в течение 14 дней. Действие препаратов начинается через 24-48 ч, продолжительность

действия 12-24 ч. Пик действия достигается в течение месяца. Эффект сохраняется в течение 2-4 нед после отмены препарата. Побочные эффекты: запоры, тошнота, изжога, метеоризм, головная боль.

Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (статины)

В настоящее время это одна из наиболее эффективных групп гиполипидемических средств. В нее входят: л о в а с т а т и н (мевакор^*), симвастатин (зокор*), правастатин (липостат*), ф л у - вастатин (лескол*), аторвастатин (липримар*, аторис*).

Механизм гиполипидемического действия статинов заключается в блокаде синтеза ХС (см. рис. 24-2). Статины конкурентно обратимо ингибируют ГМГ-Ко А редуктазу. Это вызывает угнетение синтеза ХС на этапе образования мевалоновой кислоты. В результате запасы ХС в печени уменьшаются, что приводит к экспрессии ЛПНП-рецепторов на гепатоцитах и увеличению рецепторозависимого эндоцитоза атерогенных липопротеинов. Кроме того, уменьшается образование в печени и выделение в кровь ЛПОНП. Увеличение захвата и уменьшение выделения печенью атерогенных липопротеинов приводит к снижению их концентрации в плазме крови (гиполипидемическому эффекту). Кроме того, при применении статинов повышается уровень ЛПВП в плазме крови.

Основным показанием к применению статинов служит гиперлипопротеинемия типов IIа и IIb. Препараты назначают внутрь 1 раз в сутки на ночь. При комбинированном применении с секвестрантами желчных кислот статины назначают либо за 1 ч, либо через 4 ч после приема секвестранта.

Статины применяют длительно (в течение нескольких месяцев), переносят их относительно хорошо. Побочные эффекты: диспептические расстройства, бессонница, головная боль, эритема кожи, сыпь. Зависимый от дозы побочный эффект - гепатотоксичность (с повышением уровня трансаминаз или без него). Нечасто возникают, но наиболее тяжело протекают миопатия и рабдомиолиз.

Ловастатин получают из грибка Aspergillus terreus, а симвастатин и правастатин - химические его производные (полусинтетические препараты). Все три статина содержат в структуре гидронафталеновое кольцо (взаимодействует с ГМГ-Ко А редуктазой), а также оксикислоту (придает сходство с мевалонатом) в боковой цепи. Ловастатин и с и м -

вастатин - пролекарства, неактивные лактоны, приобретающие фармакологическую активность в процессе гидролиза в β-оксикис- лоты.

Флувастатин - синтетический препарат, производное мевалонолактона. Содержит в структуре фторфенилиндольную часть (придает сходство с коэнзимом А), а также боковую цепь (придает сходство с мевалонатом). Правастатин и флувастатин содержат в своей химической структуре оксикислоты и поэтому они фармакологически активны в исходном состоянии.

Биодоступность статинов при введении внутрь невелика, наиболее низкая у ловастатина и симвастатина - менее 5%, у аторвастатина - 14%, у правастатина - 18% и флувастатина - около 24%. Низкая биодоступность статинов связана с их активным захватом печенью при первом прохождении. Взаимодействие статинов с пищей различно. Так, биодоступность ловастатина возрастает, если препарат принимают после еды, биодоступность симвастатина не изменяется от приема пищи, а биодоступность правастатина и флувастатина уменьшается, если препараты приняты после еды. Максимальная концентрация в крови ловастатина и симвастатина достигается через 2-4 ч, а правастатина и флувастатина - через 0,75-1,5 ч и 0,5 ч соответственно. Через ГЭБ и плаценту хорошо проникают ловастатин и симвастатин (бла-

годаря липофильности), а флувастатин, правастатин и аторвастатин практически не проходят через эти барьеры.

В настоящее время считают, что антиатеросклеротическое действие статинов обусловлено не только их гиполипидемическим эффектом, но также рядом других, так называемых плейотропных эффектов. К ним относят следующие:

•  восстановление функций эндотелия (препятствуют повреждающему действию окисленных ЛПНП на сосудистую стенку);

•  сосудорасширяющий (экспрессия NO-синтетазы);

•  антиишемический (увеличение толерантности к физической нагрузке);

•  антитромбогенный (снижение количества и агрегации тромбоцитов, уменьшение количества тромбина, повышение фибринолиза);

•  уменьшение пролиферации гладких мышц кровеносных сосудов (вероятно, за счет угнетения ГМГ-Ко А редуктазы и синтеза ХС в ангиомиоцитах);

•  противовоспалительный.

Наиболее эффективен среди статинов а т о р в а с т а т и н . При приеме внутрь он абсорбируется на 80%, биодоступность - 14% (ввиду пресистемного метаболизма). Метаболизируетя в печени системой цитохрома Р450 3А4. При этом образуются активные метаболиты (орто- и парагидроксилированные производные, продукты β-окисления), которые оказывают ингибирующее действие на ГМГ-Ко А редуктазу и сохраняются 20-30 ч. Выводится аторвастатин преимущественно с желчью, t_1/2 составляет 14 ч. В качестве плейотропных эффектов вызывает противоаритмическое действие и увеличение сердечного выброса (связаны с улучшением коронарного кровообра- щения), противовоспалительное действие (проявляется снижением уровня С-реактивного белка), стабилизацию и обратное развитие атеросклеротических бляшек, улучшение психического, физического самочувствия и качества жизни (связаны с улучшением мозгового кровообращения).

Производные фиброевой кислоты (фибраты)

Гемфиброзил (регулип*, иполипид*), фенофибрат (липантил*), безафибрат,ципрофибрат (липанор*).

Фибраты вызывают экспрессию эндотелиальной липопротеин липазы (см. рис. 24-2), что ускоряет катаболизм ЛПОНП и ЛППП.

Кроме того, фибраты угнетают синтез ХС в печени (возможно, ингибируя ГМГ-Ко А редуктазу) и синтез из него ЛПОНП. При применении фибратов увеличивается плотность липопротеиновых рецепторов в гепатоцитах, снижается уровень ЛПНП, а также повышается уровень ЛПВП.

Назначают фибраты при гиперлипопротеинемии II, IV и V типов. Из побочных эффектов отмечают диспептические расстройства, головную боль, затуманенное зрение, холелитиаз, миалгию, миопатии, реже - рабдомиолиз. Ввиду того, что фибраты и статины вызывают сходные побочные эффекты со стороны мышечной ткани (миопатии), эти группы препаратов нельзя комбинировать.

Гемфиброзил при приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, его биодоступность составляет 97%, пик плазменной концентрации достигается через 1-2 ч, метаболизируется в печени, t_1/2 после приема однократной дозы составляет 1,5 ч. Выводится препарат из организма почками в количестве 70% (большая часть в неизмененном виде). Гиполипидемический эффект гемфиброзила начинается через 2-5 дней, пик действия наступает через 4 нед. Препарат обычно назначают в два приема за 30-40 мин до еды.

Ф е н о ф и б р а т - пролекарство, которое в тканях превращается в фенофиброевую кислоту. При длительном применении пре- парат значительно снижает уровень общего ХС (на 16-35%) и ТГ (на 30-60%). Кроме того, препарат обладает урикозурическим действием. Пролонгированная форма содержит фенофибрат в микронизированной форме, имеет улучшенные фармакокинетические показатели, позволяющие назначать препарат один раз в сутки.

Ципрофибрат отличается от других фибратов большим значением (48-120 ч), несколько лучше переносится, назначают препа- рат один раз день после еды вечером.

Препараты никотиновой кислоты

Никотиновая кислота (ниацин*) и ее пролонгированные формы (эндурацин^*).

Гиполипидемическое действие никотиновой кислоты связано с тем, что она угнетает триглицерид липазу в адипоцитах (см. рис. 24-2). Как следствие, в жировой ткани снижается образование свободных жирных кислот, они не мобилизуются и не захватываются печенью. В результате в печени уменьшается биосинтез ТГ и образование из них ЛПОНП. Уровень ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП в плазме крови снижается, а уровень антиатерогенных ЛПВП повышается.

При приеме внутрь препарат быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. составляет 45 мин. В организме препарат подвергается метаболизму в печени и экскретируется почками в основном в неизмененном виде. Пик гиполипидемического действия наступает через 2 мес и эффект сохраняется в течение 2-6 нед после отмены препарата. Никотиновую кислоту можно применять при гиперлипопротеинемии IIа, IIb, III, IV и V типов (особенно эффективна при III и V типах).

Дозы, в которых никотиновая кислота оказывает гиполипидемическое действие (1,5-3 г/сут), значительно превосходят витаминные дозы (16 мг/сут). В высоких дозах никотиновая кислота увеличивает концентрацию простагландинов, что вызывает в качестве побочных эффектов покраснение кожи лица, шеи и верхней части груди, кожный зуд, расстройства со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы. Выраженность зуда и покраснения кожных покровов уменьшает предварительный (за 0,5 ч) прием ацетилсалициловой кислоты (инги- бирует синтез простагландинов).

В развитии атеросклероза имеют большое значение свободнорадикальные процессы и процессы перекисного окисления липидов.

Антиоксиданты подавляют перекисное окисление и снижают количество свободных радикалов. Последнее достигается восстановле- нием свободных радикалов в стабильную молекулярную форму. При этом антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему организма (непрямые антиоксиданты).

Антиоксидантным действием обладают естественные вещества - токоферолы, кислота аскорбиновая, каротиноиды, витамины А, D, Е и др. Из лекарственных препаратов с антиоксидантным действием при атеросклерозе применяют пробукол, эйконол, тыквеол.

П р о б у к о л по химической структуре относят к бисфенолам, напоминает витамин Е. Пробукол обладает антиоксидантны- ми и гиполипидемическими свойствами. Антиоксидантное действие состоит в уменьшении перекисного окисления липопротеинов, что подавляет образование «пенистых» клеток в интиме сосудов. Гиполипидемическое действие проявляется снижением в плазме крови ЛПНП (вероятно, за счет активации их рецепторонезависимого эндоцитоза гепатоцитами). Одновременно наблюдают снижение в плазме крови антиатерогенных ЛПВП (что нежелательно).

Всасывание пробукола из ЖКТ в кровь ограничено, биодоступность составляет 2-6%, прием препарата вместе с пищей повышает его биодоступность. Выводится из организма в основном через ЖКТ с желчью и только 2% с мочой; t_1/2 более 1 мес. Поскольку препарат обладает высокой липофильностью, он сохраняется в жировой ткани до 6 мес. Гипохолестеринемическое действие пробукола начинает развиваться через 2-4 ч после приема, пик действия достигается через 1-3 мес, а после прекращения приема препарата его действие сохраняется в течение 20 дней и более. Препарат обычно хорошо переносят, применяют его в основном как гипохолестеринемическое средство при неэффективности других препаратов. Наиболее частые побочные эффекты - тошнота, диарея, боли в животе, нарушение функционального состояния печени.

Э й коно л * (МНН - омега-3 триглицериды [20 - комплексный препарат, получаемый из гидробионтов. Содержит полиненасыщенные жирные кислоты семейства ω₃ (эйкозопентаеновая и докозагекса- еновая), мононенасыщенные жирные кислоты, насыщенные жирные кислоты, а также витамины А, D, Е. При атеросклерозе нормализует структуру ЛПНП и ЛПОНП, активирует взаимодействие липопротеинов с ферментами и оказывает гиполипидемическое действие. Кроме того, проявляет антиагрегантное, сосудорасширяющее и гипотензивное свойства.

Ты к в е о л * (МНН - тыквы обыкновенной семян масло) - комплексный препарат, содержащий биологически активные вещества, получаемые из тыквы: каротиноиды, токоферолы, витамины С, В₁, В₂, РР, полиненасыщенные, ненасыщенные и насыщенные жирные кислоты, ФЛ, флавоноиды и др. Оказывает антиатеросклеротическое, гепатопротективное, желчегонное и противовоспалительное действие. Уменьшает пролиферацию клеток предстательной железы.