27.2.1. Средства, понижающие свертываемость крови (антикоагулянты)

Антикоагулянты, используемые в клинической практике, или ингибируют активные факторы свертывания непосредственно в крови, или нарушают их образование в печени. Поэтому их разделяют на 2 группы:

•  Антикоагулянты прямого действия (действуют непосредственно в крови).

- Гепарин стандартный (нефракционированный).

- Низкомолекулярные гепарины:

•  эноксапарин натрия;

•  надропарин кальция;

•  далтепарин натрия;

•  ревипарин натрия.

- Гепариноиды:

•  сулодексид;

•  данапароид^**.

- Препарат антитромбина III.

- Препараты гирудина:

•  лепирудин^*.

- Активированный протеин C:

•  дротрекогин альфа.

•  Антикоагулянты непрямого действия (угнетают синтез факторов свертывания в печени).

- Производные кумарина:

•  аценокумарол (синкумар^*) ;

•  варфарин (варфарекс^*) .

- Производные индандиона:

•  фениндион (фенилин^*) .

Антикоагулянты прямого действия

Гепарин - сульфатированный гликозаминогликан (мукополисахарид), состоящий из остатков D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты. Гепарин образуется тучными клетками во многих тканях; в больших количествах его содержат печень, легкие, слизистая оболочка кишечника. Для медицинских целей гепарин выделяют из слизистой оболочки кишечника свиньи и из легких крупного рогатого скота. В процессе

выделения получают смесь фракций с различной длиной полисахаридной цепи и различной молекулярной массой (от 3000 до 40 000 Д). Фракции с различной молекулярной массой несколько отличаются по биологической активности и фармакокинетическим свойствам. Поэтому препараты гепарина, получаемые разными способами и из разных источников, могут обладать неодинаковой антикоагулянтной активностью, вследствие чего необходимо проводить их биологическую стандартизацию. Активность гепарина определяют по способности удлинять время свертывания крови (1 мг стандартного гепарина содержит 130 ЕД).

Гепарин оказывает действие на факторы свертывания крови только после образования комплекса с эндогенным антикоагулянтом антитромбином III. Антитромбин III, - гликопротеин плазмы крови, ингибирует сериновые протеазы, к которым относятся факторы свертывания крови IIа (тромбин), ЕХа и Ха (а также ХIа и ХIIа). Процесс инактивации факторов под действием одного антитромбина III протекает очень медленно. Гепарин вызывает конформационные изменения в молекуле антитромбина III, что приводит к ускорению этого процесса примерно в 1000 раз.

Основное действие комплекса гепарин-антитромбин III направлено против тромбина и фактора Ха, но механизмы ингибирования этих факторов имеют некоторые отличия. Для инактивации тромбина необходимо, чтобы гепарин связался как с молекулой антитромбина III, так и с молекулой тромбина. В то же время быстрая инактивация фактора Ха комплексом гепарин - антитромбин III не требует связывания этого фактора с гепарином. Фракции гепарина с относительно короткой полимерной цепью (менее 18 сахаридных единиц) не могут одновременно присоединять антитромбин III и тромбин, поэтому не обладают антитромбиновой активностью. Их действие в основном связано с инактивацией фактора Ха и, следовательно, с нарушением превращения протромбина в тромбин.

Кроме влияния на свертывание крови гепарин обладает и некоторыми другими эффектами: снижает уровень липидов в крови вследствие активации липопротеинлипазы (этот фермент гидролизует триглицериды), подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток.

Гепарин плохо всасывается при введении внутрь, поэтому его вводят внутривенно, иногда подкожно. При внутривенном введении действие наступает сразу и продолжается 2-6 ч. При подкожном вве- дении гепарин начинает действовать через 1-2 ч, продолжительность действия составляет 8-12 ч (назначают 2-3 раза в сутки). Гепарин в крови связывается со многими белками, в том числе с теми, которые его нейтрализуют (тромбоцитарный фактор 4 и некоторые другие). Высокий уровень этих белков в крови может вызвать относительную резистентность к препарату. Кроме того, гепарин связывается с макрофагами и эндотелиальными клетками, при этом происходит его деградация (деполимеризация). Гепарин также метаболизируется в печени и выводится почками.

Применяют гепарин для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, для предупреждения тромбоза периферических артерий, при протезировании клапанов сердца и экстракорпоральном кровообращении. Дозируют гепарин в единицах действия (ЕД).

Наиболее частые осложнения гепаринотерапии - кровотечения, причиной которых может быть угнетение функции тромбоцитов или уменьшение их количества (тромбоцитопения). Связывание гепарина с фактором Виллебранда, по-видимому, объясняет его ингибирующее воздействие на адгезию и агрегацию тромбоцитов. В таких случаях гепарин отменяют, а при серьезных кровотечениях, кроме того, вводят внутривенно протамина сульфат, который нейтрализует гепарин путем образования нерастворимого комплекса.

Тромбоцитопения возникает на 7-14-й день лечения примерно у 1-5% больных, получающих гепарин. Причиной ее является появление антител (IgG), направленных против комплекса гепарин-фак- тор 4 тромбоцитов. Этот комплекс связывается с мембраной тромбоцитов при нейтрализации гепарина фактором 4, гликопротеином тромбоцитарного происхождения, который высвобождается при агрегации тромбоцитов. Менее чем у 1% больных с тромбоцитопенией наблюдают тромбоз вследствие повреждения эндотелиальных

клеток и активации тромбоцитов антителами к комплексу гепарин- фактор 4. Это состояние требует отмены гепарина и назначения антикоагулянтов, не вызывающих тромбоцитопению: данапароид** и лепирудин**.

При длительном введении гепарина (более 3 мес) возможно развитие остеопороза. Это особенно важно учитывать при назначении гепарина во время беременности. Гиперкалиемия, связанная с инги- бированием синтеза альдостерона в надпочечниках, - довольно редкое осложнение гепаринотерапии.

Низкомолекулярные (фракционированные) гепаринысостоят из фрагментов гепарина с молекулярной массой от 1000 до 10 000 Д (в среднем, 4000-5000 Д). Получают их путем фракционирования, гидролиза или деполимеризации обычного (нефракционированного) гепарина. Эти препараты, так же как и гепарин, действуют на факторы свертывания через антитромбин III, но отличаются от гепарина сле- дующими свойствами:

•  в большей степени угнетают активность фактора Ха, чем фактора IIа (в 3-4 раза);

•  обладают большей биодоступностью при подкожном введении (низкомолекулярные гепарины - около 90%, стандартный гепарин - 20%);

•  действуют более продолжительно, что позволяет вводить их 1-2 раза в сутки;

•  имеют меньшее сродство к фактору 4 тромбоцитов, поэтому реже, чем стандартный гепарин, вызывают тромбоцитопению;

•  реже вызывают остеопороз.

В отечественной практике используют следующие препараты низкомолекулярных гепаринов: э н о к с а п а р и н н а т р и я (клексан^*), надропарин кальция (фраксипарин^*), д а л т е п а - рин натрия (фрагмин*), ревипарин натрия (кливарин*). Эти препараты неоднородны по своему составу (содержат разные фракции гепарина), поэтому несколько отличаются друг от друга по физико-химическим, фармакокинетическим свойствам и активности.

Низкомолекулярные гепарины применяют для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен (особенно после хирургического вмешательства), для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии, а также при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда. Препараты низкомолекулярных гепаринов показаны для профилак-

тики и терапии тромбозов в акушерской практике. Вводят только подкожно. Дозируют в ME (международных единицах).

Низкомолекулярные гепарины, как и препараты нефракционированного гепарина, могут вызвать кровотечения. В первые дни лечения возможна умеренная тромбоцитопения. Низкомолекулярные гепарины в ряде случаев повышают активность печеночных ферментов, могут вызвать аллергические реакции. Протамина сульфат устраняет эффекты низкомолекулярных гепаринов не полностью.

Недавно в клинической практике появился препарат ф о н д а п а - ринукс натрия- синтетический пентасахарид, который, связываясь с антитромбином III, ускоряет инактивацию фактора Ха. Препарат выпускают в виде натриевой соли, применяют для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии в ортопедической хирургии.

Гепариноиды - сульфатированные гликозаминогликаны, родственные по структуре гепаринам. Как и гепарин, усиливают ингибирующее действие антитромбина III на факторы свертывания крови. По многим важным характеристикам отличны от гепарина и низкомолекулярных гепаринов, поэтому их выделяют в особую группу. К данной группе принадлежат данапароид^*и сулодексид. Получают эти препараты из слизистой оболочки кишечника свиньи.

Данапароид** (органон**) содержит смесь гепарансульфата, дерматансульфата и хондроитинсульфата. Данапароид^p более выраженно ингибирует фактор Ха, чем протромбин. Препарат вводят под кожу при профилактике и лечении венозных тромбозов. Данапароид^p не связывается с фактором 4 тромбоцитов и не вызывает тромбоцитопению. Поэтому он показан в тех случаях, когда терапия гепарином осложняется тромбоцитопенией.

Сулодексид (вессел Дуэ Ф*) состоит из смеси гепарансульфата и дерматансульфата. Сулодексид в большей степени снижает активность фактора Ха, мало влияя на протромбин. Препарат повышает фибринолитическую активность, оказывает защитное действие на эндотелий сосудов, обладает гиполипидемическими свойствами. Сулодексид показан при заболеваниях периферических сосудов с повышенным риском тромбообразования. Существуют лекарственные формы препарата для парентерального (внутривенного и внутри- мышечного) введения и для приема внутрь.

Антитромбин III необходим для проявления антикоагулянтного действия гепарина, низкомолекулярных гепаринов, а также гепариноидов.

При наследственной недостаточности антитромбина III используют его препарат, вводят внутривенно. При длительном применении гепарина увеличивается потребление антитромбина III, поэтому концентрация его в крови заметно снижается. Это уменьшает эффективность проводимой гепаринотерапии. В таких случаях также вводят антитромбин III.

Гирудин - белок с молекулярной массой 7 кД, впервые обнаружен в слюнных железах медицинских пиявок Hirudo medicinalis. Гирудин, как и гепарин, относится к антикоагулянтам, действующим непосредственно в крови, но в отличие от гепарина, гирудин прямо ингибирует тромбин: селективно связывается с ним и инактивирует его без участия антитромбина III. Ингибирование носит необратимый характер. В отличие от гепарина, гирудин обладает способностью ингибировать тромбин, связанный с тромбом, и таким образом задерживает рост тромба. Гирудин не взаимодействует с фактором 4 тромбоцитов, поэтому не вызывает тромбоцитопению.

Для клинического применения получен рекомбинантный препарат гирудина - л е п и р у д и н ^* (рефлюдан^*). Его рекомендуют использовать для профилактики возможных тромбоэмболических осложнений при тромбоцитопении, вызванной гепарином. Вводят лепирудин^* внутривенно. При использовании возможны кровотечения. Специфического антидота у препаратов гирудина нет.

Дротрекогин альфа (зигрис*) - рекомбинантный препарат активированного протеина С. Ингибирует образование тромбина, вызывая протеолитическую инактивацию факторов свертывания крови VIIIа и Vа. Кроме того, дротрекогин повышает фибринолитическую активность плазмы крови, снижая количество циркулирующего в крови ингибитора активатора плазминогена типа 1. Наличие у препарата противовоспалительной активности связывают с его ингибирующим влиянием на высвобождение из моноцитов фактора некроза опухоли альфа. Все эти свойства дротрекогина определяют его эффективность при лечении септического шока (воспаление и повышение свертываемости крови - основные симптомы этого состояния). Как и другие антикоагулянты, препарат может вызвать геморрагические осложнения.

Антикоагулянты непрямого действия

Эти препараты, в отличие от гепарина, не оказывают влияния на факторы свертывания непосредственно в крови. Они ингибируют син-

тез в печени белков плазмы крови, зависимых от витамина K - фактора II (протромбин), факторов VII, IX и Х (см. рис. 27-5). Витамин K необходим для образования функционально полноценных факторов, так как выполняет роль кофермента в реакции γ-карбоксилирования остатков глутаминовых кислот. Коферментную активность проявляет восстановленная форма витамина K - гидрохинон. В процессе карбоксилировании витамин K-гидрохинон окисляется с образованием неактивного витамин K-эпоксида. Антикоагулянты непрямого действия препятствуют превращению (восстановлению) неактивного витамин K-эпоксида в активный витамин K-гидрохинон под действием эпоксидредуктазы и DT-диафоразы, ингибируя эти ферменты. Поэтому их относят к антагонистам витамина K (рис. 27-6).

Рис. 27-6. Механизм действия витамина К и антикоагулянтов непрямого действия

Антикоагулянты непрямого действия снижают концентрацию факторов свертывания в крови не сразу. Их действие характеризуется латентным периодом. Так, антикоагулянтный эффект аценокумарола достигает максимальной величины через 48 ч и более. Такое медленное развитие эффекта объясняют тем, что при введении этих препаратов в крови еще какое-то время циркулируют полноценные факторы свертывания (скорость наступления эффекта определяется временем, в течение которого происходит деградация факторов свертывания протромбинового комплекса). Эффект антикоагулянтов непрямого действия сохраняется около 2-4 дней, препараты способны к кумуляции.

Антикоагулянты непрямого действия применяют для длительной профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий (тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии предсердий, инфаркте миокарда, протезировании клапанов сердца), в хирургической практике для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде. Вводят внутрь. Лечение проводят под обязательным контролем уровня протромбина в плазме крови путем определения протромбинового времени - показателя, величина которого зависит от содержания в крови протромбина и факторов IX и X.

Наиболее частыми осложнениями при применении антикоагулянтов непрямого действия являются кровотечения. Риск возникновения кровотечений усиливается при одновременном применении аспирина^* и других антиагрегантов. Для остановки кровотечений, вызванных антикоагулянтами непрямого действия, следует вводить препараты витамина K₁, концентрат протромбинового комплекса (содержит факторы II, VII, IX и X). Возможны и другие побочные эффекты: аллергические реакции, диарея, дисфункция печени, некроз кожи. Препараты антикоагулянтов непрямого действия противопоказаны при беременности: они проникают через плаценту и могут оказывать тератогенное действие (нарушают формирование скелета, так как

угнетают образование остеокальцина - витамин K-зависимого белка костной ткани). Фениндион (фенилин*) может вызвать угнетение кроветворения.