31.2.1. Препараты гормонов коры надпочечников, их синтетические заменители и антагонисты

Надпочечники - парный орган, расположенный на верхнем полюсе каждой почки, состоящий из наружного вещества (коры) и внут- реннего мозгового вещества (выделяет адреналин и норадреналин). В коре надпочечников различают три зоны - клубочковую (внешнюю), пучковую и сетчатую (внутреннюю). Все три зоны синтезируют непосредственно в кровь большое количество (более 50) стероидов, называемых кортикостероидами.

Некоторые кортикостероиды имеют небольшую биологическую активность и функционируют в основном как предшественники.

Другие кортикостероиды - истинные гормоны (их всего 8), составляют 80% всех образующихся жизненно необходимых человеку кортикостероидов и обеспечивают гуморальную регуляцию адаптации к изменяющимся условиям внешней среды (важные неспецифические факторы защиты организма от стресса).

Острая недостаточность коры надпочечников приводит к снижению АД и температуры тела, нарушению всех видов обмена веществ. При развитии недостаточности коры надпочечников очень быстро может насту- пить смерть (через несколько часов). При хронической недостаточности коры надпочечников (аддисонова болезнь) отмечают снижение массы тела, потемнение кожи и слизистых оболочек, боли в животе.

Наиболее активные естественные глюкокортикоиды - гидрокортизон (кортизол) и кортизон.

В 1948 году швейцарский химик Тадеуш Рейхштейн и американский биохимик Эдвард Кендэлл впервые выделили кортикостероиды из коркового вещества надпочечников. В сентябре 1948 года американский врач Филип Хенч ввел кортизон больному ревматоидным артритом. В результате пациент (после шести лет, проведенных неподвижно вследствие сильных болей в суставах) начал самостоятельно вставать и ходить.

По преимущественному влиянию на обмен веществ основные кортикостероиды делят на две группы. Глюкокортикоиды (глюкокор- тикостероиды) синтезируются сетчатой и пучковой зонами и минералокортикоиды (минералокортикостероиды), выделяемые клубочковой зоной коры надпочечников, в большей степени (по сравнению с глюкокортикоидами) влияют на минеральный обмен (табл. 31-2).

Таблица 31-2

Метаболические эффекты кортикостероидов

Аналоги естественных гормонов

•  Гидрокортизон (акортин*, гидрокортизона ацетат*, кортеф*). Синтетические производные гидрокортизона

•  Преднизолон (преднизолона ацетат*, преднизолона гемисукцинат*).

•  Преднизон.

•  Метилпреднизолон (депо-медрол*, медрол*, метипред*, солу-медрол^*, урбазон^*).

Фторированные синтетические производные глюкокортикоидов

•  Дексаметазон (дексазон*, сондекс*).

•  Триамцинолон (полькортолон*, кеналог*, фторокорт*).Глюкокортикоиды для местного применения

•  Бетаметазон (целестодерм В*, целестон*).

•  Клобетазол (дермовейт*).

•  Метилпреднизолона ацепонат (адвантан*).

•  Мометазон (элоком*).

•  Флуоцинолона ацетонид (синафлан*, флуцинар*).

•  Флуокортолон (ультралан*).

•  Флуметазон (локакортен*, лоринден*). Препараты глюкокортикоидов

Глюкокортикоиды для ингаляционного применения

•  Беклометазон (бекломет*, бекодиск*, бекотид*).

•  Будесонид (апулеин*, пульмикорт*).

•  Флунизолид (ингакорт*).

•  Флутиказон (кутивейт*, фликсоназе*, фликсотид*).

В медицинской практике, в зависимости от требуемого эффекта, применяют три вида глюкокортикоидной терапии.

•  Заместительная терапия - восполнение недостатка глюкокортикоидов в организме.

•  Супрессивная терапия - подавление стероидогенеза в коре надпочечников путем торможения выработки кортиколиберина и адренокортикотропного гормона.

•  Патогенетическая терапия - использование внеметаболических фармакотерапевтических эффектов глюкокортикоидов (применяют наиболее часто).

Механизмы действия и эффекты глюкокортикоидов

Главные внеметаболические эффекты глюкокортикоидов (основа их медицинского применения).

•  Противовоспалительный.

•  Иммуносупрессивный.

•  Противоаллергический.

•  Противошоковый.

Также глюкокортикоиды используют в комплексной терапии лейкозов (см. главу «Противоопухолевые средства»).

Механизм противовоспалительного действия глюкокортикоидов обусловлен несколькими факторами. Глюкокортикоиды индуцируют синтез липокортина, угнетающего активность фосфолипазы А₂. Подавление фосфолипазой А₂ гидролиза мембранных фосфолипидов поврежденных тканей препятствует образованию арахидоновой кислоты. При нарушении образования арахидоновой кислоты прекращается ее дальнейший метаболизм как по циклооксигеназному пути - с выключением синтеза простагландинов (см. раздел «Нестероидные противовоспалительные средства»), так и по липоксигеназному пути - с последующим ингибированием синтеза лейкотриенов. Этот эффект развивается наиболее быстро, при этом преимущественно происходит уменьшение выраженности внешних признаков (симптомов) воспалительной реакции (боль, повышение температуры, отек и покраснение тканей в области воспаления). Противовоспалительное действие глюкокортикоидов потенцируется их способностью тормозить экспрессию генов ЦОГ-2, что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления, в том числе провоспалительных простагландинов Е₂ и I₂.

Глюкокортикоиды тормозят экспрессию молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных сосудов, нарушая проникновение нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления. После введения глюкокортикоидов отмечают повышение концентрации нейтрофилов в крови (за счет поступления их из костного мозга и вследствие ограничения миграции из кровеносных сосудов). Это вызывает снижение числа нейтрофилов в месте воспаления. Определяют снижение количества циркулирующих в крови лимфоцитов (Т-клеток и В-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов за счет их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань. При этом происходит угнетение функции лейкоцитов, и особенно тканевых макрофагов, что ограничивает их способность реагировать на антигены, митогены, патогенные микроорганизмы, а также вырабатывать кинины и пирогенные факторы. Все эти изменения (в максимальной степени) диагностируют через 6 ч, а их исчезновение отмечают только через 24-36 ч.

Глюкокортикоиды тормозят транскрипцию генов таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и факторы некроза опухоли (и некоторых других). Также отмечают снижение скорости транскрипции и усиление деградации генов рецепторов к ИЛ-1 и

ИЛ-2, ингибирование транскрипции генов металлопротеиназ (коллагеназы, эластазы и др.), участвующих в повышении проницаемости сосудистой стенки, в процессах рубцевания и деструкции хрящевой ткани при заболеваниях суставов.

В основе механизмов иммуносупрессивного и противоаллергического действия глюкокортикоидов [см. разделы «Иммуносупрессорные средства (иммуносупрессоры)» и «Противоаллергические средства»] лежат не только вышеописанные процессы, но и метаболические эффекты (например, торможение синтеза белков, в том числе антител).

Глюкокортикоиды оказывают противошоковое действие. Механизм противошокового эффекта глюкокортикоидов связан с уменьшением синтеза фактора активации тромбоцитов (медиатора шока), а также со снижением экстранейронального захвата и повышением прессорного действия катехоламинов.

Фармакокинетика

Пути введения и особенности химического строения глюкокортикоидов определяют их фармакокинетику. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты хорошо растворяются в воде, однако при парентеральном введении производят быстрый и кратковременный эффект. Ацетаты и ацетониды оказывают пролонгированное действие, но в воде не растворяются; поэтому их назначают в форме суспензии (внутривенно). Галогенизированные (фторированные) глюкокортикоиды обладают высокой противовоспалительной и низкой минералокортикоидной активностью. Увеличение числа атомов фтора в молекуле глюкокортикоидов приводит к снижению всасывания препарата через непов- режденную кожу.

Способ введения

Как показали исследования, наилучший эффект глюкокортикоиды производят при введении всей суточной дозы в 8 ч утра. Именно в это время наблюдают максимальную активность пучковой зоны коры надпочечников. Поэтому вероятность угнетения коры надпочечников при приеме всей суточной дозы глюкокортикоидов очень мала. Если такой метод не обеспечивает противовоспалительного эффекта, то % дозы назначают в 8 ч утра, а И дозы - в 10-12 ч;

таким образом, пациент принимает всю суточную дозу препарата в первой половине дня. При тяжелых состояниях возникает необхо- димость трехкратного или даже четырехкратного приема препарата в течение суток (утром, 2 раза днем и на ночь; при этом большую часть дозы лекарственного средства принимают утром). При необходимости длительного введения большого количества глюкокортикоидов назначают удвоенную поддерживающую дозу препарата, принимаемую через день. Это позволяет уменьшить вероятность подавления функции коры надпочечников и ее атрофии, так как в свободный от приема препарата день происходит повышенный выброс кортикотропина гипофизом, что стимулирует пучковую зону коры надпочечников. Побочные эффекты.

Глюкокортикоиды используют, как правило, при неэффективности других методов лечения, при этом нередко отмечают различные побочные эффекты.

Локальные осложнения длительного применения глюкокортикоидов.

•  Местная атрофия и снижение защитных свойств кожи и слизистых оболочек.

•  Нарушения пигментации и роста волос.

Для профилактики развития вторичной кожной инфекции глюкокортикоиды обычно комбинируют с антимикробными средствами.

Глюкокортикоиды по принципу обратной связи угнетают гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, уменьшают выра- ботку адренокортикотропного гормона. При резкой отмене глюкокортикоидов иногда развивается острая недостаточность коры надпочечников.

При длительном применении глюкокортикоидов возникает синдром Иценко-Кушинга. Клинические признаки, характерные для этого синдрома: изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, тромбозы, остеопороз, обменные нарушения - стероидный сахарный диабет, угнетение синтеза и повышение распада белков, гипокалиемия, задержка натрия, сопровождающаяся отеками и артериальной гипертензией.

Внешние симптомы развившихся в результате длительной глюкокортикоидной терапии осложнений: багрово-красное лунообразное лицо, перераспределение жировой ткани (избыточное накопление на груди, животе, спине; в конечностях происходит обратный процесс - уменьшение отложения жировой ткани).

Препараты

Препараты глюкокортикоидов

•  Гидрокортизон.

•  Преднизолон.

•  Метилпреднизолон.

•  Дексаметазон.

•  Бетаметазон.

•  Беклометазон.

Гидрокортизон (гидрокортизона ацетат^*) - аналог кортизола. Выпускают крем, мазь, раствор или суспензию для инъекций (25 или 100 мг в ампулах). Применяют при острой надпочечниковой недостаточности (внутривенно по 100 мг каждые 6-8 ч), анафилактическом шоке, воспалительных заболеваниях суставов.

Противопоказания.

•  Системные инфекции.

•  Склонность к тромбозам.

•  Острая почечная недостаточность.

Синтетические производные кортизола (преднизолон, преднизон, метилпреднизолон) используют преимущественно в качестве системных противовоспалительных, иммуносупрессивных и противошоко- вых препаратов.

П р е д н и з о л о н - глюкокортикоид, обладающий средней продолжительностью действия. Преднизолон хорошо проникает через кожу и слизистые оболочки. Преднизолон обладает большей, чем гидрокортизон глюкокортикоидной активностью. Оказывает выраженное системное, преимущественно катаболическое, дозозависимое влияние на все виды обмена веществ в лимфоидной, жировой, соединительной ткани, мышцах и коже; по сравнению с гидрокортизоном обладает меньшим минералокортикоидным эффектом.

Метилпреднизолон обладает большей, по сравнению с преднизолоном, способностью накапливается преимущественно в воспаленных тканях (а не в здоровых). В отличие от преднизолона, метил- преднизолон в меньшей степени вызывает атрофию кожи, мышц, остеопороз костей. Поэтому этот препарат больше подходит для длительного применения.

При тяжелых, быстро прогрессирующих воспалительных заболеваниях проводят пульс-терапию глюкокортикоидами с использованием метилпреднизолона. Пульс-терапия - однократное внутривенное введение очень больших доз (не менее 1 г) метилпреднизолона в течение короткого времени (30-60 мин). Длительность пульс-терапии не должна превышать трех суток.

Побочные эффекты пульс-терапии метилпреднизолоном.

•  Гиперемия лица.

•  Изменение вкусовых ощущений.

•  Боли в мышцах и суставах.

•  Артериальная гипертензия.

•  Гипергликемия.

Фторированные производные кортизола

Наиболее мощным (за счет большего сродства к глюкокортикоидным рецепторам) противовоспалительным действием, а также минимальным влиянием на минеральный обмен обладают фторированные производные кортизола (дексаметазон, триамцинолон, флудрокортизон).

Дексаметазон - фторированное производное преднизолона, оказывающее длительное системное действие. Благодаря наличию в молекуле дексаметазона атома фтора, это вещество в 10 раз превосходит преднизолон по противовоспалительной активности и, что немаловажно, практически не влияет на минеральный обмен. Дексаметазон (и триамцинолон) в большей степени, по сравнению с преднизолоном, активирует катаболические процессы, поэтому препарат рекомендуют применять кратковременно, только при обостре- нии заболевания и непереносимости преднизолона.

Противопоказания к назначению дексаметазона в случае его применения для контроля острых состояний (по жизненным показани- ям) отсутствуют.

Относительные противопоказания (после врачебной оценки соотношения пользы и риска).

•  Туберкулез.

•  Вирусные инфекции кожи и глаз.

•  Системные грибковые инфекции.

•  Сахарный диабет.

•  Гипертоническая болезнь.

•  Остеопороз.

•  Психозы.

•  Глаукома в анамнезе.

•  Вакцинация животными вакцинами.

Побочные эффекты дексаметазона (при длительном применении препарата).

•  Повышение восприимчивости к инфекциям.

•  Развитие синдрома Иценко-Кушинга.

•  Задержка воды и натрия (обострение гипертонической болезни).

•  Потеря калия.

•  Повышение хрупкости костей.

•  Снижение способности поврежденной кожи к ранозаживлению.

•  Повышение аппетита и, следовательно, увеличение массы тела.

•  Задержка роста у детей.

Эти побочные реакции наблюдают у взрослых с возрастающей частотой при приеме больших доз (суточная доза 0,5-1 мг и более) дексаметазона в течение длительного периода времени (более одного года).

Бетаметазон - синтетический фторсодержащий глюкокортикоид длительного действия. Применяют местно. Выпускают мази и кремы (например, акридерм*, белодерм*, целестодерм В* и некоторые другие). Фторированные производные кортизола плохо всасываются через кожу и слизистые оболочки (при использовании мазей), оказывают, в основном, местный эффект, однако при их назначении отмечают снижение риска развития побочных эффектов.

Возникновение побочных системных эффектов синтетических фторсодержащих глюкокортикоидов наблюдают при использовании

мази (или крема) в течение более четырех недель и при нанесении лекарственного средства на участок кожи, по площади превышающий 10% поверхности тела.

Основные показания к применению.

•  Заболевания кожи и слизистых оболочек (дерматозы, дерматиты).

•  Кожные поражения при системных заболеваниях.

•  Аллергические и зудящие сыпи.

Б е к л о м е т а з о н - глюкокортикоид, практически не оказывающий системного действия. При стероидзависимой (наиболее тяжелой) форме бронхиальной астмы и вазомоторных ринитах (инт- раназально) проводят аэрозольные ингаляции с беклометазоном.

Противопоказания.

•  I триместр беременности.

•  Наличие активного туберкулеза легких. Побочные эффекты.

•  Охриплость голоса.

•  Ощущение раздражения в горле, кашель, чихание.

•  Парадоксальный бронхоспазм (купируют внутривенным введением теофиллина).

•  Кандидоз полости рта и верхних дыхательных путей. Подробная информация о глюкокортикоидных препаратах для

ингаляционного применения изложена в разделе «Средства, применяемые при бронхиальной астме».

Препараты минералокортикоидов

•  Дезоксикортикостерона ацетат*.

•  Флудрокортизон (кортинефф*).

Основные минералокортикоиды - альдостерон и его предшественник дезоксикортикостерон. Секрецию этих гормонов регулирует адренокортикотропный гормон. В норме у людей, употребляющих в пищу среднее количество соли, секретируется 100-200 мкг альдостерона (t_1/2 составляет 15-20 мин) и 200 мкг дезоксикортикостерона (t_1/2 составляет 70 мин) в сутки.

В крови альдостерон связывается с белками плазмы крови. Примерно 70% альдостерона выводится с мочой в виде конъюгата тетрагидроальдостерона, а 30% экскретируется в свободном виде или в виде 3-оксоглюкуронида.

Механизм действия минералокортикоидов обусловлен связыванием со специфическими минералокортикоидными рецепторами в

цитоплазме клеток-мишеней, в первую очередь в клетках конечной части дистальных почечных канальцев и собирательных трубочек.

Минералокортикоиды усиливают реабсорбцию натрия в конечной части дистальных почечных канальцев и корковом отделе собирательных трубочек, в потовых и слюнных железах, слизистой оболочке ЖКТ.

Заместительную терапию минералокортикостероидами проводят при острой и хронической недостаточности коры надпочечников.

В качестве натрийзадерживающих средств в медицинской практике наиболее часто используют такие синтетические кортикостероиды, как дезоксикортикостерона ацетат^* и флудрокортизон.

Дезоксикортикостерона ацетат* усиливает синтез белка - переносчика натрия в печени, усиливает реабсорбцию натрия в дистальных отделах нефрона (дистальной части дистальных почечных канальцев, в собирательных трубочках), в потовых и слюнных железах и слизистой оболочке кишечника, а также усиливает секрецию и выделение ионов калия.

Дезоксикортикостерона ацетат практически не влияет на углеводный обмен, пигментацию, эстрогенную и андрогенную активность. Показания к применению.

•  Острая недостаточность коры надпочечников.

•  Хроническая недостаточность коры надпочечников.

•  Общая мышечная слабость. Противопоказания.

•  Застойная сердечная недостаточность.

•  Артериальная гипертензия.

•  Атеросклероз.

•  Заболевания печени и почек.

Ф л у д р о к о р т и з о н - сильнодействующий стероид, обладающий минералокортикоидными и глюкокортикоидными свойствами. Минералокортикоидную активность наблюдают при

назначении флудрокортизона в дозе 0,1 мг 2-7 раз в неделю, а глюкокортикоидную активность - при использовании более высоких доз. Флудрокортизон - наиболее широко применяемый минералокортикоид. Препарат используют (совместно с гидрокортизоном) как натрийзадерживающее средство при хронической надпочечниковой недостаточности.

Препараты антагонистов кортикостероидов

•  Митотан (хлодитан*).

•  Аминоглутетимид (мамомит*, ориметен*).

•  Метирапон*.

•  Спиронолактон (альдактон*, верошпирон*).

Антагонисты кортикостероидов оказывают ингибирующее действие на синтез гормонов коры надпочечников.

Митотан и аминоглутетимид - неселективные ингибиторы синтеза кортикостероидов, блокирующие превращение холестерина в прегненолон и вызывающие уменьшение образования всех гормонально активных стероидов. Их применяют для лечения гормонально активных опухолей надпочечников и синдрома Иценко-Кушинга. Аминоглутетимид назначают в комбинации с дексаметазоном для снижения или полной блокады продукции эстрогенов и андрогенов у больных, страдающих карциномой молочной железы. Дневная доза аминоглутетимида (хорошо переносимая пациентами) составляет 1 г; при назначении более высоких доз препарата нередко отмечают сонливость.

Метирапон * (при назначении малыхдоз) обладает селективным действием, угнетает синтез кортизола и кортикостерона. Метирапон используют для диагностики и лечения синдрома Иценко-Кушинга.

С п и р о н о л а к т о н - селективный антагонист альдостерона, применяемый в качестве диуретического средства (см. раздел «Антагонисты альдостерона»).