13.1. Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу

Леводопа - левовращающий изомер ДОФА (L-ДОФА), непосредственный предшественник дофамина. Дофамин не проникает через ГЭБ. Леводопа проникает через ГЭБ путем активного транспорта (с помощью транспортной системы, переносящей через эндотелий капилляров мозга ароматические аминокислоты). В неповрежденных дофаминергических нейронах леводопа под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин, который выделяется из окончаний дофаминергических волокон и стимулирует D_2-рецепторы на холинергических нейронах неостриатума (см. рис. 13-1). В результате снижение активности этих нейронов приводит к купированию симптомов паркинсонизма. Леводопа - наиболее эффективное противопаркинсоническое средство: оно уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор.

Леводопа всасывается из кишечника путем активного транспорта, используя систему трансмембранного транспорта для ароматических аминокислот. Вследствие этого пища, богатая белками, снижает

всасывание леводопы. В стенке кишечника и в печени леводопа подвергается интенсивному метаболизму под действием ДОФА-декарбоксилазы: более 90% введенного препарата превращается в дофамин. Образовавшийся в периферических тканях дофамин не проникает в мозг и вызывает ряд побочных эффектов. Часть леводопы метаболизируется с участием МАО и катехол-орто-метилтрансферазы, в результате только 1-3% леводопы поступает в ЦНС.

Для предотвращения декарбоксилирования леводопы в периферических тканях используют ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы, не проникающие через ГЭБ: карбидопу и бенсеразид. При этом большее количество леводопы (около 10%) поступает в ткани головного мозга для реализации своего действия. Это позволяет снизить назначаемую дозу препарата. Кроме того, снижение образования дофамина в периферических тканях уменьшает периферические побочные эффекты леводопы.

В настоящее время леводопа выпускается в комбинации с блокаторами периферической ДОФА-декарбоксилазы и входит в состав комбинированных препаратов наком^*, синемет^*, дуэллин^* (леводопа и карбидопа) и мадопар^*(леводопа и бенсеразид).

Показания к назначению препаратов с содержанием леводопы - болезнь Паркинсона и паркинсонизм (за исключением лекарственного паркинсонизма). Принимают препараты внутрь только после еды. Леводопа хорошо всасывается из ЖКТ. Действие развивается медленно (через 1 нед) и достигает максимума через 1 мес. Лечение леводопой проводят длительно.

При применении леводопы возможно возникновение ортостатической гипотензии, тахикардии, сердечной аритмии, связанной с образованием дофамина в периферических тканях и действием дофамина на сосуды и сердце. Кроме того, частые побочные эффекты - тошнота и рвота, обусловленные стимуляцией D₂-рецепторов рвотного центра дофамином. Эти эффекты уменьшаются при одновременном применении с леводопой ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы. Для профилактики тошноты и рвоты назна- чают блокатор дофаминовых рецепторов домперидон. Этот препарат не проникает через ГЭБ, но воздействует на пусковую зону рвотного центра (пусковая зона рвотного центра не защищена ГЭБ). При этом домперидон не блокирует дофаминовые рецепторы в неостриатуме и поэтому не снижает эффективность леводопы.

Такие побочные эффекты, как психозы, галлюцинации, бессонница, тревожность, депрессия, нарушение координации движений,

связаны с действием дофамина на ЦНС. Для устранения психозов применяют блокатор дофаминовых рецепторов центрального действия клозапин (атипичный нейролептик, в большей степени блокирующий D₄-, чем D₂-рецепторы в ЦНС и поэтому в меньшей степени, чем типичные нейролептики, влияет на эффективность леводопы).

У некоторых больных при длительном применении леводопы наблюдают дискинезии (непроизвольные хореиформные движения лица, шеи, конечностей). При длительном применении наблюдают синдром «включения/выключения» (внезапное резкое усиление симптомов болезни, а при снижении дозы препарата - резкое уменьшение эффективности. Последующее незначительное увеличение дозы приводит опять к появлению симптомов передозировки). Для уменьшения выраженности этого синдрома используют комбинированные препараты леводопы (леводопа+бенсеразид и леводопа+карбидопа) с замедленным высвобождением действующих веществ (мадопар, синимет).

Противопоказания к применению леводопы включают закрытоугольную глаукому, сахарный диабет, психозы, нарушения сердечного ритма, функции печени и почек, беременность, лактацию, возраст до 25 лет.

При длительном (более 5 лет) приеме леводопы эффективность препарата снижается. Это связано с прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов. Учитывая, что нейротоксическое действие на дофаминергические нейроны могут оказывать метаболиты дофамина, весьма актуальной задачей следует считать повышение эффективности имеющегося в мозге дофамина.

Для повышения эффективности леводопы, кроме ингибиторов ДОФА-декарбоксилазы, одновременно с леводопой назначают инги- биторы катехол-О-метилтрансферазы [препарат энтакапон (ком- тан*)]. Этот препарат не проникает через ГЭБ и снижает скорость метаболизма леводопы в периферических тканях, особенно в условиях компенсаторного повышения активности периферической катехол-Ометилтрансферазы. В итоге поступление леводопы в ЦНС повышается. Кроме того, метаболиты леводопы, образующиеся при разрушении вещества, конкурируют с ней за транспортные системы ГЭБ. Блокада кате- хол-О-метилтрансферазы позволяет снизить дозу леводопы. Полагают, что применение ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы уменьшает выраженность синдрома «включения/выключения». Толкапон, подобно энтакапону, блокирует катехол-О-метилтрансферазу, однако проникает в мозг, уменьшая метаболизм дофамина в ЦНС.

Для повышения эффективности проводимого лечения леводопу обычно сочетают с другими противопаркинсоническими средства- ми, улучшающими дофаминергическую передачу и способствующими сохранению эндогенного дофамина. К ним относят селегилин (ингибитор МАО-В), амантадин (препарат, высвобождающий дофамин из пресинаптических окончаний) и агонисты дофаминовых рецепторов.

С е л е г и л и н - селективный ингибитор МАО-В (фермента, преимущественно инактивирующего дофамин). Селегилин, угнетая МАО-В, уменьшает разрушение дофамина в нейронах черной субстанции и потенцирует действие леводопы. Это позволяет уменьшить дозу леводопы в среднем на 30%. Селегилин назначают в сочетании с леводопой. В качестве монотерапии препарат используют только на ранних стадиях болезни. Полагают, что селегилин обладает нейропротекторным действием, задерживая разрушение дофаминергических нейронов мозга. Этот эффект объясняют тем, что, угнетая окислительный метаболизм дофамина, селегелин уменьшает образование свободных кислородных радикалов, вызывающих гибель дофаминергических нейронов.

Побочные эффекты применения селегилина: тошнота, рвота, артериальная гипотензия, нарушение концентрации внимания и спутанность сознания.

Амантадин усиливает высвобождение дофамина из неповрежденных нейронов в синаптическую щель и нарушает обратный нейро- нальный захват дофамина (см. рис. 13-1). Повышение концентрации дофамина в ЦНС приводит к уменьшению выраженности симптомов болезни Паркинсона. Не исключено взаимодействие амантадина с NMDA-рецепторами холинергических нейронов базальных ядер. Полагают, что амантадин, блокируя эти рецепторы, препятствует стимулирующему действию глутамата на холинергические нейроны. Это приводит к угнетению холинергической передачи в неостриатуме. Полагают также, что амантадин обладает некоторой антихолинергической активностью. Возможен и нейропротекторный эффект амантадина в отношении дофаминергических нейронов черной субстанции. Это связывают с блокадой NMDA-рецепторов, локализованных на этих нейронах, и уменьшением поступления ионов кальция в нервные клетки, препятствующим их разрушению.

Амантадин оказывает умеренный противопаркинсонический эффект. Его применяют при болезни Паркинсона и паркинсонизме (за исключением лекарственного паркинсонизма), в особенности при

противопоказаниях к леводопе. Амантадин назначают также в сочетании с леводопой. К препарату быстро развивается привыкание.

К побочным эффектам амантадина относят возбуждение, раздражительность, бессонницу, головокружение, ортостатическую гипотензию, судороги. В отличие от леводопы агонисты дофаминовых рецепторов непосредственно возбуждают дофаминовые рецепторы в неостриатуме (см. рис. 13-1). Неселективные агонисты D₁- и D2-рецепторов - перголид, бромокриптин, прамипексол. Препараты этой группы проявляют большую активность в отношении дофаминовых D2-рецепторов (прамипексол стимулирует D₂- и D₃-рецепторы). Перголид и бромокриптин относят к производным алкалоидов спорыньи.

Бромокриптин - полусинтетическое производное алкалоида спорыньи эргокриптина. Противопаркинсоническая активность бромокриптина связана со стимуляцией D₂-рецепторов неостриатума. Кроме того, бромокриптин, стимулируя D₂-рецепторы, уменьшает высвобождение пролактина из передней доли гипофиза (см. раздел «Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза»).

Бромокриптин и перголид, в основном, применяют в сочетании с леводопой, когда не удается получить удовлетворительных результатов, а также в случае возникновения синдрома «включения/выклю- чения». Прамипексол по эффективности превосходит бромокриптин. Их назначают как в виде монотерапии, так и в сочетании с леводопой. По продолжительности действия агонисты дофаминовых рецепторов превосходят леводопу.

В начале применения агонистов дофаминовых рецепторов возможны побочные эффекты: ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота (вследствие стимуляции D₂-рецепторов пусковой зоны рвотного центра). Эти проявления можно предупредить, назначая периферический блокатор дофаминовых рецепторов домперидон. При длительном применении возможно развитие галлюцинаций, психозов, дискинезии. Для применения прамипексола характерны повышенная сонливость и внезапное засыпание.